Polimorfismo de nucleotídeo único: diferenças entre revisões
tradução e incorporação wiki americana bhttps://mcr.aacrjournals.org/content/18/6/801.abstract |
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SNPs em [[ADN não codificante|regiões não codificantes]] podem se manifestar em um risco maior de câncer, <ref>{{Citar periódico |titulo=Regulatory Variants and Disease: The E-Cadherin -160C/A SNP as an Example |data=2014 |paginas=967565 |doi=10.1155/2014/967565 |pmc=4167656 |pmid=25276428 |vauthors=Li G, Pan T, Guo D, Li LC |volume=2014 |journal=Molecular Biology International}}</ref> e podem afetar a estrutura do mRNA e a suscetibilidade à doença. <ref>{{Citar periódico |titulo=IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance |data=November 2015 |paginas=16037 |bibcode=2015NatSR...516037L |doi=10.1038/srep16037 |pmc=4631997 |pmid=26531896 |vauthors=Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS |volume=5 |journal=Scientific Reports}}</ref> SNPs não codificantes também podem alterar o nível de [[Expressão génica|expressão]] de um gene, como um [[eQTL]] (locus de traço quantitativo de expressão). |
SNPs em [[ADN não codificante|regiões não codificantes]] podem se manifestar em um risco maior de câncer, <ref>{{Citar periódico |titulo=Regulatory Variants and Disease: The E-Cadherin -160C/A SNP as an Example |data=2014 |paginas=967565 |doi=10.1155/2014/967565 |pmc=4167656 |pmid=25276428 |vauthors=Li G, Pan T, Guo D, Li LC |volume=2014 |journal=Molecular Biology International}}</ref> e podem afetar a estrutura do mRNA e a suscetibilidade à doença. <ref>{{Citar periódico |titulo=IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance |data=November 2015 |paginas=16037 |bibcode=2015NatSR...516037L |doi=10.1038/srep16037 |pmc=4631997 |pmid=26531896 |vauthors=Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS |volume=5 |journal=Scientific Reports}}</ref> SNPs não codificantes também podem alterar o nível de [[Expressão génica|expressão]] de um gene, como um [[eQTL]] (locus de traço quantitativo de expressão). |
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== '''SNPs em |
== '''SNPs em regiões de codificação''' == |
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'''SNPs em [[Região de codificação|regiões de codificação]] podem ser classificadas em:''' |
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[[Mutação Missense|missense]] - mudança única na base resulta em mudança no aminoácido da proteína e seu mau funcionamento que leva à doença (por exemplo, c1580G> T SNP no [[LMNA|gene LMNA]] - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (códon CGT) fazendo com que a [[guanina]] seja substituída com a [[timina]], produzindo o códon CTT na sequência de DNA, resulta no nível da proteína na substituição da [[arginina]] pela [[leucina]] na posição 527, <ref>{{Citar periódico |titulo=A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome |data=November 2012 |paginas=1134–40 |doi=10.1038/ejhg.2012.77 |pmc=3476705 |pmid=22549407 |vauthors=Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M |volume=20 |journal=European Journal of Human Genetics}}</ref> no [[Fenótipo|nível do fenótipo]], isso se manifesta na [[displasia mandibuloacral]] sobreposta e na [[Progeria|síndrome da progéria]] ) Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da proteína). A mutação missense pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância do específico aminoácido. |
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# [[Mutação do Tipo Missense|Missense]] - mudança única na base resulta em mudança no aminoácido da proteína e seu mau funcionamento que leva à doença (por exemplo, c1580G> T SNP no [[LMNA|gene LMNA]] - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (códon CGT) fazendo com que a [[guanina]] seja substituída com a [[timina]], produzindo o códon CTT na sequência de DNA, resulta no nível da proteína na substituição da [[arginina]] pela [[leucina]] na posição 527, <ref>{{Citar periódico |titulo=A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome |data=November 2012 |paginas=1134–40 |doi=10.1038/ejhg.2012.77 |pmc=3476705 |pmid=22549407 |vauthors=Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M |volume=20 |journal=European Journal of Human Genetics}}</ref> no [[Fenótipo|nível do fenótipo]], isso se manifesta na [[displasia mandibuloacral]] sobreposta e na [[Progeria|síndrome da progéria]] ) Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da proteína). A mutação missense pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância do específico aminoácido. |
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[[Mutação sem sentido|nonsense]] - [[mutação pontual]] em uma sequência de DNA que resulta em um [[Codão de terminação|códon de parada]] prematuro, ou um ''códon sem sentido'' no [[ARN mensageiro|mRNA]] [[Transcrição (genética)|transcrito]], e em um [[Truncamento|produto de proteína truncado]], incompleto e geralmente não funcional (por exemplo [[Fibrose cística]] causada pela mutação G542X no [[Regulador de condutância transmembrana de fibrose cística|gene regulador da condutância transmembrana]] da fibrose cística). <ref>{{Citar periódico |titulo=CFTR mutation analysis and haplotype associations in CF patients |data=February 2012 |paginas=249–54 |doi=10.1016/j.ymgme.2011.10.013 |pmc=3551260 |pmid=22137130 |vauthors=Cordovado SK, Hendrix M, Greene CN, Mochal S, Earley MC, Farrell PM, Kharrazi M, Hannon WH, Mueller PW |volume=105 |journal=Molecular Genetics and Metabolism}}</ref> |
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# [[Mutação sem sentido|Nonsense]] - [[mutação pontual]] em uma sequência de DNA que resulta em um [[Codão de terminação|códon de parada]] prematuro, ou um ''códon sem sentido'' no [[ARN mensageiro|mRNA]] [[Transcrição (genética)|transcrito]], e em um [[Truncamento|produto de proteína truncado]], incompleto e geralmente não funcional (por exemplo [[Fibrose cística]] causada pela mutação G542X no [[Regulador de condutância transmembrana de fibrose cística|gene regulador da condutância transmembrana]] da fibrose cística). <ref>{{Citar periódico |titulo=CFTR mutation analysis and haplotype associations in CF patients |data=February 2012 |paginas=249–54 |doi=10.1016/j.ymgme.2011.10.013 |pmc=3551260 |pmid=22137130 |vauthors=Cordovado SK, Hendrix M, Greene CN, Mochal S, Earley MC, Farrell PM, Kharrazi M, Hannon WH, Mueller PW |volume=105 |journal=Molecular Genetics and Metabolism}}</ref> SNPs que não estão em regiões codificadoras de proteínas, ainda podem afetar [[ADN recombinante|o splicing do gene(Crabtree)]], a ligação do [[fator de transcrição]] [[ARN mensageiro|, a degradação do RNA mensageiro]] ou a sequência de RNA não codificador. A expressão gênica afetada por este tipo de SNP é conhecida como eSNP (expressão do SNP) e pode estar a montante ou a jusante do gene. |
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SNPs que não estão em regiões codificadoras de proteínas, ainda podem afetar [[ADN recombinante|o splicing do gene(Crabtree)]], a ligação do [[fator de transcrição]] [[ARN mensageiro|, a degradação do RNA mensageiro]] ou a sequência de RNA não codificador. A expressão gênica afetada por este tipo de SNP é conhecida como eSNP (expressão do SNP) e pode estar a montante ou a jusante do gene. |
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== Frequência == |
== Frequência == |
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Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração<ref name=":2">{{citar periódico|ultimo=Pui-Yan Kwok|primeiro=Xiangning Chen|data=2003|titulo=Detection of Single Nucleotide Polymorphisms|url=http://www.caister.com/cimb/v/v5/43.pdf|jornal=Curr. Issues Mol. Biol.|acessodata=}}</ref> e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,<ref>{{citar periódico|ultimo=Adam D. Leache|primeiro=Jamie R. Oaks|data=2017|titulo=The Utility of Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Data in Phylogenetics|url=https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-ecolsys-110316-022645|jornal=Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics|acessodata=}}</ref> além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.<ref name=":0">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref><ref name=":2" /> |
Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração<ref name=":2">{{citar periódico|ultimo=Pui-Yan Kwok|primeiro=Xiangning Chen|data=2003|titulo=Detection of Single Nucleotide Polymorphisms|url=http://www.caister.com/cimb/v/v5/43.pdf|jornal=Curr. Issues Mol. Biol.|acessodata=}}</ref> e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,<ref>{{citar periódico|ultimo=Adam D. Leache|primeiro=Jamie R. Oaks|data=2017|titulo=The Utility of Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Data in Phylogenetics|url=https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-ecolsys-110316-022645|jornal=Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics|acessodata=}}</ref> além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.<ref name=":0">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref><ref name=":2" /> |
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=== Na identificação de doenças === |
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== Importância na Pesquisa Clínica == |
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Um único SNP pode causar uma [[Genética mendeliana|doença de Mendel]], embora para [[Doença genética|doenças complexas]], os SNPs geralmente não funcionam individualmente, em vez disso, eles funcionam em coordenação com outros SNPs para manifestar uma doença, como na Osteoporose. [33] Um dos primeiros sucessos nesse campo foi encontrar uma [[Mutação|mutação de]] base única na região [[ADN não codificante|não codificadora]] do [[APOC3]] (gene da apolipoproteína C3) associada a riscos mais elevados de [[hipertrigliceridemia]] e [[aterosclerose]] . [34] Algumas doenças causadas por SNPs incluem [[Artrite reumatoide|a artrite reumatóide]], [[doença de Crohn]], [[cancro da mama]], [[Doença de Alzheimer|a doença de Alzheimer]], e algumas [[Doença autoimune|desordens auto-imunes]] . Estudos de associação em grande escala foram realizados para tentar descobrir SNPs causadores de doenças adicionais em uma população, mas um grande número deles são cada vez mais conhecidos nos bancos de dados, como por exemplo: |
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* [[rs6311]] e [[rs6313]] são SNPs no [[Receptor 5-HT2A|gene do receptor 5-HT2A da serotonina]] no cromossomo 13 humano. <ref name="GieglingI2006Anger">{{Citar periódico |titulo=Anger- and aggression-related traits are associated with polymorphisms in the 5-HT-2A gene |data=November 2006 |paginas=75–81 |doi=10.1016/j.jad.2006.05.016 |pmid=16814396 |vauthors=Giegling I, Hartmann AM, Möller HJ, Rujescu D |volume=96 |journal=Journal of Affective Disorders}}</ref> |
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* Um SNP no gene ''[[Factor V|F5]]'' [[Fator V de Leiden|causa trombofilia do Fator V de Leiden.]] <ref>{{Citar periódico |titulo=Factor V Leiden thrombophilia |data=January 2011 |paginas=1–16 |doi=10.1097/GIM.0b013e3181faa0f2 |pmid=21116184 |vauthors=Kujovich JL |volume=13 |doi-access=free |journal=Genetics in Medicine}}</ref> |
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* [[rs3091244]] é um exemplo de SNP trialélico no [[Proteína c-reativa|gene CRP]] no cromossomo humano 1. <ref>{{Citar periódico |titulo=Genotyping of triallelic SNPs using TaqMan PCR |data=June 2007 |paginas=171–6 |doi=10.1016/j.mcp.2006.10.005 |pmid=17161935 |vauthors=Morita A, Nakayama T, Doba N, Hinohara S, Mizutani T, Soma M |volume=21 |journal=Molecular and Cellular Probes}}</ref> |
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* Códigos [[TAS2R38]] [[Feniltiocarbamida|para capacidade de degustação PTC]] e contém 6 SNPs anotados. <ref name="pmid15466815">{{Citar periódico |titulo=Bitter taste study in a sardinian genetic isolate supports the association of phenylthiocarbamide sensitivity to the TAS2R38 bitter receptor gene |data=October 2004 |paginas=697–702 |doi=10.1093/chemse/bjh074 |pmid=15466815 |vauthors=Prodi DA, Drayna D, Forabosco P, Palmas MA, Maestrale GB, Piras D, Pirastu M, Angius A |volume=29 |doi-access=free |journal=Chemical Senses}}</ref> |
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* rs148649884 e rs138055828 no ''[[FCN1|gene FCN1]]'' que codifica a M-ficolina prejudicou a capacidade de ligação ao ligante da M-ficolina recombinante. <ref>{{Citar periódico |titulo=Non-synonymous polymorphisms in the FCN1 gene determine ligand-binding ability and serum levels of M-ficolin |data=28 November 2012 |paginas=e50585 |bibcode=2012PLoSO...750585A |doi=10.1371/journal.pone.0050585 |pmc=3509001 |pmid=23209787 |vauthors=Ammitzbøll CG, Kjær TR, Steffensen R, Stengaard-Pedersen K, Nielsen HJ, Thiel S, Bøgsted M, Jensenius JC |volume=7 |journal=PLOS ONE}}</ref> |
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* Um SNP [[Intrão|intrônico]] no gene de [[reparo de incompatibilidade de DNA]] ''[[PMS2]]'' (rs1059060, Ser775Asn) está associado ao aumento dos [[Danos no DNA (ocorrendo naturalmente)|danos ao DNA do]] [[esperma]] e ao risco de [[infertilidade masculina]] . <ref name="pmid22594646">{{Citar periódico |titulo=Common variants in mismatch repair genes associated with increased risk of sperm DNA damage and male infertility |data=May 2012 |paginas=49 |doi=10.1186/1741-7015-10-49 |pmc=3378460 |pmid=22594646 |vauthors=Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X |volume=10 |journal=BMC Medicine}}</ref> |
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=== Banco de Dados === |
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Como existem para genes, existem bancos de dados de [[Bioinformática|bioinformática para SNPs.]] |
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* ''[[dbSNP]]'' é um banco de dados SNP do [[National Center for Biotechnology Information]] (NCBI). {{Desde|2015|6|8}} , dbSNP listou 149.735.377 SNPs em humanos. <ref>National Center for Biotechnology Information, United States National Library of Medicine. 2014. NCBI dbSNP build 142 for human. {{Citar web |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mailman/pipermail/dbsnp-announce/2014q4/000147.html |titulo=[DBSNP-announce] DBSNP Human Build 142 (GRCh38 and GRCh37.p13) |acessodata=2017-09-11 |arquivourl=https://web.archive.org/web/20170910221732/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mailman/pipermail/dbsnp-announce/2014q4/000147.html |arquivodata=2017-09-10}}</ref> <ref>National Center for Biotechnology Information, United States National Library of Medicine. 2015. NCBI dbSNP build 144 for human. Summary Page. {{Citar web |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_summary.cgi?view+summary=view+summary&build_id=144 |titulo=DBSNP Summary |acessodata=2017-09-11 |arquivourl=https://web.archive.org/web/20170910221718/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_summary.cgi?view+summary=view+summary&build_id=144 |arquivodata=2017-09-10}}</ref> |
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* ''[http://db.systemsbiology.net/kaviar/ Kaviar]'' <ref name="Kaviar: an accessible system for testing SNV novelty">{{Citar periódico |titulo=Kaviar: an accessible system for testing SNV novelty |data=November 2011 |paginas=3216–7 |doi=10.1093/bioinformatics/btr540 |pmc=3208392 |pmid=21965822 |vauthors=Glusman G, Caballero J, Mauldin DE, Hood L, Roach JC |volume=27 |journal=Bioinformatics}}</ref> é um compêndio de SNPs de várias fontes de dados, incluindo dbSNP. |
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* ''[[SNPedia]]'' é um banco de dados no estilo wiki que oferece suporte à anotação, interpretação e análise do genoma pessoal. |
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* O ''[[Online Mendelian Inheritance in Man|banco de dados OMIM]]'' descreve a associação entre polimorfismos e doenças (por exemplo, fornece doenças na forma de texto) |
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* dbSAP - banco de dados de polimorfismo de aminoácido único para detecção de variação de proteína <ref>{{Citar periódico |titulo=dbSAP: single amino-acid polymorphism database for protein variation detection |data=January 2017 |paginas=D827–D832 |doi=10.1093/nar/gkw1096 |pmc=5210569 |pmid=27903894 |vauthors=Cao R, Shi Y, Chen S, Ma Y, Chen J, Yang J, Chen G, Shi T |volume=45 |journal=Nucleic Acids Research}}</ref> |
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* O banco de dados de mutações genéticas humanas fornece mutações genéticas que causam ou estão associadas a doenças hereditárias humanas e SNPs funcionais |
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* O [[Projeto HapMap internacional|International HapMap Project]], onde os pesquisadores estão identificando [[Tag SNP|Tag SNPs]] para poderem determinar a coleção de [[Haplótipo|haplótipos]] presentes em cada sujeito. |
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* [[GWAS Central|O GWAS Central]] permite que os usuários interroguem visualmente os dados reais de associação de nível de resumo em um ou mais [[Estudo de associação do genoma completo|estudos de associação de todo o genoma]] . |
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O grupo de trabalho International SNP Map mapeou a sequência que estabelece cada SNP por alinhamento com a sequência genômica de clones de inserção grande no Genebank. Esses alinhamentos foram convertidos em coordenadas cromossômicas que são mostradas na Tabela 1. <ref name="A Map of human genome sequence variation containing 1.42 million single-nucleotide polymorphisms">{{Citar periódico |titulo=A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms |data=February 2001 |paginas=928–33 |bibcode=2001Natur.409..928S |doi=10.1038/35057149 |pmid=11237013 |vauthors=Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, Kakol JM, Stein LD, Marth G, Sherry S, Mullikin JC, Mortimore BJ, Willey DL, Hunt SE, Cole CG, Coggill PC, Rice CM, Ning Z, Rogers J, Bentley DR, Kwok PY, Mardis ER, Yeh RT, Schultz B, Cook L, Davenport R, Dante M, Fulton L, Hillier L, Waterston RH, McPherson JD, Gilman B, Schaffner S, Van Etten WJ, Reich D, Higgins J, Daly MJ, Blumenstiel B, Baldwin J, Stange-Thomann N, Zody MC, Linton L, Lander ES, Altshuler D |volume=409 |doi-access=free |journal=Nature}}</ref> Essa lista aumentou muito desde, por exemplo, o banco de dados Kaviar agora listando 162 milhões de variantes de nucleotídeo único (SNVs). |
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|Total SNPs |
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|kb per SNP |
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|Total SNPs |
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|kb per SNP |
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|1 |
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|214,066,000 |
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|129,931 |
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|1.65 |
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|75,166 |
|||
|2.85 |
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|- |
|||
|2 |
|||
|222,889,000 |
|||
|103,664 |
|||
|2.15 |
|||
|76,985 |
|||
|2.90 |
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|- |
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|3 |
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|186,938,000 |
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|93,140 |
|||
|2.01 |
|||
|63,669 |
|||
|2.94 |
|||
|- |
|||
|4 |
|||
|169,035,000 |
|||
|84,426 |
|||
|2.00 |
|||
|65,719 |
|||
|2.57 |
|||
|- |
|||
|5 |
|||
|170,954,000 |
|||
|117,882 |
|||
|1.45 |
|||
|63,545 |
|||
|2.69 |
|||
|- |
|||
|6 |
|||
|165,022,000 |
|||
|96,317 |
|||
|1.71 |
|||
|53,797 |
|||
|3.07 |
|||
|- |
|||
|7 |
|||
|149,414,000 |
|||
|71,752 |
|||
|2.08 |
|||
|42,327 |
|||
|3.53 |
|||
|- |
|||
|8 |
|||
|125,148,000 |
|||
|57,834 |
|||
|2.16 |
|||
|42,653 |
|||
|2.93 |
|||
|- |
|||
|9 |
|||
|107,440,000 |
|||
|62,013 |
|||
|1.73 |
|||
|43,020 |
|||
|2.50 |
|||
|- |
|||
|10 |
|||
|127,894,000 |
|||
|61,298 |
|||
|2.09 |
|||
|42,466 |
|||
|3.01 |
|||
|- |
|||
|11 |
|||
|129,193,000 |
|||
|84,663 |
|||
|1.53 |
|||
|47,621 |
|||
|2.71 |
|||
|- |
|||
|12 |
|||
|125,198,000 |
|||
|59,245 |
|||
|2.11 |
|||
|38,136 |
|||
|3.28 |
|||
|- |
|||
|13 |
|||
|93,711,000 |
|||
|53,093 |
|||
|1.77 |
|||
|35,745 |
|||
|2.62 |
|||
|- |
|||
|14 |
|||
|89,344,000 |
|||
|44,112 |
|||
|2.03 |
|||
|29,746 |
|||
|3.00 |
|||
|- |
|||
|15 |
|||
|73,467,000 |
|||
|37,814 |
|||
|1.94 |
|||
|26,524 |
|||
|2.77 |
|||
|- |
|||
|16 |
|||
|74,037,000 |
|||
|38,735 |
|||
|1.91 |
|||
|23,328 |
|||
|3.17 |
|||
|- |
|||
|17 |
|||
|73,367,000 |
|||
|34,621 |
|||
|2.12 |
|||
|19,396 |
|||
|3.78 |
|||
|- |
|||
|18 |
|||
|73,078,000 |
|||
|45,135 |
|||
|1.62 |
|||
|27,028 |
|||
|2.70 |
|||
|- |
|||
|19 |
|||
|56,044,000 |
|||
|25,676 |
|||
|2.18 |
|||
|11,185 |
|||
|5.01 |
|||
|- |
|||
|20 |
|||
|63,317,000 |
|||
|29,478 |
|||
|2.15 |
|||
|17,051 |
|||
|3.71 |
|||
|- |
|||
|21 |
|||
|33,824,000 |
|||
|20,916 |
|||
|1.62 |
|||
|9,103 |
|||
|3.72 |
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|- |
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|22 |
|||
|33,786,000 |
|||
|28,410 |
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|1.19 |
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|11,056 |
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|3.06 |
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|- |
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|X |
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|131,245,000 |
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|34,842 |
|||
|3.77 |
|||
|20,400 |
|||
|6.43 |
|||
|- |
|||
|Y |
|||
|21,753,000 |
|||
|4,193 |
|||
|5.19 |
|||
|1,784 |
|||
|12.19 |
|||
|- |
|||
|RefSeq |
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|15,696,674 |
|||
|14,534 |
|||
|1.08 |
|||
|- |
|||
|Totals |
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|2,710,164,000 |
|||
|1,419,190 |
|||
|1.91 |
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|887,450 |
|||
|3.05 |
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|} |
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=== Na Pesquisa Clínica === |
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Variações nas sequências de DNA de humanos, em geral podem afetar o modo como os humanos desenvolvem [[Doença|doenças,]] e respondem a [[Agente patogénico|patógenos]], [[Substância|produtos químicos]], [[Medicamento|drogas]], [[Vacina|vacinas]] e outros agentes. Os SNPs também são essenciais para [[Medicina personalizada|a medicina personalizada]] . <ref>{{Citar periódico |url=http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507/ |titulo=SNPs — A Shortcut to Personalized Medicine |data=15 June 2008 |acessodata=2008-07-06 |publicado=[[Mary Ann Liebert, Inc.]] |ultimo=Carlson |primeiro=Bruce |arquivourl=https://web.archive.org/web/20101226164858/http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507 |arquivodata=26 December 2010 |citação=(subtitle) Medical applications are where the market's growth is expected |volume=28 |journal=[[Gen. Eng. Biotechnol. News|Genetic Engineering & Biotechnology News]]}}</ref> Os exemplos incluem pesquisa biomédica, forense, farmacogenética e causalidade de doenças, conforme descrito abaixo. |
Variações nas sequências de DNA de humanos, em geral podem afetar o modo como os humanos desenvolvem [[Doença|doenças,]] e respondem a [[Agente patogénico|patógenos]], [[Substância|produtos químicos]], [[Medicamento|drogas]], [[Vacina|vacinas]] e outros agentes. Os SNPs também são essenciais para [[Medicina personalizada|a medicina personalizada]] . <ref>{{Citar periódico |url=http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507/ |titulo=SNPs — A Shortcut to Personalized Medicine |data=15 June 2008 |acessodata=2008-07-06 |publicado=[[Mary Ann Liebert, Inc.]] |ultimo=Carlson |primeiro=Bruce |arquivourl=https://web.archive.org/web/20101226164858/http://www.genengnews.com/gen-articles/snps-a-shortcut-to-personalized-medicine/2507 |arquivodata=26 December 2010 |citação=(subtitle) Medical applications are where the market's growth is expected |volume=28 |journal=[[Gen. Eng. Biotechnol. News|Genetic Engineering & Biotechnology News]]}}</ref> Os exemplos incluem pesquisa biomédica, forense, farmacogenética e causalidade de doenças, conforme descrito abaixo. |
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Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de [[Impressão genética|impressão digital de DNA]] baseadas em [[Microssatélite|STR.]] No entanto, o desenvolvimento da [[Sequenciamento de DNA|tecnologia de sequenciamento]] de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de [[Impressão genética|perfil de DNA de]] [[STR|STR.]] |
Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de [[Impressão genética|impressão digital de DNA]] baseadas em [[Microssatélite|STR.]] No entanto, o desenvolvimento da [[Sequenciamento de DNA|tecnologia de sequenciamento]] de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de [[Impressão genética|perfil de DNA de]] [[STR|STR.]] |
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=== Farmacogenética === |
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Alguns SNPs estão associados ao metabolismo de diferentes drogas. <ref>{{Citar periódico |titulo=Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily |data=October 2001 |paginas=349–55 |doi=10.1046/j.0306-5251.2001.01499.x |pmc=2014584 |pmid=11678778 |vauthors=Goldstein JA |volume=52 |journal=British Journal of Clinical Pharmacology}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=CYP2C9 genotype as a predictor of drug disposition in humans |data=July–August 2004 |paginas=463–72 |pmid=15349140 |vauthors=Lee CR |volume=26 |journal=Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology}}</ref> Os SNP podem ser mutações, como deleções, que podem inibir ou promover a atividade enzimática; tal mudança na atividade enzimática pode levar à diminuição das taxas de metabolismo de drogas <ref>{{Citar periódico |titulo=Functional SNPs of the breast cancer resistance protein-therapeutic effects and inhibitor development |data=March 2006 |paginas=73–80 |doi=10.1016/j.canlet.2005.04.039 |pmid=16303243 |vauthors=Yanase K, Tsukahara S, Mitsuhashi J, Sugimoto Y |volume=234 |journal=Cancer Letters}}</ref> A associação de uma ampla gama de doenças humanas como [[câncer]], [[Infecção|doenças infecciosas]] ( [[Síndrome da imunodeficiência adquirida|AIDS]], [[Lepra|hanseníase]], [[hepatite]], etc.) [[Autoimunidade|autoimunes]], [[Neuropsiquiatria|neuropsiquiátricas]] e muitas outras doenças com diferentes SNPs podem ser feitos como [[Farmacogenômica|alvos farmacogenômicos]] relevantes para a terapia medicamentosa. <ref>{{Citar periódico |titulo=Single-nucleotide polymorphism in genome-wide association of human population: A tool for broad spectrum service |data=April 2013 |paginas=123–134 |doi=10.1016/j.ejmhg.2012.08.001 |vauthors=Fareed M, Afzal M |volume=14 |doi-access=free |journal=Egyptian Journal of Medical Human Genetics}}</ref>Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração<ref name=":22">{{citar periódico |url=http://www.caister.com/cimb/v/v5/43.pdf |titulo=Detection of Single Nucleotide Polymorphisms |data=2003 |acessodata= |jornal=Curr. Issues Mol. Biol. |ultimo=Pui-Yan Kwok |primeiro=Xiangning Chen}}</ref> e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,<ref>{{citar periódico |url=https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-ecolsys-110316-022645 |titulo=The Utility of Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Data in Phylogenetics |data=2017 |acessodata= |jornal=Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics |ultimo=Adam D. Leache |primeiro=Jamie R. Oaks}}</ref> além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.<ref name=":03">Santoro, Andreia. Identificação de Single Nucleotide Polymorphisms no gene Nove-cisepoxicarotenóde dioxigenase (NCED) em Eucalyptus / Andréia Santoro. – Botucatu, 2010</ref><ref name=":22" /> |
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=== Na Investigação Forence === |
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Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de [[Impressão genética|impressão digital de DNA]] baseadas em [[Microssatélite|STR.]] No entanto, o desenvolvimento da [[Sequenciamento de DNA|tecnologia de sequenciamento]] de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de [[Impressão genética|perfil de DNA de]] [[STR|STR.]] Alguns contras de usar SNPs versus STRs é que SNPs produzem menos informações do que STRs e, portanto, mais SNPs são necessários para análise antes que um perfil de um suspeito seja criado. Além disso, os SNPs dependem fortemente da presença de um banco de dados para análise comparativa de amostras. No entanto, em casos com amostras degradadas ou de pequeno volume, as técnicas SNP são uma excelente alternativa aos métodos STR. SNPs (em oposição a STRs) têm uma abundância de marcadores potenciais, podem ser totalmente automatizados e uma possível redução do comprimento do fragmento necessário para menos de 100 bp. |
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== Nomenclatura == |
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A nomenclatura para SNPs inclui várias variações para um SNP individual, embora falte um consenso comum. O padrão rs ### é aquele que vem sendo adotado pelo [[dbSNP]] e usa o prefixo "rs", para "referência SNP", seguido por um número único e arbitrário. <ref>{{Citar livro|título=SNP FAQ Archive|data=2005|editora=U.S. National Center for Biotechnology Information|localização=Bethesda (MD)|capitulo=Clustered RefSNPs (rs) and Other Data Computed in House}}</ref> Os SNPs são freqüentemente referidos por seu número dbSNP rs, como nos exemplos acima. A Human Genome Variation Society (HGVS) usa um padrão que transmite mais informações sobre o SNP. Exemplos são: |
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* c.76A > T: "c." para [[Região de codificação|a região de codificação]], seguido por um número para a posição do nucleotídeo, seguido por uma abreviatura de uma letra para o nucleotídeo (A, C, G, T ou U), seguido por um sinal maior que (">") para indicar substituição, seguida pela abreviatura do nucleotídeo que substitui o anterior <ref>{{Citar web |ultimo=J.T. Den Dunnen |url=http://www.hgvs.org/mutnomen/recs.html |titulo=Recommendations for the description of sequence variants |data=2008-02-20 |acessodata=2008-09-05 |publicado=[[Human Genome Variation Society]] |arquivourl=https://web.archive.org/web/20080914071152/http://www.hgvs.org/mutnomen/recs.html |arquivodata=2008-09-14}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion |data=2000 |paginas=7–12 |doi=10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N |pmid=10612815 |vauthors=den Dunnen JT, Antonarakis SE |volume=15 |doi-access=free |journal=Human Mutation}}</ref> <ref>{{Citar periódico |titulo=Standard mutation nomenclature in molecular diagnostics: practical and educational challenges |data=February 2007 |paginas=1–6 |doi=10.2353/jmoldx.2007.060081 |pmc=1867422 |pmid=17251329 |ultimo5=Association for Molecular Pathology Training and Education Committee |vauthors=Ogino S, Gulley ML, den Dunnen JT, Wilson RB |volume=9 |journal=The Journal of Molecular Diagnostics}}</ref> |
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* p. Ser123Arg: "p." para proteína, seguida por uma abreviatura de três letras para o aminoácido, seguida por um número para a posição do aminoácido, seguido pela abreviatura do aminoácido que substitui o primeiro. <ref>{{Citar web |url=http://varnomen.hgvs.org/recommendations/general/ |titulo=Sequence Variant Nomenclature |acessodata=2019-12-02 |website=varnomen.hgvs.org}}</ref> |
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== Análise de SNPs == |
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SNPs podem ser facilmente testados devido a conter apenas dois [[Alelo|alelos]] possíveis e três [[Genótipo|genótipos]] possíveis envolvendo os dois alelos: [[Zigosidade|homozigoto]] A, homozigoto B e [[Zigosidade|heterozigoto]] AB, levando a muitas técnicas possíveis para análise. Alguns incluem: [[sequenciamento de DNA]] ; [[Electroforese capilar|eletroforese capilar]] ; [[espectrometria de massa]] ; [[Polimorfismo de conformação de filamento único|polimorfismo de conformação de fita simples]] (SSCP); [[extensão de base única]] ; análise eletroquímica; HPLC desnaturante e [[eletroforese em gel]] ; [[Polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição|polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição]] ; e análise de [[Ensaio de hibridização|hibridização.]] |
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{{Referências}} |
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Revisão das 15h20min de 14 de maio de 2021
Polimorfismo de nucleotídeo único ou polimorfismo de nucleotídeo simples em genética, (em inglês single nucleotide polymorphism; SNP) é uma variação na sequência de DNA que afeta somente uma base (adenina (A), timina (T), citosina (C) ou guanina (G)) na sequência do genoma entre indivíduos de uma espécie ou entre pares de cromossomos de um individuo[1]. Um polimorfismo de nucleotídeo único ( SNP /snɪp/ ; plural /snɪps/ ) é uma substituição da linha germinativa de um único nucleotídeo em uma posição específica no genoma . Por exemplo, em uma posição de base específica no genoma humano, o nucleotídeo C pode aparecer na maioria dos indivíduos, mas ocorre que em uma minoria de indivíduos, a posição é ocupada por um A. Isso significa que existe um SNP nesta posição específica, e as duas variações de nucleotídeos possíveis - C ou A - são chamadas de alelos para esta posição específica. Um estudo das proteínas relacionadas pode determinar qual forma é a mais original que não sofreu entropia genética nas populações ancestrais[2][3] e qual forma foi mutada que aparece com maior frequência nas populações atuais.
Os SNPs identificam diferenças em nossa suscetibilidade a uma ampla gama de doenças (por exemplo, anemia falciforme, β-talassemia e fibrose cística ). [4] [5] [6] A gravidade da doença e a forma como o corpo responde aos tratamentos também são manifestações de variações genéticas causadas por SNPs. Por exemplo, se uma mutação de base única no gene APOE ( apolipoproteína E ) está associada a um risco menor de doença de Alzheimer . [7]
Uma variante de nucleotídeo único ( SNV ) é uma variação em um único nucleotídeo. Os SNVs diferem dos SNPs no sentido de que um SNV pode ser somático [8] e pode ser causado por câncer, [9] mas um SNP deve segregar na população de organismos de uma espécie. Os SNVs também surgem comumente em diagnósticos moleculares, como a criação de primers de PCR para detectar vírus, nos quais a amostra de RNA ou DNA viral pode conter SNVs.
Tipos de SNPs |
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Polimorfismos de nucleotídeo único podem cair em sequências codificantes de genes, regiões não codificantes de genes ou nas regiões intergênicas (regiões entre genes). SNPs dentro de uma sequência de codificação não alteram necessariamente a sequência de aminoácidos da proteína que é produzida, devido à degenerescência do código genético .
SNPs na região de codificação são de dois tipos: SNPs sinônimos e não-sinônimos. SNPs sinônimos não afetam a sequência da proteína, enquanto SNPs não sinônimos, alteram a sequência de aminoácidos da proteína e podem deixar que ela perca ou diminua sua função.
SNPs em regiões não codificantes podem se manifestar em um risco maior de câncer, [10] e podem afetar a estrutura do mRNA e a suscetibilidade à doença. [11] SNPs não codificantes também podem alterar o nível de expressão de um gene, como um eQTL (locus de traço quantitativo de expressão).
SNPs em regiões de codificação
SNPs em regiões de codificação podem ser classificadas em:
- Missense - mudança única na base resulta em mudança no aminoácido da proteína e seu mau funcionamento que leva à doença (por exemplo, c1580G> T SNP no gene LMNA - posição 1580 (nt) na sequência de DNA (códon CGT) fazendo com que a guanina seja substituída com a timina, produzindo o códon CTT na sequência de DNA, resulta no nível da proteína na substituição da arginina pela leucina na posição 527, [12] no nível do fenótipo, isso se manifesta na displasia mandibuloacral sobreposta e na síndrome da progéria ) Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da proteína). A mutação missense pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância do específico aminoácido.
- Nonsense - mutação pontual em uma sequência de DNA que resulta em um códon de parada prematuro, ou um códon sem sentido no mRNA transcrito, e em um produto de proteína truncado, incompleto e geralmente não funcional (por exemplo Fibrose cística causada pela mutação G542X no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística). [13] SNPs que não estão em regiões codificadoras de proteínas, ainda podem afetar o splicing do gene(Crabtree), a ligação do fator de transcrição , a degradação do RNA mensageiro ou a sequência de RNA não codificador. A expressão gênica afetada por este tipo de SNP é conhecida como eSNP (expressão do SNP) e pode estar a montante ou a jusante do gene.
Frequência
Se mais de 1% da população analisada possui tal polimorfismo de nucleotídeo único eles são chamados SNPs, e for menor que 1% é chamado simplesmente de uma mutação: [14]
"Se mais de 1% de uma população não carrega o mesmo nucleotídeo em uma posição específica na sequência de DNA, então esta variação pode ser classificado como um SNP. Se um SNP ocorre dentro de um gene, o gene é descrito como tendo mais de um alelo. Nestes casos, os SNPs podem levar a variações na sequência de aminoácidos. SNPs, no entanto, não estão apenas associados a genes; eles também podem ocorrer em regiões não codificantes do DNA".
Porém muitas publicações [15] [16] [17] não aplicam esse limite de frequência, pois mais de 335 milhões de SNPs foram encontrados em humanos de várias populações. Um genoma típico difere do genoma humano de referência em 4 a 5 milhões de locais, a maioria dos quais (mais de 99,9%) consiste em SNPs e indels curtos. [18]
Nestes casos, o termo polimorfismo de nucleotídeo simples é mais adequado.[19] Estas variações devem ocorrer em "no mínimo" 1% de uma determinada população para ser considerada como um SNP. Se, por outro lado, a frequência de uma variação for inferior a 1%, a mesma será considerada simplesmente uma mutação. Assim, por exemplo, dois indivíduos podem apresentar fragmentos de sequência de DNA que diferem por apenas um nucleotídeo GGGG(C)CG e GGGG(T)CG, e diz-se então que existem dois alelos: C e T (Brookes, 1999). Portanto, os SNPs são marcadores bialélicos, podendo ser tri-alélicos (menor frequência).
Encontram-se por toda região do genoma: íntrons, éxons, regiões intergênicas, promotores ou enhancers.[20] A localização do SNP pode ter grande relevância, como por exemplo um SNP encontrado na região codificadora pode alterar a formação de proteínas, assim como um SNP intrônico pode influenciar no splicing do mRNA.[20]
Dentro de um genoma
A distribuição genômica dos SNPs não é homogênea; SNPs ocorrem em regiões não codificantes com mais freqüência do que em regiões codificantes ou, isso se deve ao número de interações maior, espaço ocupado maior, vulnerabilidade maior e consequentemente a seleção natural estará agindo e "fixando" o alelo (eliminando outras variantes) do SNP que constitui a adaptação genética mais favorável. [21] Outros fatores, como recombinação genética e taxa de mutação, podem determinar a densidade SNP. [22]
A densidade SNP pode ser prevista pela presença de microssatélites : microssatélites AT em particular são potentes preditores de densidade SNP, com longos tratos de repetição (AT) (n) tendendo a ser encontrados em regiões de densidade SNPs significativamente reduzida e baixo conteúdo de GC . [23]
Dentro de uma população
Existem variações entre as populações humanas, portanto, um alelo SNP comum em um grupo geográfico ou étnico, pode ser muito mais raro em outro. Em uma população, os SNPs podem ser atribuídos a uma frequência de alelo menor - a frequência de alelo mais baixa em um locus que é observado em uma população particular. [24] Esta é simplesmente a menor das duas frequências de alelos para polimorfismos de nucleotídeo único.
Com esse conhecimento, os cientistas desenvolveram novos métodos de análise de estruturas populacionais em espécies menos estudadas. [25] [26] [27] Ao usar técnicas de "pooling", o custo da análise é reduzido significativamente. Essas técnicas são baseadas no sequenciamento de uma população em uma amostra combinada em vez de sequenciar cada indivíduo dentro da população por si só. "O pooling permite que as frequências de alelos em grupos de indivíduos sejam medidas usando muito menos reações de PCR e ensaios de genotipagem do que os usados na genotipagem de indivíduo".
Com as novas ferramentas de bioinformática, existe a possibilidade de investigar a estrutura da população, o fluxo gênico e a migração gênica, observando as frequências alélicas em toda a população. Com estes protocolos existe a possibilidade de combinar as vantagens dos SNPs com marcadores de micro satélites. [28] [29] No entanto, existem informações perdidas no processo, como desequilíbrio de ligação e informações de zigosidade.
Possuem diversas vantagens em relação aos demais marcadores, sendo elas: sua estabilidade, alta frequência e facilidade de automatização.[20]
Os SNPs constituem 90% de todas as variações genômicas humanas e aparecem, em média, uma vez a cada 1.300 bases, ao longo do genoma humano. Dois terços dos SNP correspondem a substituições de uma citosina (C) por uma timina (T).
Aplicações
- Os estudos de associação podem determinar se uma variante genética está associada a uma doença ou característica. [30]
- Um tag SNP é um polimorfismo de nucleotídeo único representativo em uma região do genoma com alto desequilíbrio de ligação (a associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci). Tag SNPs são úteis em estudos de associação de SNPs de genoma completo, nos quais centenas de milhares de SNPs em todo o genoma são genotipados.
- Mapeamento de haplótipos : conjuntos de alelos ou sequências de DNA podem ser agrupados de modo que um único SNP possa identificar muitos SNPs vinculados.
- O desequilíbrio de ligação (LD), um termo usado na genética de populações, indica associação não aleatória de alelos em dois ou mais loci, não necessariamente no mesmo cromossomo. Refere-se ao fenômeno de que o alelo SNP ou a sequência de DNA que estão próximos no genoma tendem a ser herdados juntos. O LD pode ser afetado por dois parâmetros (entre outros fatores, como estratificação da população): 1) A distância entre os SNPs [quanto maior a distância, menor o LD]. 2) Taxa de recombinação [quanto menor a taxa de recombinação, maior o LD]. [31]
Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração[32] e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,[33] além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.[34][32]
Na identificação de doenças
Um único SNP pode causar uma doença de Mendel, embora para doenças complexas, os SNPs geralmente não funcionam individualmente, em vez disso, eles funcionam em coordenação com outros SNPs para manifestar uma doença, como na Osteoporose. [33] Um dos primeiros sucessos nesse campo foi encontrar uma mutação de base única na região não codificadora do APOC3 (gene da apolipoproteína C3) associada a riscos mais elevados de hipertrigliceridemia e aterosclerose . [34] Algumas doenças causadas por SNPs incluem a artrite reumatóide, doença de Crohn, cancro da mama, a doença de Alzheimer, e algumas desordens auto-imunes . Estudos de associação em grande escala foram realizados para tentar descobrir SNPs causadores de doenças adicionais em uma população, mas um grande número deles são cada vez mais conhecidos nos bancos de dados, como por exemplo:
- rs6311 e rs6313 são SNPs no gene do receptor 5-HT2A da serotonina no cromossomo 13 humano. [35]
- Um SNP no gene F5 causa trombofilia do Fator V de Leiden. [36]
- rs3091244 é um exemplo de SNP trialélico no gene CRP no cromossomo humano 1. [37]
- Códigos TAS2R38 para capacidade de degustação PTC e contém 6 SNPs anotados. [38]
- rs148649884 e rs138055828 no gene FCN1 que codifica a M-ficolina prejudicou a capacidade de ligação ao ligante da M-ficolina recombinante. [39]
- Um SNP intrônico no gene de reparo de incompatibilidade de DNA PMS2 (rs1059060, Ser775Asn) está associado ao aumento dos danos ao DNA do esperma e ao risco de infertilidade masculina . [40]
Banco de Dados
Como existem para genes, existem bancos de dados de bioinformática para SNPs.
- dbSNP é um banco de dados SNP do National Center for Biotechnology Information (NCBI). Desde 8 de junho de 2015[update] , dbSNP listou 149.735.377 SNPs em humanos. [41] [42]
- Kaviar [43] é um compêndio de SNPs de várias fontes de dados, incluindo dbSNP.
- SNPedia é um banco de dados no estilo wiki que oferece suporte à anotação, interpretação e análise do genoma pessoal.
- O banco de dados OMIM descreve a associação entre polimorfismos e doenças (por exemplo, fornece doenças na forma de texto)
- dbSAP - banco de dados de polimorfismo de aminoácido único para detecção de variação de proteína [44]
- O banco de dados de mutações genéticas humanas fornece mutações genéticas que causam ou estão associadas a doenças hereditárias humanas e SNPs funcionais
- O International HapMap Project, onde os pesquisadores estão identificando Tag SNPs para poderem determinar a coleção de haplótipos presentes em cada sujeito.
- O GWAS Central permite que os usuários interroguem visualmente os dados reais de associação de nível de resumo em um ou mais estudos de associação de todo o genoma .
O grupo de trabalho International SNP Map mapeou a sequência que estabelece cada SNP por alinhamento com a sequência genômica de clones de inserção grande no Genebank. Esses alinhamentos foram convertidos em coordenadas cromossômicas que são mostradas na Tabela 1. [45] Essa lista aumentou muito desde, por exemplo, o banco de dados Kaviar agora listando 162 milhões de variantes de nucleotídeo único (SNVs).
Total SNPs | kb per SNP | Total SNPs | kb per SNP | ||
1 | 214,066,000 | 129,931 | 1.65 | 75,166 | 2.85 |
2 | 222,889,000 | 103,664 | 2.15 | 76,985 | 2.90 |
3 | 186,938,000 | 93,140 | 2.01 | 63,669 | 2.94 |
4 | 169,035,000 | 84,426 | 2.00 | 65,719 | 2.57 |
5 | 170,954,000 | 117,882 | 1.45 | 63,545 | 2.69 |
6 | 165,022,000 | 96,317 | 1.71 | 53,797 | 3.07 |
7 | 149,414,000 | 71,752 | 2.08 | 42,327 | 3.53 |
8 | 125,148,000 | 57,834 | 2.16 | 42,653 | 2.93 |
9 | 107,440,000 | 62,013 | 1.73 | 43,020 | 2.50 |
10 | 127,894,000 | 61,298 | 2.09 | 42,466 | 3.01 |
11 | 129,193,000 | 84,663 | 1.53 | 47,621 | 2.71 |
12 | 125,198,000 | 59,245 | 2.11 | 38,136 | 3.28 |
13 | 93,711,000 | 53,093 | 1.77 | 35,745 | 2.62 |
14 | 89,344,000 | 44,112 | 2.03 | 29,746 | 3.00 |
15 | 73,467,000 | 37,814 | 1.94 | 26,524 | 2.77 |
16 | 74,037,000 | 38,735 | 1.91 | 23,328 | 3.17 |
17 | 73,367,000 | 34,621 | 2.12 | 19,396 | 3.78 |
18 | 73,078,000 | 45,135 | 1.62 | 27,028 | 2.70 |
19 | 56,044,000 | 25,676 | 2.18 | 11,185 | 5.01 |
20 | 63,317,000 | 29,478 | 2.15 | 17,051 | 3.71 |
21 | 33,824,000 | 20,916 | 1.62 | 9,103 | 3.72 |
22 | 33,786,000 | 28,410 | 1.19 | 11,056 | 3.06 |
X | 131,245,000 | 34,842 | 3.77 | 20,400 | 6.43 |
Y | 21,753,000 | 4,193 | 5.19 | 1,784 | 12.19 |
RefSeq | 15,696,674 | 14,534 | 1.08 | ||
Totals | 2,710,164,000 | 1,419,190 | 1.91 | 887,450 | 3.05 |
Na Pesquisa Clínica
Variações nas sequências de DNA de humanos, em geral podem afetar o modo como os humanos desenvolvem doenças, e respondem a patógenos, produtos químicos, drogas, vacinas e outros agentes. Os SNPs também são essenciais para a medicina personalizada . [46] Os exemplos incluem pesquisa biomédica, forense, farmacogenética e causalidade de doenças, conforme descrito abaixo.
A maior importância dos SNPs na pesquisa clínica, é a comparação de regiões do genoma entre coortes (como coortes correspondentes com e sem doença) em estudos de associação de todo o genoma . SNPs têm sido usados em estudos de associação do genoma como marcadores de alta resolução no mapeamento de genes relacionados a doenças ou traços normais. [47] SNPs sem um impacto observável no fenótipo (as chamadas mutações silenciosas ) ainda são úteis como marcadores genéticos, em estudos de associação do genoma, por causa de sua quantidade e da herança estável ao longo das gerações. [48]
Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de impressão digital de DNA baseadas em STR. No entanto, o desenvolvimento da tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de perfil de DNA de STR.
Farmacogenética
Alguns SNPs estão associados ao metabolismo de diferentes drogas. [49] [50] Os SNP podem ser mutações, como deleções, que podem inibir ou promover a atividade enzimática; tal mudança na atividade enzimática pode levar à diminuição das taxas de metabolismo de drogas [51] A associação de uma ampla gama de doenças humanas como câncer, doenças infecciosas ( AIDS, hanseníase, hepatite, etc.) autoimunes, neuropsiquiátricas e muitas outras doenças com diferentes SNPs podem ser feitos como alvos farmacogenômicos relevantes para a terapia medicamentosa. [52]Os SNPs apresentam baixa taxa de mutação, sendo assim, podem ser utilizados como marcadores genéticos para seguir padrões de herança das regiões cromossômicas de geração em geração[53] e por este motivo são ótimos marcadores de ancestralidade. Tem desempenhado importante papel em estudos filogeográficos e filogenéticos,[54] além de serem ferramentas poderosas no estudo de fatores genéticos associados a doenças humanas e úteis na farmacogenética, para melhores resultados nas respostas a droga.[55][53]
Na Investigação Forence
Os SNPs têm sido usados historicamente para comparar uma amostra de DNA forense a um suspeito, mas tornaram-se obsoletos devido ao avanço das técnicas de impressão digital de DNA baseadas em STR. No entanto, o desenvolvimento da tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) pode permitir mais oportunidades para o uso de SNPs em pistas fenotípicas, como etnia, cor do cabelo e cor dos olhos com uma boa probabilidade de correspondência. Isso também pode ser aplicado para aumentar a precisão das reconstruções faciais, fornecendo informações que podem ser desconhecidas, e essas informações podem ser usadas para ajudar a identificar suspeitos, mesmo sem uma correspondência de perfil de DNA de STR. Alguns contras de usar SNPs versus STRs é que SNPs produzem menos informações do que STRs e, portanto, mais SNPs são necessários para análise antes que um perfil de um suspeito seja criado. Além disso, os SNPs dependem fortemente da presença de um banco de dados para análise comparativa de amostras. No entanto, em casos com amostras degradadas ou de pequeno volume, as técnicas SNP são uma excelente alternativa aos métodos STR. SNPs (em oposição a STRs) têm uma abundância de marcadores potenciais, podem ser totalmente automatizados e uma possível redução do comprimento do fragmento necessário para menos de 100 bp.
Nomenclatura
A nomenclatura para SNPs inclui várias variações para um SNP individual, embora falte um consenso comum. O padrão rs ### é aquele que vem sendo adotado pelo dbSNP e usa o prefixo "rs", para "referência SNP", seguido por um número único e arbitrário. [56] Os SNPs são freqüentemente referidos por seu número dbSNP rs, como nos exemplos acima. A Human Genome Variation Society (HGVS) usa um padrão que transmite mais informações sobre o SNP. Exemplos são:
- c.76A > T: "c." para a região de codificação, seguido por um número para a posição do nucleotídeo, seguido por uma abreviatura de uma letra para o nucleotídeo (A, C, G, T ou U), seguido por um sinal maior que (">") para indicar substituição, seguida pela abreviatura do nucleotídeo que substitui o anterior [57] [58] [59]
- p. Ser123Arg: "p." para proteína, seguida por uma abreviatura de três letras para o aminoácido, seguida por um número para a posição do aminoácido, seguido pela abreviatura do aminoácido que substitui o primeiro. [60]
Análise de SNPs
SNPs podem ser facilmente testados devido a conter apenas dois alelos possíveis e três genótipos possíveis envolvendo os dois alelos: homozigoto A, homozigoto B e heterozigoto AB, levando a muitas técnicas possíveis para análise. Alguns incluem: sequenciamento de DNA ; eletroforese capilar ; espectrometria de massa ; polimorfismo de conformação de fita simples (SSCP); extensão de base única ; análise eletroquímica; HPLC desnaturante e eletroforese em gel ; polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição ; e análise de hibridização.
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