Coagulação sanguínea

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A coagulação sanguínea é uma sequência complexa de reações químicas que resultam na formação de um coágulo de fibrina. É uma parte importante da hemostasia (o cessamento da perda de sangue de um vaso danificado), na qual a parede de vaso sanguíneo danificado é coberta por um coágulo de fibrina para parar o sangramento e ajudar a reparar o tecido danificado. Desordens na coagulação podem levar a um aumento no risco de hemorragia, trombose ou embolismo.

A coagulação é semelhante nas várias espécies de mamíferos. Em todos eles o processo envolve um mecanismo combinado de fragmentos celulares (plaquetas) e proteínas (fatores de coagulação). Esse sistema nos humanos é o mais extensamente pesquisado e consequentemente o mais bem conhecido. Esse artigo é focado na coagulação sanguínea humana.

Visão geral[editar | editar código-fonte]

Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer ao vaso sanguíneo causando dano às células endoteliais. As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local da lesão. Essa é a chamada hemostasia primária. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulação respondem (em uma completa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampão plaquetário. Ao contrário da crença comum, a coagulação a partir de um corte na pele não é iniciada pelo ar ou através da secagem da área, na verdade ocorre através das plaquetas que se aderem e que são ativadas pelo colágeno do endotélio do vaso sanguíneo que fica exposto, quando cortado o vaso. As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contém uma grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemostásico.

Hemostasia Primária[editar | editar código-fonte]

  • Vasoconstrição: primeiramente o vaso lesado se contrai.
  • Adesão: Inicia-se quando as plaquetas se aderem ao endotélio vascular. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína Ib/IX/V na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. Essa ligação é mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma "ponte" entre a superfície da plaqueta e o colágeno. Quando ocorre uma desordem qualitativa ou quantitativa deste fator ocorre a Doença de von Willebrand. A aderência leva a ativação plaquetária. Quando ocorre falta da glicoproteína Ib ocorre a Síndrome de Bernard-Soulier.
  • Ativação Plaquetária: Quando ocorre a ativação das plaquetas, elas mudam de forma e liberam conteúdos dos seus grânulos no plasma entre eles produtos de oxidação do ácido araquidônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF). Quando ocorre uso de aspirina por um indivíduo, ocorre a inativação da enzima cicloxigenase evitando a síntese de PGH2 e tromboxane e ocorre um prolongamento do tempo de sangramento.
  • Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco".

Hemostasia Secundária[editar | editar código-fonte]

Cascata de Coagulação[editar | editar código-fonte]

Cascata de Coagulação. Legenda: HMWK =Cininogênio de Alto Peso Molecular, PK= Precalicreína, TFPI =Inibidor do Fator Tissular. Seta preta= conversão/ativação de fatores. Seta vermelha=ação dos inibidores. Seta Azul= reações catalisadas por fatores ativados. Seta Cinza= várias funções da trombina.

Possui duas vías: intrínseca (vía da ativação de contato) e extrínseca (vía do fator tissular). Ambas vías tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina. Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica que eles estão em sua forma ativada. Os fatores de coagulação são geralmente enzimas (serino proteases) com exceção dos fatores V e VIII que são glicoproteínas e do fator XIII que é uma transglutaminase. As serino proteases agem clivando outras proteínas.

Vía intrínseca[editar | editar código-fonte]

  • Necessita dos factores de coagulação VIII, IX, X, XI e XII além das proteínas pré-calicreína (PK), cininogênio de alto peso molecular (HWHK) e íons cálcio.
  • Começa quando a PK, o HWHK, factor XI e XII são expostos a cargas negativas do vaso lesado, isso é chamado de "fase de contacto".
  • A pré-calicreína então converte-se em calicreína e esta activa o fator XII.
  • O fator XII activado acaba convertendo mais prekalicreína em calicreína e activando o factor XI. Na presença de íos cálcio, o fator XI ativado ativa o IX. Por sua vez o factor IX activado junto com o factor VIII activado, levam à activação do factor X. Deste modo, o complexo enzimático constituído pelo factor X activado, juntamente com o factor V activado e Ca++, denomina-se de Protrombinase.

Vía Extrínseca[editar | editar código-fonte]

  • Após a lesão vascular, o fator tecidual (fator III) é lançado e forma junto ao fator VII ativado um complexo (Complexo FT-FVIIa) que irá ativar os fatores IX e X.
  • O fator X ativado junto ao fator V ativado formam um complexo (Complexo protrombinase) que irá ativar a protrombina em trombina.
  • A trombina ativa outros componentes da coagulação entre eles os fatores V e VII (que ativa o fator XI que por sua vez ativa o fator IX). Os fatores VII, juntamente com o factor tecidual e Ca++ ativados formam o Complexo Tenase Extrínseco que por sua vez ativa o fator X.

Formação da Trombina[editar | editar código-fonte]

O ponto comum entre as duas vías é a ativação do fator X em fator Xa. Por sua vez, o Fator Xa converte a protrombina em trombina. A trombina tem várias funções:

  • A principal é a conversão do fibrinogênio em fibrina. O fibrinogênio é uma molécula constituída por dois pares de três cadeias diferentes de polipeptídeos. A trombina converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina e ativa o fator XIII. Por sua vez, o fator XIIIa liga de forma cruzada a fibrina à fibronectina e esta ao colágeno.
  • Ativação dos fatores VIII e V e seus inibidores, a proteína C (na presença de trombomodulina).
  • Ativação do Fator XIII.

Cofatores da coagulação[editar | editar código-fonte]

  • Cálcio: Age mediando a ligação do Fatores IXa e Xa junto as plaquetas através da ligação terminal dos resíduos gamma-carboxil dos fatores IXa e Xa junto a fosfolípideos da membrana das plaquetas. O cálcio também está presente em vários pontos da cascata da coagulação.
  • Vitamina K: Atua como cofator da enzima gamma-glutamil carboxilase que adiciona um carboxil ao ácido glutâmico residual dos fatores II, VII, IX e X e também as proteínas C, S e Z.

Inibidores da coagulação[editar | editar código-fonte]

Três substâncias mantêm a cascata da coagulação em equilíbrio. Defeitos quantitativos e qualitativos destas susbstâncias podem aumentar a tendência a trombose.

  • Proteína C: Age degradando os fators Va e VIIIa. É ativado pela trombina em presença da trombomodulina e da coenzima proteína S.
  • Antitrombina: Age degradando as serino proteases (trombina, FXa, FXIIa e FIXa)
  • Inibidor do Fator Tissular: Inibe o FVIIa relacionado com a ativação do FIX e FX.

Exemplos de anticoagulantes farmacológicos:

Distúrbios da hemostasia[editar | editar código-fonte]

Fatores de Coagulação[editar | editar código-fonte]

Fatores de Coagulação e Substâncias Relacionadas
Número ou Nome Função
I (Fibrinogênio) Formação do coágulo (fibrina)
II (Protrombina) Sua forma ativada (IIa) ativa os fatores I, V, VIII, XIII, proteína C e plaquetas
Fator tissular fator III
Cálcio Necessário aos fatores de coagulação para estes se ligarem aos fosfolipídios (antigamente conhecido como fator IV)
V (pró-acelerina, fator lábil) Cofator do X com o qual forma o complexo protrombinase
VII (Fator Estável ou Pró-convertina) Ativa os fatores IX e X
VIII (Fator Anti-hemofílico) Cofator do IX com o qual forma o complexo tenase
IX (Fator de Christmas) Ativa o fator X e forma complexo tenase com o VIII
X (Fator de Stuart-Prower) Ativa o II e forma complexo protrombinase com o V
XI (Antecedente Tromboplastina Plasmática ) Ativa o XII, IX e pré-calicreína
XII (Fator de Hageman) Ativa a pré-calicreína e p fator XI
XIII (Fator estabilizante de Fibrina) Fibrina com ligação cruzada
Fator de von Willebrand Liga-se ao fator VIII e ajuda na adesão plaquetária
Pré-calicreína Ativa o XII e a pré-calicreína. Cliva o clininogênio de alto peso molecular.
Cininogênio de alto peso molecular (HMWK) Ajuda na ativação do XII, XI, e pré-calicreína
Fibronectina Ajuda na adesão celular
Antitrombina III Inibe o fator IIa, Xa, e outras proteases;
Cofator heparina II Inibe o IIa, cofator para heparina
Proteína C Inativa o Va e VIIIa
Proteína S Cofator para ativação da proteína C
Proteína Z Ajuda na adesão da trombina aos fosfolipideos e estimula a degradação do fator X pelo ZPI
Proteína Z-relacionada ao inibidor de protease (ZPI) Degrada fatores X (na presença da proteína Z) e XI (independentemente)
Plasminogênio Converte-se em plasmina, lisa a fibrina e outras proteínas
Alfa 2-antiplasmina Inibe a plasmina
Ativador do plasminogênio tissular (tPA) Ativa o plasminogênio
Uroquinase Ativa o plasminogênio

Fibrinólise[editar | editar código-fonte]

É uma resposta ao depósito de fibrina formado no organismo de um indivíduo. O plasminogênio liberado pelas células endoteliais é ativado em plasmina cuja função é degradar a fibrina formada.

História[editar | editar código-fonte]

Descobertas iniciais[editar | editar código-fonte]

Teorias sobre a coagulação do sangue já existiam desde a antiguidade, mas foi no século XIX que as primeiras substâncias químicas foram descobertas. O fisiologista alemão Johannes Müller (1801-1858) descreveu a fibrina, a substância que compõem o trombo. Seu precursor solúvel, o fibrinogênio, foi assim batizado por Rudolf Virchow (1821-1902), e isolado quimicamente por Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Alexander Schmidt sugeriu que a conversão de fibrinogênio em fibrina é o resultado de uma processo enzimático, e rotulou a enzima hipotética de "trombina" e seu precursor "protrombina".[1] [2] Nicolas Maurice Arthus descobriu em 1890 que o cálcio é essencial na coagulação.[3] [4] As plaquetas foram identificadas em 1865, e sua função foi elucidada por Giulio Bizzozero em 1882.[5]

A teoria do que a trombina é gerada pela presença de fator tecidual foi consolidada por Paul Morawitz em 1905.[6] Nesta época, sabia-se que o fator III é liberado pelos tecidos lesados, reagindo com a protrombina (II), que, juntamente com cálcio (IV), forma a trombina, que por sua vez converte o fibrinogênio em fibrina (I).[7]

Fatores de coagulação[editar | editar código-fonte]

O restante dos fatores bioquímicos no processo de coagulação foram amplamente descobertos no século XX.

Um primeiro indício quanto à própria complexidade do sistema de coagulação foi a descoberta de proacelerina (mais tarde chamada de Fator V) por Paul Owren (1905-1990) em 1947. Ele também postula que esta substância era precursora da acelerina (Fator VI), que mais tarde tornou-se a forma ativada de fator V (ou Va), daí, o VI não está em uso ativo.[7]

O fator VII (também conhecido como acelerador da conversão sérica de protrombina ou proconvertina, precipitada por sulfato de bário) foi descoberto em um paciente jovem do sexo feminino em 1949 e 1951 por diferentes grupos.

Factor VIII acabou por ser deficiente no clinicamente reconhecido mas etiologicamente indescritível hemofilia A, foi identificado em 1950 e é também conhecida como globulina anti-hemofílica, devido à sua capacidade de corrigir hemofilia A.[7]

O Fator IX foi descoberto em 1952, em um paciente jovem com hemofilia B chamado Stephen Christmas (1947-1993). Sua deficiência foi descrito pelo Dr. Rosemary Biggs e pelo professor R.G. MacFarlane em Oxford, no Reino Unido. O fator é, portanto, chamado Fator de Christmas. Christmas vive no Canadá, e fez campanha para a segurança das transfusões de sangue, até sucumbir à transfusão relacionadas com AIDS aos 46 anos. Um nome alternativo para o fator de plasma é componente tromboplastina, dado por um grupo independente, na Califórnia.[7]

O Fator Hageman, agora conhecido como fator XII, foi identificado em 1955 em um paciente assintomático com um tempo de sangramento prolongado chamado John Hageman. O fator X, ou fator Stuart-Prower, foi descoberto no ano seguinte, em 1956. Esta proteína foi identificada na Sra. Audrey Prower de Londres, que tinha tendência ao sangramento ao longo de toda a sua vida. Em 1957, um grupo americano identificou o mesmo fator em Sr. Rufus Stuart. Já os fatores XI e XIII foram identificados em 1953 e 1961, respectivamente.[7]

A visão de que o processo de coagulação é uma "cascata" ou "cachoeira" foi enunciada quase simultaneamente por MacFarlane[8] no Reino Unido e por Davie e Ratnoff[9] nos Estados Unidos.

Nomenclatura[editar | editar código-fonte]

O uso de algarismo romanos ao invés de epônimos ou designações sistemáticas foi acordado durante as conferências anuais (a partir de 1955) de especialistas em hemostasia. Em 1962, o consenso foi alcançado sobre a numeração dos fatores I a XII.[10] Esta comissão evoluiu para o atual Comitê Internacional de Trombose e Hemostasia (ICTH). A atribuição de números cessou em 1963 após a nomeação do Fator XIII. Os nomes Fator Fletcher e Fator Fitzgerald foram dados a outras proteínas relacionadas com a coagulação, a pré-calicreína e o cininogênio de alto peso molecular, respectivamente.[7]

Fatores III e VI são atribuídos, como tromboplastina nunca foi identificado, e na verdade acabou por ser constituído de dez outros fatores, e accelerin foi encontrado para ser ativado fator V.

Referências

  1. Schmidt A. (1872). "Neue Untersuchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung". Pflüger's Archiv für die gesamte Physiologie 6: 413–538. DOI:10.1007/BF01612263.
  2. Schmidt A. Zur Blutlehre. Leipzig: Vogel, 1892.
  3. Arthus M, Pagès C. (1890). "Nouvelle theorie chimique de la coagulation du sang". Arch Physiol Norm Pathol 5: 739–46.
  4. Shapiro SS. (2003). "Treating thrombosis in the 21st century". N. Engl. J. Med. 349 (18): 1762–4. DOI:10.1056/NEJMe038152. PMID 14585945.
  5. Brewer DB. (2006). "Max Schultze (1865), G. Bizzozero (1882) and the discovery of the platelet". Br. J. Haematol. 133 (3): 251–8. DOI:10.1111/j.1365-2141.2006.06036.x. PMID 16643426.
  6. Morawitz P. (1905). "Die Chemie der Blutgerinnung". Ergebn Physiol 4: 307–422.
  7. a b c d e f Giangrande PL. (2003). "Six characters in search of an autor: the history of the nomenclature of coagulation factors". Br. J. Haematol. 121 (5): 703–12. DOI:10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x. PMID 12780784.
  8. MacFarlane RG. (1964). "An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier". Nature 202: 498–9. DOI:10.1038/202498a0. PMID 14167839.
  9. Davie EW, Ratnoff OD. (1964). "Waterfall sequence for intrinsic blood clotting". Science 145: 1310–2. DOI:10.1126/science.145.3638.1310. PMID 14173416.
  10. Wright IS. (1962). "The nomenclature of blood clotting factors". Can Med Assoc J 86: 373–4. PMID 14008442.

Bibliografia[editar | editar código-fonte]

  • Rapaport, Samuel I.-Hematologia:introdução - 2 ed.- Editora Roca 1990

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

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