Doença de Machado-Joseph

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Doença de Machado-Joseph
Classificação e recursos externos
CID-10 G11.1
CID-9 334.2
OMIM 109150
DiseasesDB 31961
MeSH D017827
Star of life caution.svg Aviso médico

Doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida por ataxia espinocerebelar do tipo 3 ou SCA3, é uma neuropatologia rara, de origem genética, que se manifesta por uma progressiva ataxia cerebelar[1] traduzida em crescente perda do controlo muscular e da coordenação motora nos membros superiores e inferiores, oftalmoplegia, perturbações da visão e dificuldades na fala e no engolir.[2]

A doença é causada por uma expansão anormal de repetições do trinucleótido "CAG" no gene ATXN3,[1] situado na parte longa do cromossoma 14. A anomalia traduz-se na codificação de uma forma anormal da proteína nuclear ataxina, cuja acumulação no núcleo celular induz degenerescência dos neurónios da região do tronco encefálico designada por rombencéfalo.[2]

Como o cromossoma 14 é autossómico e a mutação genética é dominante, a doença é transmitida com igual probabilidade pelos dois progenitores e manifesta-se da mesma forma em ambos os sexos. A doença manifesta-se indiferentemente em indivíduos heterozigóticos e homozigóticos, dependendo a severidade do número de repetições anómalas.

Algumas das manifestações da afecção, entre as quais a descoordenação motora e a rigidez postural, fazem com que a doença de Machado-Joseph seja por vezes confundida com embriaguez ou doença de Parkinson. A doença manifesta-se em geral entre adultos, dos 35 aos 50 anos de idade, surgindo mais tarde ou mais cedo conforme a severidade da mutação. A prevalência a nível global é estimada entre 0,3 a 2 pessoas acometidas por cada 100 mil adultos, mas na ilha das Flores (Açores) afecta aproximadamente 1 em cada 140 adultos,[3] sendo aí popularmente conhecida por doença do tropeção.[4]

Etiologia[editar | editar código-fonte]

A doença de Machado–Joseph (DMJ) é um tipo de degeneração espinocerebelar, sendo a causa mais comum de ataxia com origem autossómica dominante.[1] A doença causa oftalmoplegia, dismetria e ataxia sensorial mista e cerebelar, com sintomas que incluem défices de memória,[5] espasticidade, disartria, dificuldades na articulação de sons e na deglutição, fraqueza nos braços e pernas, descoordenação motora, micção frequente e movimentos involuntários dos olhos (nistagmo).

Outras manifestações da doença incluem distúrbios do sono, como o transtorno comportamental do sono REM e síndrome das pernas inquietas. Contudo, o principal sintoma da ataxia é a alteração do equilíbrio e da coordenação motora, de que resulta o paciente ter dificuldades em caminhar e segurar objectos. O quadro é leve no início, agravando-se com o passar do tempo em resultado do carácter degenerativo progressivo da doença. Com a evolução da ataxia, podem ser percebidos sintomas como alterações na fala, dificuldades em engolir, visão dupla e parkinsonismo, que são outros sintomas semelhantes aos do mal de Parkinson.

O aparecimento dos sintomas pode ocorrer desde a adolescência, com intensificação lenta ao longo de anos, levando à paralisia. Apesar da severidade dos sintomas a nível motor, as funções intelectuais permanecem em geral inalteradas.

Patofisiologia[editar | editar código-fonte]

A doença é causada por uma mutação no gene ATXN3, localizado no cromossoma 14q, que se traduz em repetições longas e irregulares do código "CAG" (normalmente o número de cópias é entre 13 e 41) e na consequente produção de uma proteína mutante designada por ataxina-3.[6] Nas células afectadas, esta proteína acumula-se e forma corpúsculos de inclusão. Postula-se que estes agregados insolúveis interferem com a actividade normal do núcleo celular e induzem a degenerescência e morte da célula.

A DMJ é uma doença autossómica dominante, o que significa que a transferência do gene por qualquer dos progenitores resulta sempre num indivíduo que mais tarde ou mais cedo apresentará sintomas da doença. A DMJ é assim uma doença crónica hereditária dominante, pelo que se um dos progenitores for portador do gene deficiente a probabilidade de transmissão é de 50%.[2]

A ponte (uma estrutura localizada no tronco cerebral) é uma das áreas afectadas pela DMJ. O corpo estriado (a área cerebral ligada ao equilíbrio e à coordenação motora) é também afectada pela doença, o que pode explicar as duas principais afecções motoras causadas pela DMJ: a contracção e torção dos membros e os movimentos abruptos e irregulares.[7]

Prognose e tratamento[editar | editar código-fonte]

A esperança de vida após o diagnóstico da doença varia em função da idade do paciente e da severidade dos sintomas. Pacientes com formas ligeiras da doença apresentam esperança de vida normal para o seu grupo etário.[2] Os casos mais severos e mais precoces da doença apresentam forte redução da esperança de vida, que nos casos extremos se reduz aos 35 anos de idade.[2] A causa de morte nos casos de mortalidade precoce é em geral pneumonite por aspiração que degenera em broncopneumonia ou pneumonia.[2]

Não se conhece tratamento que permita a cura da doença de Machado-Joseph, mas estão disponíveis diversas terapias que permitem mitigar muitos dos seus sintomas,[1] [2] em particular os ligados às disfunções motoras.

A espasticidade pode ser reduzida com recurso a drogas antiespasmódicas, com destaque para o baclofeno. O parkinsonismo pode ser reduzido com recurso a uma terapia com base na levodopa e os distúrbios visuais resultantes da diplopia podem ser minorados com o recurso a lentes prismáticas.[2]

O recurso a técnicas de fisioterapia pode ajudar os pacientes, particularmente quando complementado pela prescrição de ajudas técnicas à mobilidade, por forma a aumentar a sua independência. A utilização de técnicas de correcção postural e a prescrição de exercícios destinados a manter a mobilidade articular e melhorar a condição física geral pode melhorar a qualidade de vida dos doentes e contribuir na prevenção de quedas e outros acidentes de origem motora de que resultem ferimentos. A correcta utilização de muletas, andarilhos e cadeiras de rodas pode ser um importante factor na manutenção da autonomia pessoal e na melhoria da qualidade de vida dos doentes.

Alguns pacientes apresentam dificuldade em engolir (afagia) em geral acompanhada de problemas na articulação da fala (afasia), pelo que o recurso às técnicas da terapia da fala e da fisioterapia respiratória pode ser valioso para a manutenção da capacidade de comunicação e de engolir.[2] A afagia pode ser um das consequências mais graves da doença, levando nos casos mais graves ao desenvolvimento de pneumonia por aspiração, um das causas mais frequentes de morte prematura.

Diagnóstico e classificação[editar | editar código-fonte]

A DMJ pode ser diagnosticada pelos respectivos sintomas, em particular quando associada a famílias em que existe um historial da presença da afecção. Para o efeito, os clínicos inquerem sobre a existência de casos na família do potencial paciente, sintomatologia que apresentaram, idade de surgimento dos sintomas e sua severidade. Sendo uma doença autossómica, isto é ligada a um cromossoma independente do sexo, é significativa a história familiar de ambos progenitores. Por ser uma doença ligada a um gene dominante, há uma forte probabilidade da doença já se ter manifestado em várias gerações da família.

A diagnose pré-sintomática da DMJ pode ser feita recorrendo a um teste genético[8] que permite a detecção directa da mutação responsável pela doença.

O teste destinado à detecção da mutação causadora da doença está disponível desde 1995[9] e permite detector o número de repetições do tripleto "CAG" na região do cromossoma 14 que codifica o gene ATXN3.

Considera-se que o teste é positivo, isto é que existe o potencial para o desenvolvimento da DMJ, quando a região contém de 61 a 87 repetições, comparadas com as 12 a 44 repetições presentes em indivíduos saudáveis. Uma limitação do teste é a incerteza gerada quando o número de repetições de "CAG" no indivíduo testado fica entre o valor considerado normal e o valor conhecido como patogénico, isto é quando o número se situa no intervalo das 45-60 repetições, situação em que não é possível afirmar com certeza se o indivíduo é ou não portador da deficiência genética que pode levar ao aparecimento posterior de DMJ ou de o transmitir aos seus descendentes.[8]

Alguns eticistas têm usado a doença de Machado–Joseph como uma afecção paradigmática para discutir os direitos da comunidade de pacientes sobre o control da sua doença, em particular em matérias como a investigação genética e a realização de testes de despistagem precoce.[10]

Como não existe disponível qualquer terapia capaz de prevenir o aparecimento dos sintomas da doença em indivíduos portadores do gene, é pertinente a discussão ética sobre a pertinência da realização dos testes genéticos em indivíduos assintomáticos.[9] Como benefícios que justificarão a realização do teste aponta-se a redução da ansiedade e incerteza e o aumento da capacidade de planear o futuro. Entre as desvantagens inclui-se a antecipação de resultados negativos e as dificuldades do indivíduo em se adaptar a esse resultado.

Para um estudo de caso, de fundo etnográfico, que explora algumas das consequências sociais e éticas de ser portador da doença de Machado-Joseph, consulte a obra de João Biehl intitulada Vita: Life in a Zone of Social Abandonment[11]

Em função da idade da primeira manifestação dos sintomas e da sua severidade, são reconhecidos cinco subtipos da doença de Machado-Joseph.[1] Os subtipos ilustram a grande diversidade de sintomas que os pacientes apresentam, mas a integração de um indivíduo em qualquer dos tipos apresenta significado clínico limitado.[1] Os subtipos são os seguintes:

  • Tipo I — corresponde à forma mais precoce da doença, com o sintomas a manifestarem-se entre os 10 e os 30 anos de idade. Este subtipo corresponde a cerca de 13% dos indivíduos,[1] apresentando em geral desenvolvimento rápido, acompanhado de severa rigidez muscular e distonia.
  • Tipo II — é o subtipo mais comum, correspondente a cerca de 57% dos indivíduos com DMJ.[1] Neste subtipo os sintomas manifestam-se entre os 20 e os 50 anos de idade, caracterizando-se por uma severidade e velocidade de desenvolvimentos intermédias. Os sintomas incluem espasticidade, respostas reflexas exageradas, postura espástica, ataxia [1] e afecção dos circuitos neuronais motores superiores.[1]
  • Tipo III — é o subtipo que engloba os casos de DMJ de progressão lenta. Os pacientes incluídos neste grupo em geral desenvolvem os sintomas entre os 40 e os 70 anos de idade e representam cerca de 30% dos doentes com DMJ.[1] os sintomas incluem espasmos musculares, formigamento, cãibras e sensações desagradáveis, como dormência, dor nos pés, mãos e membros. Os pacientes podem desenvolver atrofia dos grupos musculares afectados. Quase todos os pacientes experimentam um declínio na acuidade visual, incluindo visão turva, diplopia, incapacidade de controlar os movimentos dos olhos e perda da capacidade de distinguir as cores. Alguns pacientes também apresentam sintomas parkinsonianos.
  • Tipo IV — é caracterizado pela presença de sintomas parkinsonianos que respondem particularmente bem ao tratamento com levodopa.[1]
  • Tipo V — apresenta um quadro sintomático muito semelhante à paraplegia espástica hereditária, mas não existem provas concludentes da relação entre este subtipo de DMJ e aquela doença.[1]

História[editar | editar código-fonte]

A doença foi identificada peal primeira vez em 1972[12] em indivíduos da comunidade açoriana emigrada na Nova Inglaterra. O nome da patologia, ao contrário do que é habitual, não derivou do nome dos investigadores que a descobriram, mas sim do apelido dos patriarcas das famílias em cujos membros a afecção foi descrita.[13] Estes dois homens, William Machado e Antone Joseph, eram açorianos emigrados em Massachusetts, um grupo étnico no qual a doença apresenta a máxima prevalência, em particular entre a população da ilha das Flores, na qual cerca de 1 em cada 140 indivíduos é diagnosticado com DMJ.[14]

O actor brasileiro Guilherme Karan foi diagnosticado com a doença de Machado–Joseph,[15] afecção que herdou de sua mãe, de ascendência açoriana.

Notas

  1. a b c d e f g h i j k l m Paulson, H. (2011, March 8). "Spinocerebellar Ataxia Type 3". In R. A. Pagon, T. D. Bird, C. R. Dolan, & K. Stephens (Eds.), GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington.
  2. a b c d e f g h i Machado-Joseph Disease Fact Sheet. National Institute of Neurological Disorder & Stroke.
  3. Machado-Joseph Disease Fact Sheet. Visitado em 2013-03-13.
  4. Manuel Luciano da Silva, A Doença do Tropeção.
  5. Kawai Y, Takeda A, Abe Y, Washimi Y, Tanaka F, Sobue G. (November 2004). "Cognitive impairments in Machado-Joseph disease". Arch. Neurol. 61 (11): 1757–60. DOI:10.1001/archneur.61.11.1757. PMID 15534186.
  6. Lima M, Costa MC, Montiel R, et al.. (2005). "Population genetics of wild-type CAG repeats in the Machado-Joseph disease gene in Portugal". Hum. Hered. 60 (3): 156–63. DOI:10.1159/000090035. PMID 16340213.
  7. http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=26002&op=all
  8. a b Maciel P, Costa MC, Ferro A, et al.. (November 2001). "Improvement in the molecular diagnosis of Machado-Joseph disease". Arch. Neurol. 58 (11): 1821–7. DOI:10.1001/archneur.58.11.1821. PMID 11708990.
  9. a b Rolim, L., Zagalo-Cardoso, J.A., Paul, C., Sequeiros, J., & Fleming, M. (2006). The perceived advantages and disadvantages of presymptomatic testing for Machado-Joseph Disease: development of a new self-response inventory. Journal of Genetic Counseling,15(5):375-391.
  10. Appel J, Friedman JH. (January 2004). "Genetic markers and the majority's right not to know". Mov. Disord. 19 (1): 113–4. DOI:10.1002/mds.20014. PMID 14743372.
  11. João Biehl (author), Torben Eskerod (photographer), Vita : Life in a Zone of Social Abandonment. Berkeley: University of California Press, 2005 (ISBN 9780520242784).
  12. Nakano KK, Dawson DM, Spence A. (1972). "Machado disease. A hereditary ataxia in Portuguese emigrants to Massachusetts". Neurology 22 (1): 49–55. PMID 5061839.
  13. SCA-3 - Ataxia Center in the Medical School at the University of Minnesota.
  14. Machado-Joseph Disease Fact Sheet. Visitado em 2011-05-09.
  15. [1]

Referências[editar | editar código-fonte]

Ligações externas[editar | editar código-fonte]