Giromitrina

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa
Giromitrina
Alerta sobre risco à saúde
Gyromitrin Structural Formulae .V.1.svg Gyromitrin 3d structure.png
Nome IUPAC N′-Ethylidene-N-methylformohydrazide
Outros nomes Acetaldehyde methylformylhydrazone

Formic acid 2-ethylidene-1-methylhydrazide

Identificadores
Número CAS 16568-02-8
PubChem 27932
ChemSpider 25985
KEGG C08305
MeSH Gyromitrin
ChEBI 5583
SMILES
InChI InChI=1S/C4H8N2O/c1-3-5-6(2)4-7/h3-4H,1-2H3
Referência Beilstein 1922396
Propriedades
Fórmula molecular C4H8N2O
Massa molar 100.12 g/mol
Ponto de ebulição

143 °C, 416 K, 289 °F

Riscos associados
Principais riscos
associados
Tóxica
Excepto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições PTN

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Giromitrina é uma toxina e um carcinógeno presente em várias espécies do género fúngico Gyromitra, mais notavelmente em G. esculenta. É instável e facilmente hidrolisada no composto tóxico monometilidrazina, um componente de alguns combustíveis de foguetes. A monometilidrazina atua sobre o sistema nervoso central e interfere com o uso e função normais da vitamina B6. A intoxicação resulta em náuseas, cólicas e diarreia, enquanto que a intoxicação grave pode resultar em convulsões, icterícia, ou mesmo coma e morte. Está demonstrado que a monometilidrazina é carcinogénica em pequenos mamíferos.

História[editar | editar código-fonte]

Os envenenamentos relacionados com a ingestão de Gyromitra esculenta, um cogumelo muito apreciado consumido sobretudo na Finlândia e por algumas pessoas em partes da Europa e América do Norte, estão documentados desde há pelo menos cem anos. Os peritos especulavam que a reação era sobretudo alérgica e específica do consumidor, ou um erro de identificação, e não devida à toxicidade inata do fungo, devido à grande variedade de sintomas observados. Algumas pessoas sofriam gravemente ou pereciam enquanto outras não exibiam quaisquer sintomas após ingerirem quantidades semelhantes de cogumelos do mesmo prato. Outras pessoas eram envenenadas após ingerirem Gyromitra esculenta durante anos sem quaisquer efeitos nefastos.[1] Em 1885, Böhm e Külz descreveram o ácido helvélico, uma substância oleosa que acreditavam ser a responsável pela toxicidade do fungo.[2] A identidade dos constituintes tóxicos eludiu os investigadores até 1968, quando a acetaldeído N-metil-N-formilidrazona, mais conhecida como giromitrina, foi isolada pelos cientistas alemães List e Luft e chamada giromitrina.[3] Cada quilograma do fungo fresco contém entre 1,2 e 1,6 gramas deste composto.[3]

Mecanismo de toxicidade[editar | editar código-fonte]

Monometilidrazina (CH3N2H3), um metabolito tóxico

A giromitrina é um composto de hidrazina volátil solúvel em água hidrolisado pelo corpo humano em monometilidrazina. Outros derivados de N-metil-N-formilidrazona derivatives foram isolados nas pesquisas subsequentes, embora estejam presentes em quantidades menores. Estes outros compostos poderiam também produzir monometilidrazina quando hidrolisados, embora permaneça por esclarecer quanto cada um deles contribui para a toxicidade de Gyromitra esculenta.[4]

As toxinas reagem com piridoxal-5-fosfato - a forma ativada da piridoxina - e formam uma hidrazona. Isto reduz a produção do neurotransmissor AGAB por via da diminuição da atividade da ácido glutâmico descarboxilase,[5] produzindo os sintomas neurológicos. A monometilidrazina causa também tensão oxidante conduzindo a metemoglobinemia.[6] Adicionalmente, durante o metabolismo da monometilidrazina, é produzida, N-metil-N-formilidrazina; esta sofre metabolismo oxidante regulado pelo citocromo p450 o qual por meio de intermediários reativos de nitrosamida conduz à formação dos radicais de metilo que levam à necrose do fígado.[7] [8] A inibição da diamina oxidase (histaminase) aumenta os níveis de histamina resultando em dores de cabeça, náuseas, vómitos e dor abdominal.[9] A administração de piridoxina a ratos envenenados com giromitrina inibiu as convulsões, mas não preveniu os danos hepáticos.

A toxicidade da giromitrina varia muito com a espécie animal testada. A dose letal mediana (LD50) é 244 mg/kg em ratos, 50–70 mg/kg em coelhos, e 30–50 mg/kg em humanos.[10] A toxicidade é devida sobretudo à monometilidrazina que é criada; cerca de 35% da giromitrina ingerida é transformada em monometilidrazina.[11] Baseado nesta conversão, estima-se que a LD50 da monometilidrazina em humanos seja 1.6–4.8 mg/kg em crianças, e 4.8–8 mg/kg em adultos.[10]

Ocorrência e remoção[editar | editar código-fonte]

Gyromitra esculenta

Várias espécies de Gyromitra são tradicionalmente consideradas bons cogumelos comestíveis e podem ser dados vários passos para remover a giromitrina dos cogumelos antes do seu consumo. Na América do Norte, foi relatada a ocorrência da toxina nas espécies G. esculenta, G. gigas, e G. fastigiata. As espécies nas quais a sua ocorrência é suspeita, mas não provada, incluem G. californica, G. caroliniana, G. korfi, e G. sphaerospora, além de Disciotis venosa e Sarcosphaera coronaria. A possível presença da toxina torna estas espécies "suspeitas, perigosas ou não recomendadas para consumo".[12]

O teor de giromitrina pode variar grandemente entre diferentes populações da mesma espécie. Por exemplo, G. esculenta colhido na Europa, é "quase uniformemente tóxico", comparado com relatos mais raros de toxicidade de espécimes colhidos nos Estados Unidos a oeste das Montanhas Rochosas.[13] Em estudo de 1985 relata que os estipes de G. esculenta continham o dobro da giromitrina contida no chapéu, e que os cogumelos colhidos a altitudes mais elevadas continham menos toxina do que os colhidos em altitudes mais baixas.[10]

Estima-se que o teor de giromitrina nestes cogumelos se situe entre 40 e 732 miligramas por quilograma de cogumelos.[14] A giromitrina é um composto volátil e hidrossolúvel, e pode ser quase totalmente removida dos cogumelos cortando-os em pequenos pedaços e submetendo-os a fervuras repetidas em bastante água e sob boas condições de ventilação. Períodos prolongados de secagem ao ar também reduzem os teores da toxina.[14] Nos Estados Unidos, ocorrem 30 a 100 casos de envenenamento por giromitrina que requerem atenção médica; a taxa de mortalidade destes casos em todo o mundo é cerca de 10%.[15]

Deteção[editar | editar código-fonte]

Os métodos inicialmente desenvolvidos para determinar a concentração de giromitrina no tecido dos cogumelos baseavam-se na cromatografia de camada delgada e espectrofluorometria ou a oxidação eletroquímica da hidrazina. Estes métodos requerem grandes quantidades de amostra, são trabalhosos e inespecíficos. Um estudo de 2006 informou sobre um método analítico baseado em cromatografia gasosa-espectrometria de massa com limiar de deteção da ordem das partes por bilhão. Este método, o qual envolve a hidrólise ácida da giromitrina seguida de derivação com cloreto de pentafluorobenzoíla, tem uma concentração detetável mínima equivalente a 0,3 microgramas de giromitrina por grama de matéria seca.[14]

Envenenamento[editar | editar código-fonte]

Sintomas[editar | editar código-fonte]

Os sintomas de envenenamento são tipicamente gastrintestinais e neurológicos.[16] Os sintomas ocorrem 6 a 12 horas após a ingestão, embora casos mais graves de envenenamento possam apresentar-se mais cedo - tão pouco como 2 horas após a ingestão. Os sintomas iniciais são gastrointestinais, com aparecimento súbito de náusea, vómito, e diarreia aquosa que pode ser sanguinolenta. Pode ocorrer desidratação se o vómito e a diarreia forem severos. Tonturas, letargia, vertigens, tremores, ataxia, nistagmo, e dores de cabeça surgem pouco depois;[16] frequentemente ocorre febre, uma caraterística distintiva que não ocorre após envenenamento com outros tipos de cogumelos.[17] Na maioria dos casos de envenenamento, os sintomas não progridem para lá destes sintomas iniciais, e os paciente recuperam após 2 a 6 dias de doença.[18]

Em alguns casos pode existir uma fase assintomática a seguir aos sintomas iniciais e que é seguida por sintomas de toxicidade mais significativa incluindo danos renais,[19] hepáticos, e disfunção neurológica incluindo convulsões e coma.[6] Estes sinais desenvolvem-se geralmente em 1 a 3 dias nos casos sérios.[16] O paciente desenvolve icterícia e o fígado e baço aumentam de tamanho, em alguns casos os níveis de glicemia aumentam (hiperglicemia) e em seguida baixam (hipoglicemia) e é observada toxicidade hepática. Adicionalmente, hemólise intravascular causa a destruição de glóbulos vermelhos resultando num aumento da hemoglobina livre e hemoglobinúria que pode conduzir a toxicidade renal ou falha renal. A metemoglobinemia pode também ocorrer em alguns casos, devido a níveis de metemoglobina no sangue mais altos do que o normal (a metemoglobina é uma forma de hemoglobina que não pode transportar oxigénio). Causa dificuldades respiratórias e cianose no paciente.[20] Casos de envenenamento grave podem progredir para uma fase neurológica terminal, com delírio, fasciculações musculares e convulsões, e midríase progredindo para o coma, colapso circulatório, e paragem respiratória.[21] A morte pode ocorrer cinco a sete dias após a ingestão.[22]

Tratamento[editar | editar código-fonte]

O tratamento é sobretudo de suporte; a descontaminação gástrica com carvão ativado pode ser benéfica se for procurada assistência médica até algumas horas após a ingestão. Contudo, muitas vezes os sintomas levam mais tempo a desnvolver-se, e os pacientes geralmente não buscam tratamento até muitas horas após a ingestão, limitando a sua eficácia.[23] Pacientes com vómito ou diarreia severos podem ser reidratados com fluidos intravenosos.[18] É feita a monitorização dos parâmetros bioquímicos como nível de metemoglobina, eletrólitos, funções renal e hepática, urinálise e hemograma, e quaisquer anomalias são corrigidas. Pode ser utilizada diálise se a função renal estiver diminuída ou se os rins estiverem a falhar. A ocorrência de hemólise pode requerer uma transfusão de sangue para substituir os eritrócitos perdidos, enquanto que a metemoglobinemia é tratada com azul de metileno intravenoso.[24]

A piridoxina, também conhecida como vitamina B6, pode ser usada para contrariar a inibição da monometilidrazina sobre o passo dependente da piridoxina na síntese do neurotransmissor AGAB. Assim, a síntese de AGAB pode continuar e os sintomas são aliviados.[25] No entanto, a piridoxina é apenas útil para os sintomas neurológicos e não diminui a toxicidade hepática,[8] [26] administrando-se com a dosagem de 25 mg/kg; pode ser repetidamente administrada até ser atingido o máximo total de 15 a 30 g/dia se os sintomas não melhorarem.[27] São administradas benzodiazepinas para controlar as convulsões; como elas modulam também os receptores de AGAB elas podem potencialmente aumentar o efeito da piridoxina. Adicionalmente a monometilidrazina inibe a transformação química do ácido fólico na sua forma ativa, o ácido folínico; esta situação pode ser tratada com a administração de ácido folínico, entre 20 a 200 mg/dia.[6]

Carcinogenicidade[editar | editar código-fonte]

Foi demonstrado que a monometilidrazina,[28] bem como os seus precursores metilformilidrazina[29] [30] e giromitrina[31] bem como Gyromitra esculenta cru,[32] são carcinogénicos em animais. Embora não se tenha observado que Gyromitra esculenta causa cancro em humanos,[33] é possível que haja um risco carcinogénico para as pessoas que ingerem estes cogumelos.[29] As toxinas podem ter efeitos cumulativos[34] e mesmo pequenas quantidades poderão ter um efeito carcinogénico.[35] Foram isoladas a partir de Gyromitra esculenta pelo menos 11 hidrazinas, e não se sabe se os potenciais carcinógenos podem ser completamente removidos pela escalda.[36]

Referências

  1. Benjamin, p. 264
  2. Böhm R, Külz E.. (1885). "Über die giftigen Bestandstelle der giftigen Lorchd" (em German). Archives of Experimental Pathology and Pharmacology 19.
  3. a b List PH, Luft P. (1968). "[Gyromitrin, the poison of Gyromitra esculenta. 16. On the fungi contents]" (em alemão). Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft 301 (4): 294–305. PMID 5244383.
  4. Pyysalo H. (1975). "Some new toxic compounds in false morels, Gyromitra esculenta". Naturwissenschaften 62 (8): 395. DOI:10.1007/BF00625355. PMID 1238907.
  5. Cornish HH. (1969). "The role of vitamin B6 in the toxicity of hydrazines". Annals of the New York Academy of Sciences 166 (1): 136–45. DOI:10.1111/j.1749-6632.1969.tb54264.x. PMID 5262010.
  6. a b c Michelot D, Toth B. (1991). "Poisoning by Gyromitra esculenta—a review". Journal of applied toxicology 11 (4): 235–43. DOI:10.1002/jat.2550110403. PMID 1939997.
  7. Braun R, Greeff U, Netter KJ. (1980). "Indications for nitrosamide formation from the mushroom poison gyromitrin by rat liver microsomes". Xenobiotica 10 (7-8): 557–64. DOI:10.3109/00498258009033790. PMID 7445522.
  8. a b Braun R, Greeff U, Netter KJ. (1979). "Liver injury by the false morel poison gyromitrin". Toxicology 12 (2): 155–63. DOI:10.1016/0300-483X(79)90042-8. PMID 473232.
  9. Biegański T, Braun R, Kusche J. (1984). "N-methyl-N-formylhydrazine: a toxic and mutagenic inhibitor of the intestinal diamine oxidase". Agents and Actions 14 (3-4): 351–5. DOI:10.1007/BF01973825. PMID 6428190.
  10. a b c Andary C, Privat G.. (1985). "Variations of monomethylhydrazine content in Gyromitra esculenta". Mycologia 77 (2): 259–64. JSTOR 3793077.
  11. Wright A, Pyysalo H, Niskanen A.. (1978). "Quantitative evaluation of the metabolic formation of methylhydrazine from acetaldehyde N-methyl-N-formylhydrazone, the main poisonous compound of Gyromitra esculenta". Toxicology Letters 2 (5): 261–65. DOI:10.1016/0378-4274(78)90023-1.
  12. Ammirati JF, Traquair JA, Horgen PA.. Poisonous Mushrooms of Canada: Including other Inedible Fungi. Markham, Ontario: Fitzhenry & Whiteside in cooperation with Agriculture Canada and the Canadian Government Publishing Centre, Supply and Services Canada, 1985. 119–120 pp. ISBN 0-88902-977-6
  13. Ammirati JF, McKenny M, Stuntz DE.. The New Savory Wild Mushroom. Seattle: University of Washington Press, 1987. p. 219–20. ISBN 0-295-96480-4
  14. a b c Arshadi M, Nilsson C, Magnusson B.. (2006). "Gas chromatography-mass spectrometry determination of the pentafluorobenzoyl derivative of methylhydrazine in false morel (Gyromitra esculenta) as a monitor for the content of the toxin gyromitrin". Journal of Chromatography A 1125 (2): 229–33. DOI:10.1016/j.chroma.2006.05.040.
  15. Kuo M.. Morels. Ann Arbor, MI: University of Michigan Press, 2005. 23–27 pp. ISBN 0-472-03036-1
  16. a b c Karlson-Stiber C, Persson H. (2003). "Cytotoxic fungi—an overview". Toxicon 42 (4): 339–49. DOI:10.1016/S0041-0101(03)00238-1. PMID 14505933.
  17. Benjamin, p. 273
  18. a b Lampe KF. (1979). "Toxic fungi". Annual Review of Pharmacology and Toxicology 19: 85–104. DOI:10.1146/annurev.pa.19.040179.000505. PMID 378111.
  19. Braun R, Kremer J, Rau H. (1979). "Renal functional response to the mushroom poison gyromitrin". Toxicology 13 (2): 187–96. PMID 42171.
  20. Benjamin, p. 274
  21. Giusti GV, Carnevale A. (1974). "A case of fatal poisoning by Gyromitra esculenta". Archives of toxicology 33 (1): 49–54. PMID 4480349.
  22. Hanrahan JP, Gordon MA. (1984). "Mushroom poisoning. Case reports and a review of therapy". JAMA 251 (8): 1057–61. DOI:10.1001/jama.251.8.1057. PMID 6420582.
  23. Köppel C. (1993). "Clinical symptomatology and management of mushroom poisoning". Toxicon 31 (12): 1513–40. DOI:10.1016/0041-0101(93)90337-I. PMID 8146866.
  24. Benjamin, p. 276
  25. Wright AV, Niskanen A, Pyysalo H, Korpela H. (1981). "Amelioration of toxic effects of ethylidene gyromitrin (false morel poison) with pyridoxine chloride". Journal of Food Safety 3: 199–203. DOI:10.1111/j.1745-4565.1981.tb00422.x.
  26. Toth B, Erickson J. (1977). "Reversal of the toxicity of hydrazine an analogues by pyridoxine hydrochloride". Toxicology 7 (1): 31–36. DOI:10.1016/0300-483X(77)90035-X. PMID 841582.
  27. Kirklin JK, Watson M, Bondoc CC, Burke JF. (1976). "Treatment of hydrazine-induced coma with pyridoxine". New England Journal of Medicine 294 (17): 938–9. DOI:10.1056/NEJM197604222941708. PMID 815813.
  28. Toth B, Shimizu H. (1973). "Methylhydrazine tumorigenesis in Syrian golden hamsters and the morphology of malignant histiocytomas". Cancer Research 33 (11): 2744–53. PMID 4355982.
  29. a b Toth B, Nagel D. (1978). "Tumors induced in mice by N-methyl-N-formylhydrazine of the false morel Gyromitra esculenta". Journal of the National Cancer Institute 60 (1): 201–04. PMID 628017.
  30. Toth B, Patil K, Erickson J, Kupper R. (1979). "False morel mushroom Gyromitra esculenta toxin: N-methyl-N-formylhdrazine carcinogenesis in mice". Mycopathologia 68 (2): 121–28. DOI:10.1007/BF00441091. PMID 573857.
  31. Toth B, Smith JW, Patil KD. (1981). "Cancer induction in mice with acetaldehyde methylformylhydrazone of the false morel mushroom". Journal of the National Cancer Institute 67 (4): 881–87. PMID 6944556.
  32. Toth B, Patil K, Pyysalo H, Stessman C, Gannett P. (1992). "Cancer induction in mice by feeding the raw false morel mushroom Gyromitra esculenta". Cancer Research 52 (8): 2279–84. PMID 1559231.
  33. Bresinsky A, Besl H.. A Colour Atlas of Poisonous Fungi. [S.l.]: Wolfe Publishing, 1990. 62–68 pp. ISBN 0-7234-1576-5
  34. Coulet M, Guillot J. (1982). "Poisoning by Gyromitra : a possible mechanism". Medical Hypotheses 8 (4): 325–34. DOI:10.1016/0306-9877(82)90024-X. PMID 7099057.
  35. Benjamin, p. 128–29
  36. Dart RC.. Medical toxicology. Philadelphia, PA: Williams & Wilkins, 2004. 1719–35 pp. ISBN 0-7817-2845-2

Ligações externas[editar | editar código-fonte]