Neuroplasticidade

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Neuroplasticidade, também conhecida como plasticidade neuronal, refere-se à capacidade do sistema nervoso de mudar, adaptar-se e moldar-se a nível estrutural e funcional ao longo do desenvolvimento neuronal e quando sujeito a novas experiências.[1] Esta característica única faz com que os circuitos neuronais sejam maleáveis e está na base da formação de memórias e da aprendizagem bem como na adaptação a lesões e eventos traumáticos ao longo da vida adulta.

Tipos de neuroplasticidade[editar | editar código-fonte]

A neuroplasticidade é um processo coordenado, dinâmico e contínuo que promove a remodelação dos mapas neurosinápticos a pequena, média e longa duração para otimizar e/ou adaptar a função dos circuitos neuronais.[2] Esta remodelação compromete o estado basal da atividade neuronal e promove uma rutura no balanço da atividade normal do cérebro, nomeadamente ao nível da libertação de neurotransmissores, morfogénese neural (e glial) e mudanças na formação das redes neuronais.[3] Esta plasticidade ocorre em variados níveis e inclui numerosos eventos, desde a abertura de certos canais iónicos que promovem despolarização das membranas dos neurónios, formação de potenciais de ação e a remodelação das estruturas sinápticas (nível celular/molecular) até à reorganização dos circuitos neuronais e mapas sinápticos a eles associados (nível de circuitos), criando conexões neuronais mais duradouras. É na mudança da força de transmissão sináptica modelada pelo ritmo a que neurotransmissores são libertados e capturados que reside a base para o fenómeno de plasticidade. Esta dita as mudanças molecularmente complexas estruturais e funcionais ao nível sináptico que se reflete na dinâmica das redes neuronais. A neuroplasticidade está, portanto, intimamente relacionada com a reestruturação cerebral promovida por mudanças coordenadas nas estruturas sinápticas e proteínas associadas que levam ao remapeamento dos circuitos neuronais e, por conseguinte, ao processamento de informação e formação de memórias. Além disso, a neuroplasticidade e neuromodelação têm um papel importante na alteração do estado de excitabilidade do cérebro e na regulação de estados comportamentais, assim como na adaptação a lesões ou eventos traumáticos.[4] Podemos, então, falar em plasticidade a um nível microscópico – plasticidade sináptica – e a um nível macroscópico – plasticidade de circuitos.

Plasticidade sináptica[editar | editar código-fonte]

Na sinapse podem ocorrer modificações que levam a que haja plasticidade. Estas modificações incluem alterações robustas à escala intracelular nomeadamente na expressão de proteínas essenciais à diferenciação sináptica e libertação de neurotransmissores; pode haver também, estimulação da formação de novas estruturas celulares (i.e., formação de novo de espículas dendríticas) ou remodelação das estruturas já existentes – plasticidade estrutural. Sabe-se, ainda que a plasticidade sináptica pode ser vista em duas perspetivas distintas: ‘plasticidade hebbiana’ que permite o controlo dinâmico da passagem de informação através da correlação coordenada entre neurónios e ‘plasticidade homeostática’ que promove a estabilidade dos circuitos neuronais.[5] Funcionam como dois lados opostos da mesma moeda: formas duradouras de plasticidade sináptica chamadas de plasticidade hebbiana, incluindo a potenciação de longa duração (LTP) e depressão de longa duração (LTD) – associados normalmente a instabilidade -, requerem a atividade sincronizada entre neurónios pré- e pós-sinápticos que culmina numa potenciação da transmissão sináptica que pode durar de horas a meses; por outro lado, a plasticidade homeostática serve para manter o equilíbrio entre a excitabilidade dos circuitos, funcionando como um mecanismo compensatório que opera através de feedbacks negativos exercidos nas redes neuronais.[6] Ambos os tipos de plasticidade têm em comum muitos mecanismos e partilham muitos componentes celulares e vias de sinalização associadas, sugerindo que são processos interrelacionados que ocorrem em paralelismo.[5]

Plasticidade de circuitos/redes neuronais[editar | editar código-fonte]

Os neurónios estão conectados em circuitos neuronais por vários tipos de sinapses (excitatórias, inibitórias, químicas, elétricas) que exibem uma variedade de características e funções que moldam a força das transmissões sinápticas.[4] Está inerente a cada circuito neuronal uma especificidade que permite exibir um certo número de características muito particulares e, além disso, interagir com outros circuitos e permitir uma dinâmica única e controlada. O sincronismo entre neurónios dentro de um certo circuito funcional é um ponto crucial para permitir uma potenciação de uma certa resposta ou função desse mesmo circuito levando, em última instância, a uma modelação via plasticidade e a um rearranjo da atividade neuronal associada. A plasticidade de circuitos pode ser considerada, então, como a mudança na atividade e nas relações entre neurónios sincronizados dentro de um circuito e a interligação que é feita com outros neurocircuitos. Dois exemplos muito comuns são a plasticidade ao nível do córtex cerebral e a neurogénese em adultos.

Plasticidade do córtex cerebral adulto[editar | editar código-fonte]

Todo o SNC, dando enfase ao córtex cerebral (onde contemos as nossas representações sensitivas e motoras), são estruturas inteiramente dinâmicas. Este fenómeno de mudança continuo, sugere que cada indivíduo apresenta uma representação somatotópica única dependente do uso (ex. aprendizagem motora, lesões) sendo uma característica também presente no individuo adulto.[7] [8]

O córtex cerebral tem capacidade plástica, a qual é importante em situação de lesão. Aquando esta, ocorre a perda de aferências específicas (ex. amputação). Se esta perda não ultrapassar os limites anatómicos requeridos para que neurónios vizinhos tenham a capacidade de se mudar e projetar para campos adjacentes, acorrerá uma substituição dos campos recetores de uma maneira reversível, assim a zona do córtex das imediações irá assumir a função deste. Esta mudança é imediata podendo levar apenas minutos, e depende da dimensão espacial e da divergência entre os terminais provenientes do tálamo e os seus alvos, uma vez que se esta divergência ultrapassar os 4mm os neurónios perdem a sua capacidade de mudar de campo recetor resultando no silenciamento destes. A capacidade de plasticidade cortical não ocorre somente após lesões. Mudanças plásticas são também visíveis após períodos de treino, como por exemplo o aumento da performance de uma habilidade motora após períodos de prática intensiva. Assim, quando uma tarefa implica o uso seletivo, por exemplo, de uma parte específica do corpo, a área cortical correspondente a esta zona vai sofrer hipertrofia, resultando numa invasão das zonas vizinhas as quais ficam comprometidas, devido ao aumento da carga cognitiva sobre estas. Este mecanismo resulta da excitação simultânea dos neurônios pré e pós sinápticos levando à amplificação sináptica, a qual é descrita no mecanismo hebbiano.

Neurogênese em adulto[editar | editar código-fonte]

A descoberta da neurogênese pós-natal por Altman e Das em 1960 veio contrariar o dogma de que os neurônios com que nascemos são os únicos que sempre teremos, que até esta data pensava-se ser verdade. Duas áreas foram identificadas com capacidade neurogénica, a zona subventricular (ZSV) que se situa lateralmente aos ventrículos cerebrais e a zona subgranular (ZSG) do giro dentado no hipocampo. Estes neurónios têm origem em células estaminais neuronais adultas. Este processo é importante na recuperação e substituição de células nervosas lesionadas, como ocorre em doenças neurodegenerativas.

A formação de novos neurônios na vida adulta pode ser modulada, e depende muito do tipo de vida que é levada a cabo pelos diferentes sujeitos. Assim, esta encontra-se fortalecida quando é realizado exercício físico e também quando somos expostos a um ambiente enriquecido, por outro lado a neurogénese está diminuída perante doenças como a depressão e o stress crónico.8

O processo de formação de novos neurônios no hipocampo adulto é composto por várias fases:[9]

  1. Manutenção, ativação e seleção do destino das células estaminais: Neste grupo de células destacam-se as células percussoras radiais e as não radiais. As primeiras também classificadas como células do tipo I são células multipotentes com capacidade de se diferenciar em neurônios e astrócitos e de se autorrenovarem. A idade e as experiências demonstram ser os moduladores da sua ativação e manutenção.
  2. Expansão das células neuronais progenitoras intermediárias: Nesta etapa células do tipo I dão origem a células do tipo II (células progenitoras intermediárias), que vão dar origem às células do tipo III, os neuroblastos. Estudos demonstram que a proliferação das células tipo II depende da atividade física e da toma de antidepressivos.
  3. Migração das novas células granulares: Nesta etapa as novas células nervosas provenientes do giro dentado migram em direção à zona granular do hipocampo, emitindo axónios para CA3 e dendrites para a camada molecular. Por outro lado, durante esta fase, ocorre também uma extensa eliminação das novas células granulares, que são eliminadas por fagocitose ou apoptose.
  4. Integração das novas células: É a interação das novas células granulares com os neurónios que fazem parte do circuito hipocampal que permite a integração das primeiras. A ativação inicial destas não requere interações sinápticas, dependendo do ambiente GABA envolvente. Depois interações sinápticas GABAérgicas provenientes de interneurónios ativam os novos neurónios. Estes estímulos excitatórios são convertidos em estímulos inibitórios, o que promove o aparecimento dos estímulos excitatórios levados a cabo pelo glutamato. Por fim, para completar a maturação das células granulares as sinapses GABAérgicas surgem na zona perisomática das sinapses.
  5. Maturação: Esta fase ocorre durante várias semanas, e o que caracteriza mais os neurónios nesta fase é a sua capacidade sináptica aumentada. Esta particularidade é uma vantagem sobre os neurónios adultos, facilitando a sua integração nos circuitos, o que contribui para um aumento da plasticidade hipocampal. Quando são integrados nos circuitos do hipocampo estes neurónios são mantidos para o resto de vida.  

Estima-se que este processo possa demorar aproximadamente sete a oito semanas num cérebro jovem.

Neuroplasticidade e Circuitos[editar | editar código-fonte]

O ambiente e a plasticidade cerebral[editar | editar código-fonte]

O ambiente que nos rodeia está normalmente ligado à neuroplasticidade porque nos apresenta, a cada dia, novas experiências e, portanto, é necessária adaptação na resposta. Para estudar a influência do ambiente no cérebro recorrem-se a condições experimentais nas quais os animais vivem em ambientes enriquecidos, melhorando as interações cognitivas e sociais bem como as capacidades sensitivas e motoras, o que potencia a aprendizagem e memória. Este modelo experimental facilita, ainda, o estudo das alterações plásticas que ocorrem nos cérebros jovens e em animais envelhecidos. Os animais que vivem nestas condições mostram melhoria na aprendizagem e memória e têm uma redução nas respostas de muitos neurotransmissores ao stress, melhorando a neurogénese numa zona chamada giro dentado do hipocampo, aumentando o peso e o tamanho do cérebro e melhorando a gliogénese, bem como a ramificação das dendrites e a formação de novas sinapses em muitas áreas do cérebro.[10] [11] Estes ambientes enriquecidos fazem ainda com que os animais mostrem um aumento da expressão dos genes para o fator de crescimento nervoso (NFG), fator neurotrófico derivado da glia (GDNF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em muitas áreas do cérebro. O BDNF, em particular, parece ser necessário para o melhoramento na aprendizagem e na neurogénese produzida no hipocampo destes animais.[11]

Todos estes efeitos correlacionam-se com uma melhoria no desempenho dos animais envelhecidos em diferentes tarefas de aprendizagem. Assim, a ideia de que o cérebro envelhecido é altamente recetivo a desafios é altamente pertinente. Torna-se, portanto, evidente que o sucesso de um cérebro envelhecido é possível se as pessoas mantiverem certos hábitos saudáveis ao longo da vida. Estes hábitos incluem: o número de calorias ingeridas, composição e qualidade da dieta, exercício físico e mental, não fumar, ter uma vida social ativa, usar efetivamente inovações tecnológicas para a comunicação social, manter uma vida emocional ativa, e controlar o stress ao longo da vida.[10]

Neuroplasticidade e memória/aprendizagem[editar | editar código-fonte]

A capacidade do cérebro sofrer alterações sinápticas faz com que os circuitos neuronais sejam capazes de se transformarem e é esta característica única que está na base da aprendizagem e da memória. Este é um processo constante e contínuo visto que está impreterivelmente ligado a uma adaptação ao ambiente circundante e às novas experiências que vão surgindo. Na base do processo de aprendizagem e armazenamento de memória está o processo hebbiano de neuroplasticidade – plasticidade de longa duração: esta plasticidade está diretamente associada ao fortalecimento (LTP) ou enfraquecimento (LTD) de determinadas transmissões sinápticas e, por conseguinte, à adaptação dos circuitos neuronais procedente desta transformação.[12] Esta mudança ao nível sináptico pode ocorrer em ambos os lados (pré- e pós-sináptico) e é o principal suporte para que ocorram mudanças nos circuitos que levem ao armazenamento de vários tipos de memória (memória de procedimentos, declarativa, a curto prazo e a médio-longo prazo). Além disso, os mecanismos moleculares associados à formação de memórias são semelhantes em várias espécies e parecem estar, de um ponto de vista evolucionista, conservados.[13] É de notar que a potenciação de uma única sinapse não leva, por si só, à formação ou armazenamento de memórias complexas. É a mudança eficaz na força sináptica de um conjunto de neurónios de um determinado circuito que produz uma alteração no ritmo da transmissão da informação e leva à produção de memórias. Estas mudanças incluem alterações morfológicas e estruturais das sinapses, produção de novas proteínas, alterações nos rácios de expressão de determinados recetores (AMPA, NMDA) essenciais à sinapse, neurogénese, gliogénese e reorganização nas arquiteturas axonal e dendrítica (entre outros).[3] [14]

São inúmeras as zonas cerebrais onde se pensa ocorrer plasticidade mas é necessária a contribuição de regiões específicas no córtex cerebral e no lobo medio-temporal para que ocorra a formação de novas memórias. A memória chamada de explícita (consciente) está relacionada com o lobo medio-temporal (onde está presente o hipocampo) – onde ocorre o armazenamento de memórias a longo prazo (famosa história de Henry Molaison). Esta região é, portanto, importante no processo de aprendizagem. Além disso, a coordenação entre esta área e o córtex frontal e parietal parece estar envolvida no processo de reavivamento de memórias. Por exemplo, a amígdala recebe informação do córtex e do tálamo e está relacionada com as respostas emocionais, principalmente com memórias e aprendizagem associada ao medo.[12] A chamada memória implícita (subconsciente) envolve várias regiões cerebrais, principalmente áreas corticais que estão na base dos sistemas de percepção, conceptualização e movimento.[8]

É a interação complexa entre estas variadas regiões cerebrais que possibilita a formação de novas memórias e o seu armazenamento assim como o recordar. Apesar das estruturas celulares, como os neurónios ou células da glia, serem altamente estáveis, estes estão integrados em redes neuronais altamente dinâmicas e plásticas que se adaptam. Este processo contínuo de flexibilidade cerebral está sujeito constantemente à influência de múltiplos fatores intrínsecos e extrínsecos e proporciona a remodelação/readaptação/neuroadaptação dos circuitos neuronais em resposta ao ambiente.

Idade e plasticidade neuronal[editar | editar código-fonte]

A idade do cérebro é um processo biológico muito complexo associado com a diminuição das funções sensoriais, motoras e cognitivas.[10] A idade em si trata-se de um processo fisiológico normal que pode desenvolver-se sem o aparecimento de doenças. Segundo se pensa, a população de sinapses neocorticais de uma pessoa com cerca de 120 anos e sem doenças pode diminuir para os níveis encontrados na doença de Alzheimer, com uma perda da conectividade intracerebral de 40%.[15] [16] Assim, e tendo em conta que a esperança de vida está a crescer, é importante decifrar os mecanismos não só ligados à longevidade, mas também os fatores complexos que fazem os humanos mais vulneráveis à patologia e às doenças neurodegenerativas.

Durante a idade, o cérebro altera a sua estrutura e função. Hoje em dia sabe-se que estas alterações plásticas não são homogéneas e dependem da interação dos indivíduos com o ambiente. Pensa-se que a heterogeneidade das alterações encontradas nas diferentes áreas cerebrais está relacionada com os substratos neuronais aí existentes. Esta hipótese é suportada por descobertas que mostram que, durante a idade, ocorrem alterações heterogéneas na morfologia dos neurónios e na densidade do tecido cerebral, bem como nas dendrites e na dinâmica e interação funcional entre os diferentes neurotransmissores.[17] [18]

Para melhor se compreender a plasticidade cerebral ao longo da idade, deve-se começar por entender que, com a exceção dos neurónios dos grupos celulares das monoaminas no mesoencéfalo e prosencéfalo basal e algumas áreas do córtex pré-frontal dorsolateral, não há uma perda significativa dos neurónios durante o processo normal da idade. Isto tem sido demonstrado sobretudo em áreas do cérebro relacionadas com a aprendizagem, memória e outras funções cognitivas centradas no hipocampo e no córtex cerebral de roedores,primatas e humanos. Aí, verificou-se que os ramos das dendrites no córtex cerebral e no hipocampo não parecem alterar durante a idade.[17] Contudo, outras regiões do cérebro, particularmente algumas áreas do córtex pré-frontal e hipocampo, sofrem uma diminuição do volume com a idade, e esta diminuição pode ser produzida pela diminuição da densidade sináptica.[16] [18] Pensa-se que os fatores neurotróficos têm, aí, um papel fundamental no processo de envelhecimento cerebral. Eles são responsáveis por promover a sobrevivência neuronal, a ramificação das dendrites e estão envolvidos no processo de aprendizagem. De facto, sabe-se que a expressão de fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF), no hipocampo diminui com a idade, e estas diminuições podem contribuir, subsequentemente, para a diminuição da cognição. Do mesmo modo, um défice na expressão dos genes que codificam para estes fatores neurotróficos também aumenta a vulnerabilidade celular durante o envelhecimento e as doenças neurodegenerativas.[15] [19]

Influência do stress e depressão na plasticidade neuronal[editar | editar código-fonte]

A depressão é uma doença do foro neuropsicológico que se caracteriza por afetar o humor, cognição e ansiedade. São manifestadas mudanças que estão na base da formação desta neuropatologia ao nível corporal (anedonia, função anormal do eixo HPA, alterações comportamentais) e, especialmente, ao nível dos circuitos neuronais, como redução do volume hipocampal, na neurogénese adulta e na neuroplasticidade. [20]

São diversificados os fatores que originam a depressão, desde fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. O stress é a principal causa de estados depressivos. Stress crónico pode levar à disrupção no balanço das funções e características dos circuitos neuronais principalmente por provocar sobreprodução de glucocorticoides. É por atuar ao nível dos circuitos límbico-corticais que o stress induz respostas endócrinas e comportamentais. Esta atuação interfere com a dinâmica e a conectividade dos circuitos atingidos, designadamente no hipocampo, núcleos do tronco cerebral, hipotálamo, amígdala, estriado dorsal e ventral, córtex médio-frontal e orbito-frontal e provoca alterações na neuroplasticidade desses mesmo circuitos.[21] Mais especificamente, no hipocampo e no córtex médio-frontal ocorrem mudanças drásticas causadas pela redução na expressão dos recetores para glucocorticoides, influenciando os níveis de glucocorticoides no sistema. Isto tem repercussões ao nível da plasticidade molecular e celular – menor neurogénese adulta, menor expressão de proteínas importantes na sinaptogénese e diferenciação sináptica e menor complexidade dendrítica – que, ao nível dos circuitos, caracteriza-se por atrofia de certas conexões, reorganização funcional de circuitos específicos (por exemplo, redução no número de interações neurónios-glia), menor interconectividade geral e diminuição da capacidade plástica cerebral.[22] Como seria de esperar, ocorrem alterações funcionais e estruturais muito semelhantes nas mesmas regiões na depressão.[23] [24] Estudos provam que a dinâmica dos circuitos é totalmente alterada: inibição, via optogenética, das projeções da amígdala basolateral (BLA) para o nucleo accumbens (NAc) e estimulação das projeções da área tegmental ventral (VTA) para o NAc provocam alterações significativas na resposta e dinâmica neuronal dessas regiões, induzindo estados de depressão.[25]

Neuroplasticidade e AVC[editar | editar código-fonte]

Após AVC parte do cérebro sofre danos (seja por hemorragia ou por oclusão) um dos quais a isquemia (falta de oxigénio e de glucose) e se esta for suficientemente severa e prolongada podem levar a enfarte, com consequente morte celular.[8] [26] Tudo isto leva a alterações nas redes neuronais e enfraquecimento do sistema sensitivo, motor e cognitivo.[27] A recuperação que ocorre após AVC não reestabelece totalmente as funções iniciais, visto que há perda de neurónios que desempenham funções altamente específicas. Sendo assim, é difícil distinguir se a extensão da recuperação se deve a uma verdadeira recuperação, a uma compensação comportamental ou à combinação de ambas. Muitos dos mecanismos que estão por base na recuperação são muito similares aos envolvidos na plasticidade do cérebro não lesado,[3] sendo que a recuperação após lesão cerebral pode continuar durante anos com a capacidade de reorganização do cérebro adulto.[26] Esta recuperação do AVC pode assentar em mudanças, quer estruturais quer funcionais, dos circuitos neuronais que possuem funções relacionadas com aquelas que os circuitos que foram afetados possuíam. E que estes, seguem as mesmas regras que apresentam quer durante o desenvolvimento do sistema nervoso quer por experiências que sejam dependentes de plasticidade. Após AVC existem dois fatores que permitem a plasticidade no cérebro adulto: uma enorme quantidade de conceções difusas e redundantes no Sistema Nervoso Central e a formação de novos circuitos estruturais e funcionais através do remapeamento entre zonas corticais relacionadas.[27]

O processamento sensorial e motor é tipicamente controlado pelos neurónios do hemisfério oposto – contralateral. Contudo existem algumas vias ipsilaterais, onde o cérebro lesado restaura a função através de redes neuronais que envolvem regiões do cérebro tanto a montante como a jusante da região afetada pelo infarto. O uso de regiões contralesionais (hemisfério contrário ao onde ocorreu a lesão) na recuperação, reduz a ativação da lateralização. No entanto, as recuperações mais bem sucedidas ocorrem em indivíduos que apresentam padrões normais de lateralização relativamente à ativação sensorial no hemisfério em que o AVC tenha ocorrido, enquanto que doentes com derrames maiores, que muitas vezes mostram ativação bilateral cortical, normalmente apresentam menor recuperação completa. A ativação bilateral pode, portanto, indicar uma incapacidade dos mecanismos compensatórios para restaurar predominantemente uma normal ativação sensorial lateralizada. Assim, apesar desta lateralização ser potencialmente complexa, pode refletir tanto o grau da lesão como o grau de extensão da recuperação.[27] Isto indica que mesmo em adultos há uma intensa competição por território cortical disponível. Após AVC o remapeamento cortical é tanto dependente da atividade como baseado na competição.[27] Sabemos que a aprendizagem induz mudanças nos circuitos cerebrais e que a aquisição de novas habilidades promove a modificação das redes neuronais. Assim sendo, é provável que a re-aprendizagem, que é a base da reabilitação em casos de AVC, use princípios similares nos circuitos lesionados.[26] Um ambiente enriquecido aplicado a adultos estimula a neurogénese tanto básica como a despoletada por isquémia, sendo assim possível que os neurónios, oligodendrócitos ou astrócitos recém-formados afetem positivamente a plasticidade e a recuperação funcional após AVC. A angiogénese, possui também um papel muito importante na remodelação do tecido cerebral isquémico.[26]

A reorganização cortical após lesão por AVC pode ser comparada com a que ocorre durante o desenvolvimento normal.[27] Estudos indicam que são expressos durante o desenvolvimento cerebral, em níveis máximos, muitos genes e proteínas importantes para o crescimento neuronal, sinaptogénese e proliferação de espículas dendríticas, e que estes vão diminuindo ao longo do tempo. Contudo após AVC é visto um aumento destes níveis – período crítico – dando uma maior importância à rápida restauração de funções.[26] [27] Alguns dos circuitos que sobrevivem a um AVC (parcialmente afetados) tendem a sequestrar sinais sensoriais e comandos motores por mecanismos de plasticidade homeostática e hebbiana e ajudam a criar circuitos de compensação após o AVC. Estas conexões coincidentemente ativas formam um circuito comportamentalmente relevante e são, posteriormente, selecionadas para a retenção ou fortalecimento. Por outro lado, as conexões sinápticas que são ativadas fora de fase podem ser incorretamente ligadas e sendo assim são enfraquecidas.

Doenças neurodegenerativas e plasticidade[editar | editar código-fonte]

Doentes que apresentam um quadro clinico de doença de Alzheimer ou de qualquer outra doença neurodegenerativa apresentam perda neuronal acentuada, o que responde a alguns danos que são facilmente percetíveis, contudo a constante instabilidade que estes doentes exibem não pode ser explicada apenas pela perda ou ganho de células nervosas, sendo provável que variações na atividade das redes neuronais e talvez intoxicação por acumulação de proteínas anormais (que ocorrem em quase todos estes tipos de doenças) sejam as responsáveis por ela.[28] Pois estas instabilidades são muito rápidas e reversíveis, não suportando a responsabilidade da perda de células neuronais.

Aglomerados de proteínas anormais desencadeiam atividade neuronal descontrolada e ativam mecanismos compensatórios tanto em recetores de neurotransmissores como nas vias de sinalização que lhes são associadas, desencadeando assim perdas sinápticas, desintegração de redes neuronais e por último falha de função neurológica. 

Eliminar proteínas anormais pode reverter os défices neurológicos mesmo sem a alteração do número de neurónios, pois a plasticidade neuronal permite que o cérebro lide bem mesmo com alguma perda neuronal, sendo altamente adaptativa tanto na saúde como na doença.

Mesmo o cérebro não doente apresenta sistemas neuronais compostos por estruturas diferentes que têm a capacidade de efetuar a mesma função ou produzir o mesmo output. Tendo assim diferentes capacidades para manter as funções neurológicas.

Pensasse que estas proteínas causam diminuição da integridade e função de terminais pré-sinápticos e especializações pós-sinápticas. Muitos mecanismos podem estar envolvidos, desde excitotoxicidade, inflamação, stress oxidativo entre outros processos.

Alterações crónicas na plasticidade de sinapses e neurotransmissão podem afetar a sinalização dependente de atividade ou mesmo a expressão genética, resultando na desintegração de circuitos neuronais e consequentemente perda de função neuronal. Na doença de Alzheimer a perda de sinapses excede a perda de neurónios, correlacionando melhor a depleção de sinapses e proteínas sinápticas do que a abundância de placas ou de tranças fibrilares

As redes de circuitos neuronais possuem uma variedade de células da glia que estabeleçam com os neurónios interações complexas e reciprocas. Assim sendo, acumulação de proteínas anormais pode danificar os neurónios através da produção de fatores neurotóxicos pela microglia ou danos nas funções de suporte das astroglias.

Quase todos os processos patogénicos ativam mecanismos compensatórios. Distinção entre uma anormalidade como alteração compensatória em oposição a uma compensação co-patogénica é muito importante, podendo os tratamentos piorar em vez de melhorar a doença.

Embora a prevenção precoce da perda neuronal é claramente um objetivo de suma importância, também é importante reconhecer que uma parte dos défices associados com doenças neurodegenerativas pode refletir uma disfunção reversível da rede de circuitos.

São ainda necessários estudos multidisciplinares para definir melhor a disfunção em redes neuronais chaves em diferentes doenças neurodegenerativas. Se a importância da reversibilidade destas disfunções for confirmada pode tornar possível o encurtamento de ensaios clínicos e avaliar a grande diversidade de componentes terapêuticos.[26] [29]

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