Nimesulida

Nimesulida Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide
Identificadores
CAS	51803-78-2
ATC	M01AX17
PubChem	4495
Informação química
Fórmula molecular	C13H12N2O5S
Massa molar	308.311 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	?
Ligação a proteínas	> 97.5%
Metabolismo	Hepático
Meia-vida	1,8-4,7h
Excreção	Renal(50%) Fecal(29%)
Considerações terapêuticas
Administração	Oral, rectal, tópico.
DL50	?

A nimesulida ou nimesulide é um medicamento da classe dos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), que actua através da inibição da enzima ciclooxigenase e, consequentemente, da cascata do ácido araquidónico, que é responsável pela síntese de substâncias envolvidas na inflamação, tais como as prostaglandinas. Desta forma, a nimesulida combate os processos inflamatórios, as dores e a febre. Veja a bula do medicamento. .

História

A nimesulida foi desenvolvida pelo Dr. George Moore e colaboradores nos Laboratórios Riker (mais tarde adquiridos pelo 3M Co.).

O nome químico do composto, 4-nitro-2-fenoxi-metanosulfonanilida, serviu de base para o nome genérico do fármaco, isto é, nimesulida. Em 1980 foi licenciada pela companhia de saúde suíça, Helsinn Healthcare SA, que continuou a investir em investigações intensivas no fármaco.

A nimesulida foi primeiramente autorizada e vendida em Itália em 1985, onde depois se tornou no AINE mais prescrito e usado.

Actualmente é vendido em todo o mundo, em mais de 50 países, incluindo os da União Europeia, América Central e América do Sul, China, Índia e sudeste da Ásia.

Encontra-se aprovada em Portugal desde 1985, estando classificada quanto ao modo de dispensa como medicamento sujeito a receita médica.

Descrição

Nimesulida 100 mg

A nimesulida, comercializada com o nome de Scaflam(Mantecorp), Nisulid(Ache) ou Optaflan(Gallia) é um fármaco antiinflamatório não esteróide pertencente à classe das sulfonanilidas, com efeito antiinflamatório, antipirético e analgésico. Os nomes comerciais em Portugal são vários, como por exemplo: Nimed, Nimelit, Aulin, Donulide, Nimesulida Jabasulide, Nimesulida Labesfal e muitos mais. No Brasil, pode-se encontrar o genérico com o nome nimesulida 100mg.

Mecanismos de ação

A nimesulida possui um modo de acção particular, pois a sua actividade antiinflamatória envolve vários mecanismos.

A nimesulida é um inibidor selectivo da enzima que sintetiza as prostaglandinas na cascata do ácido araquidónico, a ciclooxigenase (COX). A nimesulida inibiu, in vitro e in vivo, preferencialmente a COX-2, tendo uma actividade mínima ao nível da COX-1. A nimesulida é um inibidor preferencial da COX-2, dado que não é totalmente semelhante aos inibidores selectivos da COX-1, pois tem muito menos afinidade para esta enzima (a afinidade para a COX-2 é 5 a 16 vezes superior relativamente à COX-1, enquanto a afinidade dos inibidores selectivos é de 400-800 vezes superior).

Este fármaco inibe a actividade da COX por impedir o acesso do ácido araquidónico ao canal. A cristalografia de raio-x sugere que este bloqueio ocorre por ligações de hidrogénio ao grupo polar da arginina na posição 120.

Além disso, a nimesulida demonstrou possuir muitas outras propriedades bioquímicas que são as principais responsáveis por suas propriedades terapêuticas. Estas incluem a inibição da fosfodiesterase (PDE) do tipo IV; redução da formação do anião superóxido (O2), e portanto inibição da produção de radicais livres de oxigénio, que contribuem para a inflamação e dor; diminuição substancial da actividade da via mieloperoxidase, que forma ácido hipocloroso, nos neutrófilos activados; inibição de proteínases (elastase, colagenase); prevenção da inactivação do inibidor da alfa-1-proteínase; inibição da libertação de histamina dos basófilos e mastócitos e dos basófilos humanos; inibição da avtividade da histamina.

A nimesulida também pode afectar outras vias quando em concentrações superiores à concentração terapêutica.

Estes efeitos podem ocorrer em tecidos onde o fármaco é absorvido, de modo a que a concentração local possa ser maior. Efeitos farmacológicos que podem surgir:

• Actividade antioxidante
• Inibição da produção do anião superóxido pelos neutrófilos
• Aumento da produção de AMP cíclico por inibição da fosfolipase tipo IV
• Inibição da síntese do factor activador de plaquetas (PAF)

Indicações

A nimesulida apresenta propriedades analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas.

• A nimesulida é indicada como analgésico no tratamento da dor aguda.
• Tratamento sintomática da osteoartrose em fase álgica. A nimesulida tem indicação em processos osteoarticulares, como mialgia, miostite, lombociatalgia, e dores pós-operatórias.
• Em ginecologia é utilizada na dismenorreia primária (cólica menstrual).

Nimesulida pode ser usada em adultos para reduzir a febre ou aliviar os sintomas relacionados a gripes e resfriados.

Farmacocinética

Absorção

Administração oral: A nimesulida é bem absorvida no tracto gastrointestinal quando administrada pela via oral do paciente. Após a administração única de 100 mg de nimesulida atinge-se o nível plasmático máximo de 3–4 mg/L no adulto, após 2-3 horas. A AUC é 20–35 mg h /L.

No estômago e o intestino delgado proximal ocorre a absorção de 40% da dose administrada. O intestino delgado distal é responsável por cerca de 50% da absorção da dose administrada.

O cólon não contribui significativamente para a absorção do fármaco.

A presença de alimentos tem uma influência limitada na taxa e extensão de absorção da nimesulida.

Administração rectal: Após administração única de supositórios contendo 200 mg de nimesulida, atinge-se um nível máximo plasmático de cerca de 2 mg/L ao fim de 4 horas, com uma AUC média de 27 mg h/L. Além disso, os supositórios com uma dosagem de 200 mg de nimesulida revelaram-se bioequivalentes aos comprimidos com uma dosagem de 100 mg de nimesulida, embora apresentem um tmáx maior e uma menor Cmáx.

Administração tópica: Quando a nimesulida 3% em gel é aplicada topicamente, as concentrações plasmáticas de nimesulida são muito baixas comparativamente às obtidas após uma administração oral. Após uma aplicação única de 200 mg de nimesulida na forma de gel, o nível plasmático máximo registado foi de 9,77 ng/ml, após 24 horas.

Distribuição

Vários estudos indicam que, depois da administração oral de 100 mg de fármaco, os valores de Vz/F (estimativa do volume de distribuição na fase de pós-distribuição) variam de 0.18-0.39 L/kg, permitindo concluir que a nimesulida é principalmente distribuída no compartimento do fluido extracelular. Este baixo valor de Vz/F mostra que não há evidência que a nimesulida se possa acumular nos tecidos.

Verifica-se que há uma distribuição do fármaco nos tecidos genitais, o que justifica o seu uso em doentes com dismenorreia.

Este fármaco liga-se até 97,5% às proteínas plasmáticas, nomeadamente a albumina sérica humana, havendo menos que 1% da concentração total plasmática na forma não ligada disponível para se distribuir nos tecidos extravasculares.

Metabolização

A nimesulida é extensivamente metabolizada. Foram identificados 16 metabolitos do fármaco e a sua biotransformação no Homem mostrou seguir 3 vias principais:

- clivagem da molécula no éter de articulação;

- redução do grupo nitro (NO2) ao grupo amina (NH2);

- hidroxilação do anel fenóxi.

Principal metabolito formado

O principal metabolito e único que pode ser monitorizado no plasma é o derivado 4-hidroxi da nimesulida (M1). O tempo que decorre até ao aparecimento deste metabolito na circulação é reduzido (cerca de 0.8 horas) e o seu tempo de semi-vida (t1/2) situa-se entre 3.2 e 6 h. A sua constante de formação não é elevada, sendo consideravelmente inferior à constante de absorção da nimesulida.

Estudos efectuados indicam que a isoenzima da família do CYP 450 CYP1A2 pode ser responsável pela hidroxilação da nimesulida a M1. Contudo, também foi proposto que CYP2C9 e CYP2C19 podem estar implicadas nas reacções de hidroxilação da nimesulida.

Eliminação

A nimesulida é principalmente excretada na urina (50,5-62,5%), sendo 1 a 3% excretada sob a forma de composto não modificado. Pode ocorrer também excreção fecal numa percentagem de 17,9 a 36,2%, havendo 6,3-8,7% de fármaco intacto nas fezes.

A percentagem reduzida de fármaco eliminado na forma inalterada indica que a nimesulida é eliminada maioritariamente a seguir à transformação metabólica.

Vários estudos indicam que apenas os metabolitos M1 a M5 são encontrados na urina humana. Destes, o M1 e o M5 estão presentes maioritariamente na forma conjugada. O M5 é também encontrado nas fezes, principalmente na forma não conjugada.

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

As interacções farmacocinéticas podem ocorrer quando os processos de absorção, distribuição e/ou eliminação de um fármaco são alterados pela administração concomitante de outro fármaco.

Geralmente, as interacções farmacocinéticas entre a nimesulida e outros fármacos não existem ou são negligenciáveis e dificilmente têm relevância clínica.

Toxicidade

Em estudos de toxicidade de dose repetida, a nimesulida apresentou essencialmente toxicidade hepática, renal e gastrointestinal.

Toxicidade hepática

A severidade da hepatotoxicidade associada à nimesulida é variável.

Os eventos hepáticos descritos durante o tratamento incluem elevação reversível e assintomática das transaminases, hepatite aguda auto-limitada, colestase, hepatite colestática, granulomas hepáticos até hepatite crónica, colestase crónica com ductopenia e falha hepática fulminante aguda.

A toxicidade hepática é também dependente da presença de doença hepática pré-existente, outros problemas internos ou quando se prossegue com o tratamento com nimesulida apesar do aparecimento de disfunção do fígado.

Actualmente os mecanismos moleculares subjacentes à hepatotoxicidade da nimesulida ainda não se encontram totalmente esclarecidos.

As mitocôndrias são potenciais alvos de toxicidade do fármaco, no entanto a questão da citotoxicidade da nimesulida, via mecanismos que envolvem ou não a mitocôndria continua controversa.

Toxicidade renal

À semelhança de outros AINEs, os efeitos adversos no sistema renal, como nefropatias (nefrite tubular ou intersticial), síndrome nefrótico, e falha renal, têm sido raramente observados com a nimesulida. As anomalias renais são mais comuns nos idosos, que têm a clearance renal diminuída.

A COX-2 medeia a síntese de prostaglandinas pelo tónus vasodilatador aferente e eferente e tem um grande papel na preservação fisiológica da filtração glomerular e no fluxo sanguíneo renal. A inibição da produção de prostaglandinas renais explica a maioria dos efeitos adversos renais dos AINEs, que são principalmente efeitos temporários.

Como a COX-1 e a COX-2 estão envolvidas nas funções renais (sistema renina-angiotensina e sistema excreção/ reabsorção) é provável que os efeitos na COX-2 da nimesulida afectem uma parte da função renal.

Toxicidade renal neonatal

Notificações recentes referem que depois da ingestão materna de nimesulida pode surgir oligohidrâmnios severo, oligúria reversível, ou mesmo falha renal neonatal reversível na fase final da gravidez, o que questiona a segurança dos AINEs selectivos para a COX2 para o feto e para o neonato.

Revisão da comercialização

Em março de 2002 a Finlândia suspendeu a comercialização de nimesulida devido a casos graves de hepatotoxicidade comunicados pelo uso do produto. Após a Agência Irlandesa ter notificado a Agência Europeia do Medicamento (EMEA), o Comité de Medicamentos de Uso Humano da EMEA (CHMP) iniciou a avaliação da segurança hepática das formulações sistémicas dos medicamentos contendo nimesulida em Junho de 2007 com o objectivo de concluir sobre se as acções regulamentares desencadeadas pela Irlanda deveriam ser implementadas ao nível da União Europeia.

Estas ações deram lugar à suspensão da comercialização na Espanha, e se comenta entre outros aspectos no artigo do último número da revista Medicamentos e Saúde, da GAPURMED que "Nimesulida foi retirada por hepatotoxicidade". Por ser o último número não está disponível online, apenas por subcrição. Pode-se encontrar alguns detalhes da suspensão na Finlandia em Finnish National Agency for Medicines, 15 March 2002.

Em Portugal, a substância ativa - nimesulida - está presente nos seguintes medicamentos: Nimed, Aulin, Donulide, Jabasulide e Sulimed.

No Hospital de Santa Maria em Lisboa registou-se recentemente um caso de hepatite fulminante.

Após a reavaliação da segurança dos medicamentos contendo nimesulida, a Comissão Europeia apresentou várias conclusões:

- Em termos de indicações terapêuticas, foi demonstrado que a relação benefício-risco da nimesulida em formulações sistémicas é positiva apenas nas seguintes situações:

• Tratamento da dor aguda;

• Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa;

• Dismenorreia primária.

As formulações tópicas estão indicadas no alívio sintomático da dor associada a entorses e tendinites agudas traumáticas

- A dose máxima diária de nimesulida deve ser de 100 mg, duas vezes ao dia administrados por via oral.

- O medicamento deve ser usado durante o menor tempo possível, de acordo com as indicações terapêuticas.

- A nimesulida está contra-indicada em:

• Crianças com idade inferior a 12 anos;

• No terceiro trimestre da gravidez;

• Durante o aleitamento;

• Em doentes com insuficiência hepática;

• Em doentes com história de reacções de hepatotoxicidade à nimesulida.

- Nos doentes que venham a desenvolver sintomas compatíveis com lesões hepáticas durante o tratamento com nimesulida, ou que apresentem alterações nos testes da função hepática, o tratamento deverá ser interrompido e os doentes não deverão ser re-expostos à nimesulida

- A administração concomitante de medicamentos hepatotóxicos, assim como o abuso de álcool deverão ser evitados durante o tratamento com nimesulida, visto poderem aumentar o risco de reacções hepáticas.

Na Suíça (Merlani et al, Eur J Clin Phramacol 2001), baseado no número de casos reportado à OMS foi considerado o anti-inflamatório mais hepatotóxico. Foram publicados 13 casos, 84% do sexo feminino, com a idade média de 62 anos, sendo em 90% dos casos a icterícia a primeira manifestação, com a duração prévia de uso de 62 dias (7-180).