Receptor NMDA

NMDA

Ácido glutâmico

O receptor NMDA - NMDAR - é um receptor ionotrópico ativado pelo ácido glutâmico (glutamato)/Aspartato e seu agonista exógeno NMDA. A ativação dos receptores de glutamato resulta na abertura de um canal iônico não-seletivo para os catiões. Isso permite o fluxo de Na⁺ e de pequenas quantidade de Ca²⁺ para dentro da célula e de K⁺ para fora da célula.

Julga-se que o fluxo de cálcio através destes receptores desempenhe um papel importante na plasticidade sináptica, um mecanismo celular envolvido em processos de formação de memória e aprendizagem.

Os NMDAR formam um canal iônico cujo poro está constitutivamente bloqueado por Mg⁺⁺ (quando a membrana apresenta-se em potencial de repouso – bloqueio voltagem-dependente), dessa forma, é necessária uma pré despolarizarão para que haja a liberação do canal e sua ativação pelos agonistas glutamatérgicos. Tal pré despolarização pode ocorrer por ativação de receptores do tipo não-NMDA em regiões adjacentes da membrana plasmática.

Pesquisas apontam que o receptor pode ser alvo de estudos para o desenvolvimento de fármacos que atuem no combate ao Alzheimer.

Estrutura do receptor

Os Receptores NMDA são na maioria dos casos hetero-oligômeros compostos de uma combinação de subunidades que podem ser de dois tipos: NMDAR1 (NR1) ou NMDAR2 (NR2). Existem oito isoformas de NR1 geradas por splicing alternativo: NR1-1a; NR1-1b; NR1-2a; NR1-2b; NR1-3a; NR1-3b; NR1-4a; NR1-4b. E quatro isoformas de NR2 (NR2A-D). A subunidade NR2D possui ainda duas variantes resultantes de splicing alternativo, NR2D1 e NR2D2.

Receptores homoméricos formados por NR2 não são funcionais, enquanto os formados por NR1, embora possuam correntes iônicas relativamente baixas, apresentam-se funcionais. Entretanto, formas heteroméricas formadas por subunidades NR2 e NR1 formam canais com correntes significativamente mais altas e grande variedade funcional.

Peculiaridades do receptor

O receptor NMDA possui uma série de sítios de ligação para diversas substâncias, e tem sua ação modulada por tais agente ligantes:

• glicina: este aminoácido é conhecido como co-agonista do receptor.
• D-serina: Tem sido descrita como co-agonista de receptore NMDA. É produzida em astrócitos e neurônios.
• Magnésio: como dito anteriormente, bloqueia o canal de forma voltagem-dependente.
• Zn⁺⁺: bloqueia a ativação do receptor de forma não-competitiva e independente de voltagem.

A ativação de receptores NMDA requer ligação de glutamato ou aspartato (o aspartato não estimula os receptores tão fortemente). Além disso, os NMDARs também exigem a ligação do co-agonista glicina, eficiente para a abertura do canal iônico, que é uma parte deste receptor.

Antagonistas

Antagonistas do receptor NMDA são utilizados como anestésicos para animais e por vezes, em seres humanos, e muitas vezes são utilizadas como drogas recreativas, devido às suas propriedades alucinógenas, além de seus efeitos nas doses únicas elevadas, como a dissociação.

Os antagonistas comuns dos receptores de NMDA são:

• Amantadina
• Dextrometorfano
• Dextrorfano
• Etanol
• Ketamina
• Memantina
• Metadona
• Óxido nitroso
• PCP
• Tramadol