Receptor nuclear

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Mecanismo de acção de um receptor nuclear.

Em biologia molecular, os receptores nucleares são uma classe de proteínas encontradas no interior das células e que são responsáveis por sentir a presença de hormonas e outras moléculas.[carece de fontes?]

Os receptores nucleares têm a capacidade de se ligarem directamente ao ADN e regular a expressão de genes adjacentes. Como tal, estes receptores são classificados como factores de transcrição[1] [2] A regulação da expressão genética pelos receptores nucleares só acontece quando um ligando, uma molécula que afecta o comportamento do receptor, está presente. Mais especificamente, a ligação do ligando a um receptor nuclear resulta numa mudança conformacional no receptor, activando-o, resultando na regulação (positiva) da expressão genética.

A propriedade única dos receptores necleares, que os diferencia de outras classes de receptores, é a habilidade de directamente interagir e controlar a expressão do ADN. Consequentemente, os receptores nucleares assumem um papel no desenvolvimento e na homeostase do organismo. OS receptores nucleares podem ser classificados de acordo com o seu mecanismo de acção[3] [4] ou através de homologias.[5] [6]

Distribuição de espécies[editar | editar código-fonte]

Os receptores nucleares são específicos de metazoários (animais) e não são encontrados em protistas, algas, fungos, ou plantas [7] . Entre o início de ramificação de linhagens de animais com genomas sequenciados, dois foram relatados a partir da esponja Amphimedon queenslandica, dois do ctenóforo Mnemiopsis leidyi [8] quatro dos placozoa Trichoplax adhaerens e 17 dos cnidários Nematostella vectensis [9] . Há 270 receptores nucleares dos nematóides C. elegans sozinho [10] . Os seres humanos, camundongos e ratos têm, respectivamente, 48, 49, 47 e receptores nucleares cada um. [11]

Ligantes[editar | editar código-fonte]

Structures of selected endogenous nuclear receptor ligands and the name of the receptor that each binds to.

Os ligantes que se ligam e ativam os receptores nucleares incluem substâncias lipofílicas, tais como os hormônios endógenos, vitaminas A e D, e xenobióticos desreguladores endócrinos. Como a expressão de um grande número de genes é regulada pelos receptores nucleares, os ligantes que ativam estes receptores podem ter efeitos profundos sobre o organismo. Muitos destes genes regulados estão associados a várias doenças, o que explica por que os alvos moleculares de aproximadamente 13% dos medicamentos aprovados pela EUA Food and Drug Administration (FDA) são receptores nucleares. [12]

Ha uma série de receptores nucleares, referidos como receptores órfãos,[13] que não se têm conhecimento (ou, pelo menos, geralmente acordado) de ligantes endógenos. Alguns destes receptores, como FXR, LXR, e PPAR ligam-se a um certo número de intermediários metabólicos, tais como ácidos graxos, ácidos biliares e / ou esteróides, com uma afinidade relativamente baixa. Estes receptores, portanto, podem funcionar como sensores metabólicos. Outros receptores nucleares, tais como o CAR e PXR parecem funcionar como sensores de xenobióticos aumentando a regulação da expressão de enzimas do citocromo P450 que metabolizam os xenobióticos.[14]

Estrutura[editar | editar código-fonte]

Os receptores nucleares são modulados em estruturas e contem os seguintes domínios: [15] [16]

A-B) Domínio regulador N-terminal: contém a função de activação 1 (AF-1), cuja acção é independente da presença de ligantess. [17] A activação da transcrição do AF-1 é normalmente muito fraca, mas não sinergiza com FA-2 no domínio-E (ver abaixo) para produzir uma regulação mais robusta da expressão do gene. O domínio A-B é altamente variável em sequência entre os vários receptores nucleares.

C) Domínio de ligação do DNA (DBD): domínio altamente conservado, contendo dois dedos de zinco, que se liga a sequências específicas de DNA denominadas elementos de resposta hormonal (HRE).

D) Região da dobradiça: Pensado para ser um domínio flexível, que conecta o DBD com a LBD. Influencia tráfico intracelular e distribuição subcelular.

E) Domínio de ligação do ligante (LBD): moderadamente conservado em sequência e tem estrutura altamente conservada entre os vários receptores nucleares. A estrutura do LBD é referida como uma dobra em sanduíche alfa helicoidal, no qual três hélices alfa anti paralelas (o "enchimento sandwich") são flanqueadas por duas hélices alfa, de um lado e três do outro (o "pão"). A cavidade de ligação do ligante está no interior do LBD e logo abaixo de três "enchimentos" anti paralelos alfa helicoidais em sanduiche. Juntamente com o DBD, o LBD contribui para a interface de dimerização do receptor e, além disso, liga-se e coativa proteínas correpressoras. O LBD contém também a função de activação 2 (AF-2), cuja acção é dependente da presença de ligante ligado. [17]

F) Domínio C terminal: Altamente variável em sequência entre os vários receptores nucleares.

O N-terminal (A / B), de ligação ao DNA (C), e de ligação ao ligante (E) os domínios são independentemente bem dobrados e estruturalmente estáveis, enquanto a região de dobradiça (D) e o domínio C-terminal (F) opcional podem ser conformacionalmente flexíveis e desordenados. [18]

Organização estrutural dos receptores nucleares
Topo - Esquema 1D sequência de aminoácidos de um receptor nuclear.
Inferior - estruturas 3D do DBD (ligado ao DNA) e LBD (ligada ao hormonio) regiões do receptor nuclear. As estruturas são indicados do receptor de estrogénio. Estruturas experimentais do domínio N-terminal (A / B), a região de dobradiça (D), e C-terminal do domínio (F) ainda não foram determinados, por conseguinte, são representados por vermelho, violeta, laranja e linhas a tracejado, respectivamente.
DNA binding domain (DBD)
Estrutura cristalográfica do receptor humano de progesterona domínio de ligação ao DNA do dímero (ciano e verde) complexada com DNA tensas dupla (magenta). De átomos de zinco são representados como esferas de cinza.
Indicadores
Símbolo zf-C4
Pfam PF00105
InterPro IPR001628
SMART SM00399
PROSITE PDOC00031
SCOP 1hra
CDD cd06916
Ligand-binding domain (LBD)
Estrutura cristalográfica do domínio de ligação ao ligateo do RORγ humano (colorido arco-íris, terminal-N = azul, terminal-C = vermelho) complexado com 25-hidroxicolesterol (espaço de enchimento de oxigénio modelo (carbono = branco,oxigênio = vermelho) e o coactivador NCOA2 (magneta).
Indicadores
Símbolo Hormone_recep
Pfam PF00104
InterPro IPR000536
SMART SM00430
SCOP 1lbd
CDD cd06157

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. Evans RM. (1988). "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily". Science 240 (4854): 889-95 pp.. DOI:10.1126/science.3283939. PMID 3283939.
  2. Olefsky JM. (2001). "Nuclear receptor minireview series". J. Biol. Chem. 276 (40): 36863-4 pp.. DOI:10.1074/jbc.R100047200. PMID 11459855.
  3. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM. (1995). "The nuclear receptor superfamily: the second decade". Cell 83 (6): 835-9 pp.. DOI:10.1016/0092-8674(95)90199-X. PMID 8521507.
  4. Novac N, Heinzel T. (2004). "Nuclear receptors: overview and classification". Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3 (4): 335-46 pp.. PMID 15584884.
  5. Nuclear Receptors Nomenclature Committee. (1999). "A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily". Cell 97 (2): 161-3 pp.. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80726-6. PMID 10219237.
  6. Laudet V. (1997). "Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor". J. Mol. Endocrinol. 19 (3): 207-26 pp.. DOI:10.1677/jme.0.0190207. PMID 9460643.
  7. Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V. Evolution and diversification of the nuclear receptor superfamily. Annals of the New York Academy of Sciences. 1998;839:143–6. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb10747.x. PMID 9629140.
  8. Reitzel AM, Pang K, Ryan JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, Tarrant AM. Nuclear receptors from the ctenophore Mnemiopsis leidyi lack a zinc-finger DNA-binding domain: lineage-specific loss or ancestral condition in the emergence of the nuclear receptor superfamily?. Evodevo. 2011;2(1):3. doi:10.1186/2041-9139-2-3. PMID 21291545.
  9. Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW. Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor. PLoS Biol.. 2010;8(10). doi:10.1371/journal.pbio.1000497. PMID 20957188.
  10. Sluder AE, Maina CV. Nuclear receptors in nematodes: themes and variations. Trends in Genetics : TIG. 2001;17(4):206–13. doi:10.1016/S0168-9525(01)02242-9. PMID 11275326.
  11. Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA. Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome. Genome Res. 2004;14(4):580–90. doi:10.1101/gr.2160004. PMID 15059999.
  12. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL. How many drug targets are there?. Nature reviews. Drug discovery. 2006;5(12):993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.
  13. Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V. International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors. Pharmacol. Rev.. 2006;58(4):798–836. doi:10.1124/pr.58.4.10. PMID 17132856.
  14. Mohan R, Heyman RA. Orphan nuclear receptor modulators. Curr Top Med Chem. 2003;3(14):1637–47. doi:10.2174/1568026033451709. PMID 14683519.
  15. Kumar R, Thompson EB. The structure of the nuclear hormone receptors. Steroids. 1999;64(5):310–9. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8. PMID 10406480.
  16. Klinge CM. Estrogen receptor interaction with co-activators and co-repressors. Steroids. 2000;65(5):227–51. doi:10.1016/S0039-128X(99)00107-5. PMID 10751636.
  17. a b Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson J-Å. Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation. Mol. Endocrinol.. 2003;17(10):1901–9. doi:10.1210/me.2002-0384. PMID 12893880.
  18. Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS. Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains. Annu. Rev. Biochem.. 1999;68:559–81. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.559. PMID 10872460.

Ligações externas[editar | editar código-fonte]