Stress oxidativo

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O stress oxidativo é uma condição biológica em que ocorre desequilíbrio entre a produção de espécies reactivas de oxigénio e a sua desintoxicação através de sistemas biológicos que as removam ou reparem os danos por elas causados. Todos os organismos vivos possuem um ambiente intracelular de natureza redutora, existindo um equilíbrio entre as formas oxidada e reduzida de moléculas como o NADH, equilíbrio esse mantido por enzimas à custa de energia metabólica. Perturbações neste equilíbrio redox podem provocar a produção de peróxidos e radicais livres que danificam todos os componentes celulares, incluindo proteínas, lípidos e o ADN.

Em humanos, o stress oxidativo encontra-se ligado a diversas doenças, como a aterosclerose, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. As espécies reactivas de oxigénio também podem agir de forma benéfica ao organismo, quando usadas pelo sistema imunitário para atacar e aniquilar agentes patogénicos ou quando actuam como moléculas mensageiras em vias de sinalização celular (também designada sinalização redox).

Efeitos químicos e biológicos[editar | editar código-fonte]

Em termos químicos, o stress oxidativo consiste num aumento significativo do potencial de redução celular (tornando-se menos negativo), ou numa diminuição significativa da capacidade redutora de pares redox celulares, como a glutationa.[1] Os efeitos do stress oxidativo dependem da dimensão de tais variações. Uma célula é normalmente capaz de superar os efeitos nefastos do stress oxidativo se as perturbações no equilíbrio redox forem pequenas, restabelecendo o equilíbrio normal intracelular, mas perturbações de maior escala podem levar à morte celular, apoptose e até necrose.[2]

Um aspecto particularmente destrutivo do stress oxidativo é a produção de espécies reactivas de oxigénio, como radicais livres e peróxidos. Algumas destas espécies com pouca reactividade, como o anião radical superóxido, podem ser convertidas a espécies mais reactivas através de reacções de oxidorredução envolvendo metais de transição ou outras espécies com capacidade de variar o seu estado de oxidação (como quinonas), espécies essas que podem causar danos celulares.[3] A maioria destas espécies, produzidas através da redução do oxigénio molecular, é produzida em pequenas quantidades em organismos utilizando metabolismo aeróbio e quaisquer danos que provoquem são reparados de forma constante. No entanto, em condições extremas de stress oxidativo, os danos causam esgotamento dos níveis de ATP, o que evita uma apoptose celular controlada e provoca a falha total do funcionamento da célula, causando necrose.[4] [5]

Oxidante Descrição[6] [7] [8]
•O2-, anião radical superóxido Estado de redução univalente (um electrão) do O2, formado em diversas reacções de autooxidação e pela cadeia de transporte electrónico. É relativamente pouco reactivo mas pode causar a libertação de Fe2+ de proteínas de ferro-enxofre e da ferritina. Sofre dismutação formando H2O2 espontaneamente ou através de catálise enzimática e é um precursor da formação de •OH mediada por metais de transição.
H2O2, peróxido de hidrogénio Estado de redução divalente (dois electrões) do O2, formado através da dismutação do •O2- ou pela redução directa do O2. É lipossolúvel, podendo portanto passar através de membranas por difusão.
•OH, radical hidroxilo Estado de redução trivalente, formado pela reacção de Fenton e decomposição do peroxinitrito. É extremamente reactivo e ataca a maioria dos componentes celulares.
ROOH, peróxido orgânico Forma-se através de reacções radicalares com componentes celulares tais como lípidos e bases nucleotídicas.
RO•, alcoxilo e ROO•, radicais peroxilo São radicais orgânicos com o radical localizado no átomo de oxigénio. As formas lipídicas participam em reacções de peroxidação lipídica. São produzidos na presença de oxigénio por adição radicalar a ligações duplas ou abstracção (retirada) de hidrogénio.
HOCl, ácido hipocloroso Formado a partir do H2O2 pela enzima mieloperoxidase. Lipossolúvel e muito reactivo. Oxida facilmente grupos presentes em proteínas, como grupos tiol e grupos amina.
OONO-, peroxinitrito Formado através de uma reacção rápida entre o •O2- e o NO•. Lipossolúvel e de reactividade similar ao ácido hipocloroso. A sua forma protonada, o ácido peroxinitroso, pode sofrer quebra homolítica formando radical hidroxilo e dióxido de azoto.

Produção e consumo de oxidantes[editar | editar código-fonte]

A fonte mais significativa de espécies reactivas de oxigénio em condições normais em organismos aeróbios é provavelmente a a fuga de oxigénio activado das mitocôndrias, durante a respiração oxidativa normal.

Algumas enzimas capazes de produzir superóxido são a xantina oxidase, NADPH oxidases e citocromo P450 oxidase. O peróxido de hidrogénio é produzido por diversas enzimas, que incluem monooxigenases e oxidases. As espécies reactivas de oxigénio têm um papel relevante na sinalização celular, num processo conhecido por sinalização redox. Assim, de forma a manter uma homeostase celular adequada, a célula necessita equilibrar a produção de espécies reactivas de oxigénio com o seu consumo.

Os antioxidantes enzimáticos mais bem estudados são as enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase. Outras proteínas menos estudadas incluem as peroxiredoxinas e enzimas cujo papel principal não é a desintoxicação de espécies reactivas de oxigénio, mas que ainda assim possuem actividade antioxidante, como as glutationa-S-transferases e aldeído desidrogenases.

O stress oxidativo contribui para danos em tecidos biológicos após irradiação e hiperóxia. Existem indícios que apontam para um papel importante em doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Lou Gehrig (esclerose lateral amiotrófica), doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington. Existe também alguma correlação entre stress oxidativo e certas doenaçs cardiovasculares, já que a oxidação de LDL no endotélio vascular é precursora da formação de ateromas. O stress oxidativo participa também na cascata isquémica devida a danos causados por reperfusão de tecidos após hipóxia. Esta cascata inclui AVC e enfartes do miocárdio.

Antioxidantes como suplementos[editar | editar código-fonte]

É controverso o uso de antioxidantes para prevenir doenças.[9] Num grupo de alto risco, como em fumadores, doses altas de beta-caroteno aumentam a taxa de cancro do pulmão.[10] Em grupos de menor risco, o uso de vitamina E aparenta reduzir o risco de doença cardíaca.[11] Noutras doenças, como na doença de Alzheimer, a influência da vitamina E é mista.[12] [13] No entanto, o medicamento NXY-059, uma nitrona de captura de radicais livres comercializada pela AstraZeneca, apresenta alguma eficácia no tratamento de AVC.[14]

Tal como descrito por Denham Harman na sua teoria do envelhecimento por radicais livres, o stress oxidativo terá um papel neste processo. Existem indícios apoiando esta ideia em organismos modelo, como Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans, [15] [16] mas também estudos apontando o stress oxidativo como factor de prolongamento da esperança de vida em C. elegans, ao induzir uma resposta secundária a níveis inicialmente elevados de espécies reactivas de oxigénio.[17] Este processo foi inicialmente designado mito-hormese, ou hormese mitocondrial, numa base puramente teórica.[18] A situação em mamíferos é ainda menos clara.[19] [20] [21] Estudos epidemiológicos apoiam a existência de mito-hormese e sugerem até que os antioxidantes possam aumentar a prevalência de doenças em humanos.[22] Além disso, foi mostrado que os alguns benefícios obtidos com exercícios físicos, são perdidos com o co-tratamento com antioxidantes.[23]

Catalisadores metálicos[editar | editar código-fonte]

Metais tais como o ferro, o cobre, o crómio, o vanádio e o cobalto podem sofrer ciclos redox, em que um único electrão é aceite ou doado por um ião metálico. Esta acção é encontrada em reacções que produzem espécies radicalares e que podem produzir espécies reactivas de oxigénio. As reacções mais importantes são provavelmente a reacção de Fenton e a de Haber-Weiss, em que existe produção de radical hidroxilo a partir de ferro no estado reduzido (Fe(II)) e peróxido de hidrogénio. O radical hidroxilo pode causar modificações em aminoácidos (por exemplo, formação de orto- e meta-tirosina a partir de fenilalanina), glícidos, iniciar peroxidação lipídica e oxidar bases azotadas. A presença de tais metais em sistemas biológicos, não complexados a proteínas ou outras moléculas protectoras, pode aumentar de forma significativa os níveis de stress oxidativo.

Catalisadores redox não-metálicos[editar | editar código-fonte]

Alguns compostos orgânicos podem produzir também espécies reactivas de oxigénio. Uma das classes mais importantes destes compostos é a das quinonas. As quinonas podem sofrer ciclos redox com os seus conjugados semiquinonas e hidroquinonas, catalisando nalgumas situações a produção de superóxido a partir de dioxigénio ou peróxido de hidrogénio a partir de superóxido.

Defesa imunitária[editar | editar código-fonte]

O sistema imunitário utiliza os efeitos letais de espécies oxidantes, produzindo-as como parte do seu mecanismo de eliminação de agentes patogénicos. Fagócitos activados podem produzir espécies reactivas de oxigénio e de azoto, que incluem o superóxido, o óxido nítrico e o produto da condensação destas duas espécies, o peroxinitrito.[24] Embora estas espécies sejam também danosas para os tecidos do próprio organismo, a pouca especificidade destes oxidantes é vantajosa por serem capazes de destruir praticamente qualquer componente celular do alvo.[8] Tal evita que um patogénio escape ao sistema imunitário através de mutações que enganariam uma detecção específica de um determinado alvo molecular.

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências[editar | editar código-fonte]

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  1. Schafer F, Buettner G. (2001). "Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple". Free Radic Biol Med 30 (11): 1191-212 pp.. PMID 11368918.
  2. Lennon S, Martin S, Cotter T. (1991). "Dose-dependent induction of apoptosis in human tumour cell lines by widely diverging stimuli". Cell Prolif 24 (2): 203-14 pp.. PMID 2009322.
  3. Valko M, Morris H, Cronin M. (2005). "Metals, toxicity and oxidative stress". Curr Med Chem 12 (10): 1161-208 pp.. PMID 15892631.
  4. Lelli J, Becks L, Dabrowska M, Hinshaw D. (1998). "ATP converts necrosis to apoptosis in oxidant-injured endothelial cells". Free Radic Biol Med 25 (6): 694-702 pp.. PMID 9801070.
  5. Lee Y, Shacter E. (1999). "Oxidative stress inhibits apoptosis in human lymphoma cells". J Biol Chem 274 (28): 19792-8 pp.. PMID 10391922.
  6. Sies, H. Oxidative stress: introductory remarks. In Oxidative Stress, H. Sies, (Ed.) London: Academic Press Inc,(1985) pp. 1-7.
  7. Docampo, R. . Antioxidant mechanisms. In Biochemistry and Molecular Biology of Parasites, J. Marr and M. Müller, (Eds.) London: Academic Press, (1995) pp. 147-160
  8. a b Rice-Evans C, Gopinathan V. . "Oxygen toxicity, free radicals and antioxidants in human disease: biochemical implications in atherosclerosis and the problems of premature neonates". Essays Biochem 29: 39-63 pp.. PMID 9189713.
  9. Meyers D, Maloley P, Weeks D. (1996). "Safety of antioxidant vitamins". Arch Intern Med 156 (9): 925-35 pp.. PMID 8624173.
  10. Ruano-Ravina A, Figueiras A, Freire-Garabal M, Barros-Dios J. (2006). "Antioxidant vitamins and risk of lung cancer". Curr Pharm Des 12 (5): 599-613 pp.. PMID 16472151.
  11. Pryor W. (2000). "Vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials". Free Radic Biol Med 28 (1): 141-64 pp.. PMID 10656300.
  12. Boothby L, Doering P. (2005). "Vitamin C and vitamin E for Alzheimer's disease". Ann Pharmacother 39 (12): 2073-80 pp.. PMID 16227450.
  13. Kontush K, Schekatolina S. (2004). "Vitamin E in neurodegenerative disorders: Alzheimer's disease". Ann N Y Acad Sci 1031: 249-62 pp.. PMID 15753151.
  14. Fong J, Rhoney D. (2006). "NXY-059: review of neuroprotective potential for acute stroke". Ann Pharmacother 40 (3): 461-71 pp.. PMID 16507608.
  15. Larsen P. (1993). "Aging and resistance to oxidative damage in Caenorhabditis elegans". Proc Natl Acad Sci U S A 90 (19): 8905-9 pp.. PMID 8415630.
  16. Helfand S, Rogina B. . "Genetics of aging in the fruit fly, Drosophila melanogaster". Annu Rev Genet 37: 329-48 pp.. PMID 14616064.
  17. Publication demonstrating that oxidative stress is promoting life span
  18. Publication that first used the term mitohormesis
  19. Sohal R, Mockett R, Orr W. (2002). "Mechanisms of aging: an appraisal of the oxidative stress hypothesis". Free Radic Biol Med 33 (5): 575-86 pp.. PMID 12208343.
  20. Sohal R. (2002). "Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process". Free Radic Biol Med 33 (1): 37-44 pp.. PMID 12086680.
  21. Rattan S. (2006). "Theories of biological aging: genes, proteins, and free radicals". Free Radic Res 40 (12): 1230-8 pp.. PMID 17090411.
  22. Publication demonstrating negative effects of antioxidants on human health
  23. Ristow M et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. PNAS 2009 May 26;106(21):8665-70
  24. Nathan C, Shiloh M. (2000). "Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens". Proc Natl Acad Sci U S A 97 (16): 8841-8 pp.. PMID 10922044.