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Um neutrófilo (a amarelo) envolve uma bactéria de antraz (a laranja), numa imagem obtida através de microscópio eletrónico de varrimento.

O sistema imunitário é um sistema de estruturas e processos biológicos que protege o organismo contra doenças. De modo a funcionar corretamente, o sistema imunitário deve detectar uma imensa variedade de agentes, desde os vírus aos parasitas, e distingui-los do tecido saudável do próprio corpo.

Os agentes patogénicos podem rapidamente evoluir e adaptar-se de modo a evitar a detecção e neutralização por parte do sistema imunitário, pelo que os vários mecanismos de defesa também evoluíram no sentido de os reconhecer e neutralizar. Até mesmo os simples organismos unicelulares possuem um sistema imunitário rudimentar, na forma de enzimas que os protegem de infecções por bacteriófagos. Outros mecanismos imunitários básicos acompanharam a evolução dos eucariotas e estão hoje presentes nos seus descendentes contemporâneos, como as plantas e os insectos. Entre estes mecanismos estão a fagocitose, os peptídeos antimicrobianos designados defensinas, e o sistema complemento. Os vertebrados mandibulares, entre os quais o ser humano, desenvolveram mecanismos de defesa ainda mais complexos,[1] entre os quais a capacidade de ao longo do tempo se adaptarem para reconhecer de forma eficiente agentes patogénicos específicos. Através da imunidade adquirida, o organismo cria memória imunitária na sequência de uma resposta inicial a um agente específico, o que lhe permite responder de forma mais eficaz a novos ataques pelo mesmo agente. O processo de imunidade adquirida é a base da vacinação.

Os transtornos do sistema imunitário podem levar ao aparecimento de doenças autoimunes, inflamações e cancro.[2][3] A imunodeficiência verifica-se quando a actividade do sistema imunitário é inferior ao normal, o que está na origem de infecções recorrentes e onde existe risco de vida. No ser humano, a imunodeficiência pode ser consequência de uma doença genética, de uma condição adquirida como o VIH/SIDA, ou do uso de imunossupressores. Por oposição, a autoimunidade é a consequência de um sistema imunitário hiperactivo que ataca tecido normal como se fosse um agente externo, como é o caso da artrite reumatóide ou a diabetes de tipo 1. A imunologia é a área científica que estuda todos os aspectos do sistema imunitário.

Defesa estratificada[editar | editar código-fonte]

O sistema imunitário protege o organismo de infecções através de mecanismos de defesa estratificados com especificidade progressiva. Em termos simples, as barreiras físicas impedem a entrada dos agentes patogénicos. No caso de um patógeno penetrar estas barreiras, o sistema imunitário inato, presente em todas as plantas e animais, desencadeia uma resposta imediata, embora não específica.[4] Caso o patógeno evite a resposta inata, os vertebrados possuem um segundo nível de defesa, o sistema imune adquirido, que é activado pela resposta inata e através do qual o sistema imunitário adapta a sua resposta durante uma infecção de acordo com a identificação do patógeno. Através da memória imunológica, o corpo memoriza esta resposta, o que permite ao sistema imunitário adquirido realizar ataques cada vez mais rápidos e robustos cada vez que esse mesmo patógeno é detectado.[5]

Componentes do sistema imunitário
Sistema imunitário inato Sistema imunitário adquirido
Resposta não específica Resposta específica aos patógenos ou antígenos
Exposição desencadeia resposta imediata plena Atraso temporal entre a exposição e a resposta plena
Componentes mediados por células e humorais Componentes mediados por células e humorais
Não há memória imunológica A exposição desencadeia memória imunológica
Presente em praticamente todas as formas de vida Presente apenas nos vertebrados com mandíbulas

Tanto a imunidade inata como adquirida dependem da capacidade do sistema imunitário em distinguir as moléculas exteriores das suas próprias moléculas. Em imunologia, as moléculas próprias são os componentes do organismo que o sistema imunitário consegue diferenciar de substâncias externas.[6] Pelo contrário, as moléculas que não são próprias são aquelas que reconhece como estranhas. Uma classe destas moléculas são os antigénios, substâncias que se ligam a receptores imunológicos específicos e provocam uma resposta imunitária.[7]

Sistema imune inato[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Sistema imune inato

Barreiras mecânicas[editar | editar código-fonte]

Existem várias barreiras mecânicas, químicas e biológicas que protegem os organismos de infecções. A cutícula cerosa de determinadas folhas, o exoesqueleto dos insetos, a casca e as membranas dos ovos ou a pele são exemplos de barreiras mecânicas que são a primeira linha de defesa contra as infecções.[7] No entanto, uma vez que os organismos não podem ser completamente estanques em relação ao meio ambiente, existem outros sistemas destinados a proteger os orifícios do corpo como os pulmões, intestino ou o sistema genito-urinário. Nos pulmões, a tosse e os espirros expelem mecanicamente agentes patogénicos e irritantes do trato respiratório. A lavagem proporcionada pelo fluido lacrimal e pela urina expele igualmente os patógenos, enquanto que o muco segregado pelos tratos respiratório e digestivo retém os microorganismos.[8]

O corpo é também protegido por barreiras químicas. A pele e o trato respiratório segregam peptídeos antimicrobianos como as β defensinas.[9] Há determinadas enzimas com função antisséptica, como a lisozima e a fosfolipase A2, presentes na saliva e no leite materno.[10][11] As secreções vaginais após a menarca proporcionam uma barreira química, ao tornarem-se ligeiramente ácidas, enquanto que o sémen contém defensinas e zinco para eliminar os patógenos.[12][13] No estômago, o suco gástrico e as proteases actuam como poderosas defesas químicas contra os patógenos ingeridos.

No interior dos tratos genito-urinário e gastrointestinal, a flora comensal actua como barreira biológica ao competir com bactérias patogénicas por espaço e alimentação e, nalguns casos, alterando as próprias condições do meio, como o pH.[14] Isto reduz a probabilidade dos patógenos virem a atingir um número suficiente para causar uma infecção. No entanto, uma vez que a maior parte dos antibióticos atacam todas as bactérias e não afectam os fungos, os antibióticos orais podem fazer com que haja um crescimento excessivo dos fungos e, por sua vez, dar origem a infecções fúngicas como a candidíase.[15]

Barreiras químicas[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Imunidade humoral

Os microorganismos ou toxinas que conseguem penetrar no organismo deparam-se com as células e os mecanismos do sistema imune inato. A resposta inata é normalmente espoletada quando os receptores de reconhecimento de padrões, que identificam componentes comuns a um vasto número de microorganismos,[16] ou quando as células danificadas, lesadas ou em stresse enviam sinais de alarme, muitos dos quais são identificados pelos mesmos receptores que identificam os patógenos.[17] As defesas do sistema imune inato não são específicas, o que significa que respondem a patógenos de forma genérica.[7] O sistema inato não confere imunidade permanente contra um patógeno. A imunidade inata é o sistema de defesa predominante na maior parte dos organismos.[4]

Inflamação[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Inflamação

A inflamação é uma das primeiras respostas do sistema imunitário à infecção.[18] A inflamação manifesta-se através de vermelhidão, inchaço, sensação de calor e dor localizada, causadas pelo aumento da circulação sanguínea nos tecidos afectados. É o resultado da acção de eicosanoides e citocinas, libertadas pelas células danificadas ou infectadas. Entre os eicosanoides estão as prostaglandinas, que provocam febre e vasodilatação dos vasos sanguíneos associados à infecção, e os leucotrienos, que atraem determinados leucócitos (glóbulos brancos).[19][20] Entre as citocinas mais comuns estão as interleucinas, responsáveis pela comunicação entre os leucócitos; as quemoquinas, que promovem a quimiotaxia; e os interferões, que têm propriedades antivirais, como por exemplo paralisar a síntese proteica na célula anfitriã.[21] Podem também ser libertados factores de crescimento e factores citotóxicos. As citocinas, entre outros químicos, recrutam células imunes para o local da infecção e promovem a cura de qualquer tecido danificado posteriormente à remoção dos patógenos.[22]

Sistema complemento[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Sistema complemento

O sistema complemento é uma cascata bioquímica que ataca a superfície das células invasoras. É composto por mais de vinte proteínas diferentes e complementa o processo de eliminação dos patógenos pelos anticorpos. O sistema complemento é o maior componente humoral da resposta imune inata.[23][24] Muitas espécies têm sistemas complemento, até mesmo fora dos mamíferos, como as plantas, peixes e alguns invertebrados.[25]

No ser humano, esta resposta é activada pela ligação complementar a anticorpos que se juntaram a estes micróbios ou pela ligação de proteínas complementares aos hidratos de carbono na superfície dos micróbios. Este sinal de reconhecimento desencadeia uma resposta de eliminação rápida.[necessário esclarecer][26] A velocidade da resposta dá-se em função da amplificação do sinal que ocorre após a activação proteolítica das moléculas complementares, que são também proteases. Quando as proteínas complemento se ligam ao micróbio, a sua actividade protease é activada, e por sua vez activa outras proteases complemento. Isto dá origem a uma cascata catalítica que amplifica o sinal inicial através de retroalimentação positiva controlada.[27] A cascata provoca a produção de peptídeos que atraem células do sistema imune, aumentam a permeabilidade vascular e revestem a superfície dos microorganismos com opsonina, marcando-os para serem destruídos. Este revestimento pode também ser capaz de matar directamente as células através da destruição da sua membrana plasmática.[23]

Barreiras celulares[editar | editar código-fonte]

Ampliação de sangue humano obtida através de microscópio eletrónico de varrimento. Podem ser observados os glóbulos vermelhos e vários glóbulos brancos rugosos, entre os quais linfócitos, um monócito, um neutrófilo e várias plaquetas circulares de pequena dimensão.

Os leucócitos actuam como organismos independentes e unicelulares, sendo a segunda linha de defesa do sistema imune inato.[7] Os leucócitos inatos compreendem os fagócitos (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas), os mastócitos, eosinófilos, basófilos e as células NK. Estas células identificam e eliminam os patógenos, quer atacando os patógenos maiores através de contactos, quer engolindo e matando os microorganismos.[25] As células inatas são também mediadores importantes na activação do sistema imune adquirido.[5]

A fagocitose é uma característica importante da imunidade inata celular, sendo desempenhada por células denominadas fagócitos que envolvem, ou se alimentam de, patógenos ou partículas. Os fagócitos normalmente patrulham o corpo à procura de patógenos, mas podem ser chamados pelas citocinas a atuar em locais específicos.[7] Quando um patógeno é envolto por um fagócito, fica imobilizado dentro de uma vesícula intracelular denominada fagossoma, que depois se funde com outra vesícula denominada lisossoma para formar um fagolisossoma. O patógeno é morto através da atividade de enzimas digestivas ou na sequência de uma explosão oxidativa que liberta radicais livres para o fagolissoma.[28][29] A fagocitose é talvez a mais antiga forma de defesa imunitária, tendo sido identificados fagócitos tanto em vertebrados como invertebrados. [30] A fagocitose desenvolveu-se com o intuito de obter nutrientes, mas este papel nos fagócitos foi alargado de modo a incluir a absorção de patógenos enquanto mecanismo de defesa.[31]

Os neutrófilos e macrófagos são fagócitos que percorrem o corpo à procura de patógenos invasores.[32] Os neutrófilos encontram-se normalmente na corrente sanguínea e são o tipo mais abundante de fagócito, correspondente a entre 50% e 60% do total de leucócitos em circulação.[33] Durante a fase aguda das inflamações, sobretudo das que são o resultado de infecções bacterianas, os neutrófilos deslocam-se para o local da inflamação durante um processo denominado quimiotaxia, e são habitualmente as primeiras células a chegar ao local da infecção. Os macrófagos são células versáteis no interior dos tecidos que produzem um vasto leque de químicos, incluindo enzimas, proteínas complemento e factores reguladores como a interleucina 1.[34] Os macrófagos também actuam como necrófagos, eliminando do corpo células mortas e outros detritos, e como células apresentadora de antígeno que activam o sistema imune adquirido.[5]

As células dendríticas são fagócitos que se encontram em tecidos em contacto com o ambiente externo, sobretudo na pele, nariz, pulmões, estômago e intestinos.[35] São assim denominadas pela sua semelhança com os dendritos neuronais, embora as células dendríticas não tenham qualquer relação com o sistema nervoso. Estas células actuam como ligação entre os tecidos corporais e os sistemas inato e adquirido, ao apresentar antígenos aos linfócitos T, um dos tipos essenciais de células do sistema imune adquirido.[35]

Os mastócitos estão alojados no tecido conjuntivo e nas mucosas, e são responsáveis pela regulação da resposta inflamatória.[36] São frequentemente associados às alergias e a anafilaxia.[33] Os basófilos e eosinófilos estão relacionados com os neutrófilos. Segregam mediadores químicos envolvidos na defesa contra parasitas e têm um papel activo nas reacções alérgicas como a asma.[37] As células NK são leucócitos que atacam e destroem células tumorais ou células infectadas por vírus.[38]

Sistema imune adquirido[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Sistema imune adquirido

O sistema imune adquirido desenvolveu-se a par dos primeiros vertebrados. Permite uma resposta imunitária mais forte assim como memória imunitária, através da qual cada agente patogénico é memorizado por determinado antígeno.[39] A resposta imune adquirida é específica para cada antígeno e requer a identificação de antígenos externos específicos, durante um processo denominado apresentação de antígenos. A especificidade dos antígenos permite a produção de uma resposta por medida a patógenos específicos. A capacidade para providenciar este tipo de resposta é sustentada por células de memória. Quando um patógeno infecta o organismo mais do que uma vez, são usadas estas células de memória específica para o eliminar rapidamente.[necessário esclarecer]

Linfócitos[editar | editar código-fonte]

As células do sistema imune inato são tipos especiais de leucócitos, denominados linfócitos. Os linfócitos B e T são os principais tipos de linfócitos, e têm origem nas células-tronco hematopoiéticas da medula óssea.[25] Os linfócitos B estão envolvidos na imunidade humoral, enquanto os linfócitos T estão envolvidos na imunidade mediada por células. Ambos os tipos transportam moléculas receptoras que reconhecem alvos específicos. Os linfócitos T apenas reconhecem alvos externos, como um patógeno, depois de os antígenos (pequenos fragmentos do patógeno) terem sido processados e apresentados em combinação com um receptor interno denominado molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC).[necessário esclarecer] Há dois subtipos principais de linfócitos T: os linfócitos T citotóxicos e os linfócitos T auxiliares. Os auxiliares só reconhecem antígenos agrupados a moléculas MHC de classe I, enquanto que os auxiliares apenas reconhecem antígenos agrupados a MHC de classe II. [necessário esclarecer] Estes dois mecanismos de apresentação de antígenos evidenciam os diferentes papéis dos dois tipos de linfócitos T. Um terceiro subtipo, menor, são os linfócitos T gama/delta, que reconhecem antígenos intactos que não estejam ligados a receptores MHC.[40]

Por outro lado, o receptor específico dos linfócitos B é uma molécula anticorpo na sua superfície, e reconhece os patógenos por inteiro sem qualquer necessidade de processamento antigénico. Cada estirpe de linfócitos B exprime um anticorpo diferente; portanto, o conjunto total de receptores de antígenos dos linfócitos B representa todos os anticorpos que o corpo humano é capaz de produzir.[25]

Linfócitos T citotóxicos[editar | editar código-fonte]

Os linfócitos T citotóxicos são um sub-grupo de linfócitos T que matam as células infectadas por vírus ou outros patógenos, ou que de alguma forma estejam danificadas ou disfuncionais.[41] Tal como acontece com os linfócitos B, cada tipo de linfócito T reconhece um antígeno diferente. Os linfócitos T citotóxicos são activados quando o seu receptor de células T se liga a esse antígeno específico através de um complexo com os receptores MHC de Classe I de outra célula. O reconhecimento deste complexo MHC:antígeno é auxiliado por um co-receptor no linfócito T denominado CD8. O linfócito T percorre então o corpo à procura de células onde os receptores MHC I tenham este antígeno. Quando um linfócito T encontra essas células, liberta citotoxinas, como a perforina, que formam poros na membrana plasmática das células-alvo, o que permite a penetração de iões, água e toxinas. A introdução de granulisina (uma protease) induz o processo de apoptose na célula-alvo.[42] A morte das células infectadas é importante para prevenir a replicação de vírus. A activação de linfócitos T é bastante controlada e normalmente requer um sinal de activação MHC/antígeno muito forte, ou sinais de activação adicionais fornecidos por linfócitos T auxiliares.[42]

Linfócitos T auxiliares[editar | editar código-fonte]

Função dos linfócitos T auxiliares: as células apresentadoras de antígeno apresentam antígenos às respectivas moléculas MHC Classe II. Os linfócitos T auxiliares reconhecem essas células, com a ajuda da expressão do co-receptor CD4. A activação de um linfócito T auxiliar dormente faz com que liberte citocinas e outros sinais estimulantes (setas verdes) que estimulam a actividade dos macrófagos, linfócitos T citotóxicos e linfócitos B, estes últimos produtores de anticorpos. O estímulo de linfócitos B e macrófagos sucede a proliferação de linfócitos T auxiliares.

Os linfócitos T auxiliares regulam a resposta dos sistemas inato e adquirido e ajudam a determinar quais as respostas imunitárias que o corpo faz a determinado patógeno.[43][44] Estas células não têm actividade citotóxica nem matam directamente patógenos ou células infectadas. Em vez disso, supervisionam a resposta imunitária através do envio de outras células para desempenhar estas funções.

Os linfócitos T expressam receptores de células T que reconhecem antígenos ligados a moléculas MHC Classe II. O complexo MHC:antígeno também é reconhecido pelo co-receptor CD4 dos linfócitos auxiliares, o qual recruta moléculas do interior dos linfócitos T responsáveis pela activação dos linfócitos T. Os linfócitos T auxiliares têm uma associação mais fraca com o complexo MHC:antigénio do que aquela observada em linfócitos T citotóxicos, o que significa que muitos dos receptores em cada linfócito auxiliar (cerca de 200-300) têm que ser ligados através de um complexo MHC:antigénio de forma a activar as células auxiliares, enquanto que os linfócitos citotóxicos podem ser activados apenas pela ligação de uma única molécula MHC:antigénio.[necessário esclarecer] A activação dos linfócitos auxiliares também necessita de maior tempo de ligação com uma célula portadora de antígeno.[45] A activação de um linfócito T auxiliar em estado dormente leva a que liberte citocinas que influenciam a actividade de vários tipos de células. A sinalização de citocina produzida pelos linfócitos T auxiliares potencia a função microbicida dos macrófagos e a actividade dos linfócitos citotóxicos.[7] Para além disso, a activação de linfócitos T auxiliares provoca o aumento de moléculas expressas na superfície do linfócito, o que por sua vez leva a que haja maior número de sinais estimulantes, normalmente exigidos para a activação de linfócitos B produtores de anticorpos.[46]

Linfócitos T gama/delta[editar | editar código-fonte]

Os Linfócitos T gama/delta (γδ) partilham grande parte das características dos linfócitos T auxiliares, citotóxicos e das células NK, embora possuam um receptor de células T distinto. Enquanto que a maioria das células T têm um receptor composto por duas cadeias glicoproteicas chamadas cadeias do TCR α- e β-, nas células T γδ o TCR é formado não por estas cadeias mas por outras, a cadeia γ- e a δ-. Ainda não se compreende por completo as condições que levam à resposta dos linfócitos gama/delta. À semelhança de outros subtipos de linfócitos T, os linfócitos T γδ estão na fronteira entre o sistema imune inato e adquirido.[47] Por um lado, os linfócitos T γδ são um componente do sistema imune adquirido, uma vez que recombinam os genes TCR para produzir diversidade de receptores e são também capazes de desenvolver fenótipos de memória. Por outro lado, os vários subtipos são também parte do sistema imune inato, uma vez que os receptores TCR ou NK restritos podem ser usados como receptores de reconhecimento padrão.[40]

Um anticorpo é composto por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves. As porções variáveis únicas permitem ao anticorpo reconhecer o seu antigénio complementar.[48]

Linfócitos B e anticorpos[editar | editar código-fonte]

Um linfócito B identifica patógenos quando os anticorpos na sua superfície se ligam a um antigénio exterior específico.[49] Este complexo antigénio/anticorpo é absorvido pelo linfócito B e convertido em peptídeos através da proteólise, que são depois armazenados na sua superfície de moléculas MHC Classe II. Esta combinação de MHC e antigénios atrai um linfócito T auxiliar correspondente, que liberta linfocinas e activa os linfócitos B.[50] À medida que o linfócito B se começa a dividir, as células-filhas (Plasmócitos) segregam milhares de cópias do anticorpo capazes de reconhecer este antigénio. Estes anticorpos circulam no plasma e na linfa, acoplando-se a patógenos que expressem o antigénio e marcando-os para serem destruídos pela activação complementar ou para serem absorvidos e destruídos pelos fagócitos. Os anticorpos são também capazes de neutralizar ameaças directamente, através da união com toxinas bacterianas ou ao interferir com os receptores que os vírus e bactérias usam para infectar as células.[51]

Memória imunológica[editar | editar código-fonte]

Quando são activados os linfócitos B e T, e se começam a replicar, algumas das suas células-filhas tornam-se células de memória de elevada longevidade. Ao longo da vida, estas células são capazes de se recordar de cada patógeno específico que encontraram e capazes de dar início a uma resposta robusta cada vez que o patógeno é novamente detectado. Este tipo de imunidade é "adquirida" ou "adaptativa" porque ocorre ao longo da vida de um indivíduo como resultado da adaptação a uma infecção com determinado patógeno, e prepara o sistema imunitário para desafios futuros. A memória imunológica pode manifestar-se tanto na forma passiva e a curto prazo ou na memória activa de longo prazo.

Memória passiva[editar | editar código-fonte]

Os recém-nascidos ainda não foram expostos a micróbios e são particularmente vulneráveis a infecções. Algumas das defesas passivas são proporcionadas pela própria mãe. Durante a gravidez, há um tipo particular de anticorpo, denominado imunoglobulina G, que é transportado directamente da mãe para o filho através da placenta, pelo que os bebés humanos apresentam já níveis elevados de anticorpos durante o nascimento, com a mesma gama de especificidades a antigénios da mãe.[52] O leite materno e o colostro contêm também anticorpos que são transferidos para o recém-nascido até ser capaz de sintetizar os seus próprios anticorpos.[53] Isto é denominado imunidade passiva porque o feto não chega a produzir quaisquer células de memória ou anticorpos – apenas os toma de empréstimo. A imunidade passiva é geralmente de curto prazo, entre alguns dias e vários meses. Em medicina, a imunidade passiva também pode ser transferida de forma artificial entre indivíduos via injecção intravenosa através de plasma rico em anticorpos. [54]

O intervalo de tempo de uma resposta imonológica tem início com o primeiro encontro com o agente patogénico (ou vacinação), e leva à formação e manutenção de uma memória imunológica activa.

Memória activa e imunização[editar | editar código-fonte]

A memória activa de longo prazo é adquirida no seguimento de uma infecção que active os linfócitos B e T. Pode também ser gerada de forma artificial através de vacinação. O princípio por trás da vacinação é a introdução de um antígeno de um agente patogénico de forma a estimular o sistema imunitário a desenvolver imunidade específica contra esse determinado patógeno sem, no entanto, provocar a doença associada a esse organismo.[7] Esta indução deliberada de uma resposta imunológica é eficaz porque explora a especificidade natural do sistema imunitário. Sendo as doeças infecciosas uma das principais causas de morte na população humana, a vacinação representa a mais eficaz manipulação do sistema imunitário desenvolvida.[25][55]

A maior parte das vacinas virais têm como base vírus vivos atenuados geneticamente, enquanto que muitas das vacinas bacterianas têm como base componentes acelulados de microorganismos, entre os quais componentes de toxinas inofensivos.[7] Uma vez que muitos dos antigénios derivados de vacinas acelulares não induzem uma resposta adquirida suficientemente forte, a maior parte das vacinas bacterianas é disponibilizada com adjuvantes imunológicos que activam as células apresentadoras de antígeno do sistema imune inato, potenciando assim a imunogenicidade.[56]

Transtornos da imunidade humana[editar | editar código-fonte]

O sistema imune é uma estrutura notável que incorpora especificidade, indutibilidade e adaptação. No entanto, ocorrem falhas na defesa, que são classificadas em três grupos genéricos: imunodeficiências, autoimunidade e hipersensibilidades.

Imunodeficiências[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Imunodeficiência

As imunodeficiências ocorrem quando um ou mais dos componentes do sistema imunitário estão inactivos. A capacidade do sistema imunitário de resposta aos patógenos é menor nas camadas mais jovens e mais velhas da população. A resposta imunitária entra em declínio por volta dos 50 anos de idade devido à imunossenescência.[57][58] Em países desenvolvidos, a obesidade, o alcoolismo e o uso de drogas são as causas mais comuns da insuficiência imunitária.[58] No entanto, a má nutrição é a causa mais comum de imunodeficiência em países em desenvolvimento.[58] Uma dieta insuficiente em proteínas está associada com debilidades na imunidade mediada por células, actividade complementar, funcionamento dos fagócitos, concentrações de anticorpos IgA e na produção de citocina. Para além disso, a perda do timo em idade precoce através de mutação genética ou remoção cirúrgica está na origem de uma imunodeficiência severa e elevada susceptibilidade a infecções.[59]

As imunodeficiências também podem ser herdadas ou adquiridas.[7] Um exemplo de imunodeficiência congénita, ou herdada, é a doença granulomatosa crónica, na qual os fagócitos têm dificuldade em destruir os patógenos. A SIDA e alguns tipos de cancro estão na origem de imunodeficiência adquirida.[60][61]

Autoimunidade[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Autoimunidade

No outro extremo das disfunções imunes estão as respostas imunes em excesso, sobretudo os transtornos autoimunes. Neste tipo de transtornos, o sistema imunitário não consegue distinguir as células externas das suas próprias células e ataca partes do seu próprio corpo. Em circunstâncias normais, muitos dos linfócitos T e anticorpos reaem com peptídeos próprios.[62] Existem células especializadas, localizadas no timo e na medula óssea, cuja função é apresentar aos novos linfócitos produzidos os antigénios produzidos pelo corpo e eliminar as células que são capazes de reconhecer os antígenos próprios, prevenindo assim a autoimunidade.[49]

Hipersensibilidade[editar | editar código-fonte]

Ver artigo principal: Hipersensibilidade

A hipersensibilidade é uma resposta imunitária que danifica os tecidos do próprio corpo. Divide-se em quatro classes (tipos I a IV) com base nos mecanismos envolvidos e no intervalo de tempo da reacção hipersensível. A hipersensibilidade do tipo I é uma reacção anafilática, normalmenet associada à alergia. Os sintomas variam entre algum desconforto e a morte. O tipo I é mediado pela imunoglobulina E, que espoleta a degranulação dos mastócitos e dos basófilos quando ligados por um antigénio.[63] A hipersensibilidade do tipo II ocorre quando os anticorpos se ligam a antigénios nas próprias células do indivíduo, marcando-as para destruição. Este tipo também é denominado hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpos, e é mediada pelos anticorpos IgG e IgM.[63] Os complexos imunes (agregados de antigénios, proteínas complemento e anticorpos IgG e IgM) depositados em vários tecidos desencadeiam reacções hipersensíveis do tipo III.[63] A hipersensibilidade do tipo IV (também conhecida por hipersensibilidade mediada por células) normalmente leva entre dois a três dias para se desenvolver. As reacções do tipo IV fazem parte de muitas doenças autoimunes e infecciosas, embora possam também estar associadas com a dermatite de contacto. Estas reacções são mediadas pelos linfócitos, monócitoss e macrófagos.[63]

Outros mecanismos[editar | editar código-fonte]

É provável que o sistema imune adaptativo e multicomponente tenha surgido com os primeiros vertebrados, uma vez que os invertebrados não produzem linfócitos ou qualquer resposta imunitária humoral.[1] No entanto, muitas espécies utilizam mecanismos que aparentam ser precursores destes aspectos da imunidade em vertebrados. Os sistemas imunitários podem ser observados até mesmo nas formas de vida mais simples. As bactérias usam um mecanismo de defesa único, denominado sistema de restrição modificação como defesa em relação a patógenos virais, ou fagos.[64] Os procariontes também possuem imunidade adquirida através de um sistema que usa sequências CRISPR para conservar fragmentos do genoma de fagos com que tiveram contacto no passado, o que lhes permite bloquear a replicação dos vírus através da interferência de RNA.[65][66]

Os receptores de reconhecimento padrão são proteínas usadas por praticamente qualquer organismo para identificar moléculas associadas com os patógenos. As defensinas, peptídeos antimicrobianos, são um componente conservado durante a evolução presente em todos os animais e plantas, e representam a principal forma de imunidade sistémica dos invertebrados.[1] O sistema complemento e os fagócitos são também usados por maior parte das formas de vida invertebrada. A ribonuclease e o processo de interferência RNA estão presentes em todos os eukaryota, e pensa-se que tenham um papel na resposta imunitária contra vírus.[67]

Ao contrário dos animais, as plantas não têm células fagócitas, mas grande parte das respostas imunitárias nas plantas envolvem sinalização química sistémica enviada através do seu organismo.[68] Cada célula nas plantas responde de forma individual a moléculas associadas a patógenos conhecidas como padrão molecular associado a patógenos.[69] Quando parte da planta é infectada, a planta produz uma resposta hipersensível localizada, durante a qual as células no local da infecção sofrem uma apoptose extremamente rápida de modo a evitar a propagação a outras partes da planta. A Rresistência sistémica adquirida é um tipo de resposta defensiva usada por plantas que torna toda a planta resistente a determinado agente infeccioso.[68] Os mecanismos de silenciamento de RNA são particularmente importantes para esta resposta sistémica, uma vez que são capazes de impedir a replicação de vírus.[70]

Imunologia dos tumores[editar | editar código-fonte]

Macrófagos identificam uma célula cancerígena. Antes de se fundirem com a célula (a massa maior), os macrófagos (as pequenas células brancas) injectam toxinas que matam a célula tumoral. A imunoterapia para o tratamento do cancro é uma das mais activas áreas de investigação médica.[71]

Outro papel importante do sistema imunitário é a identificação e a eliminação de tumores. As células modificadas dos tumores expressam antigénios que não estão presentes em células normais. O sistema imunitário interpreta este antigénios como exteriores e a sua presença leva a que as células imunitárias ataquem as células do tumor. Os antigénios expressos por tumores podem ter várias origens.[72] Alguns são derivados de vírus cercinogénicos, como o vírus do papiloma humano que provoca o cancro do colo do útero,[73] enquanto que outros têm origem nas próprias proteínas do organismo, tendo pouca intensidade em células normais mas atingindo valores elevados nas células dos tumores. Um exemplo é a tirosinase que, quando expressa em níveis elevados, transforma determinadas células da pele (melanócitos) em tumores denominados melanomas.[74][75] Uma terceira fonte para os antígenos tumorais são as proteínas normalmente importantes para a regulação do crescimento celular, que de forma frequente sofrem mutação para molécula indutoras do cancro denominadas oncogenes.[72][76][77]

A principal resposta do sistema imunitário aos tumores é a destruição das células anormais com recurso a linfócitos T citotóxicos, por vezes com a assistência de linfócitos T auxiliares.[75][78] Os antígenos tumorais são apresentados em moléculas MHC Classe I de forma semelhante aos antígenos virais. Isto permite aos linfócitos T citotóxicos reconhecer como anormal a célula do tumor.[79] As células NK também eliminam células tumorais da mesma forma, sobretudo se as células do tumor tiverem menos moléculas MHC Classe I na sua superfície do que o normal; fenómeno comum entre tumores.[80] Sometimes antibodies are generated against tumor cells allowing for their destruction by the complement system.[76]

Alguns tumores conseguem evadir o sistema imunitário e evoluem até se tornarem cancros.[81] As células dos tumores têm muitas vezes poucas moléculas MHC Classe I na superfície, evitando assim a sua detecção pelos linfócitos T citotóxicos.[79] Algumas das células dos tumores também libertam substâncias que inibem a resposta imunitária; por exemplo, através da segregação da citocina TGF-β, que impede a acção dos macrófagos e os linfócitos.[82] Para além disso, pode-se desenvolver tolerância imunológica em relação aos antígenos dos tumores, o que faz com que o sistema imunitário deixe de atacar as células tumorais.[81] Paradoxalmente, os macrófagos podem promover o crescimento dos tumores.[83]

Regulação fisiológica[editar | editar código-fonte]

As hormonas podem actuar como imunomoduladores, alterando a sensibilidade do sistema imunitário. Por exemplo, as hormonas sexuais femininas são imunoestimulantes, tanto da resposta do sistema adquirido[84] como do inato.[85][86][87] Algumas doenças autoimunes, como o lupus eritematoso, têm maior prevalência no sexo feminino e o seu aparecimento muitas vezes coincide com a puberdade. Pelo contrário, as hormonas sexuais masculinas como a testosterona aparentam ser imunossupressoras.[88] Há outras hormonas que também aparentam regular o sistema imunitário, particularmente a prolactina, a hormona do crescimento e a vitamina D.[89][90]

Ao encontrar um patógeno externo, um linfócito T estende um receptor da vitamina D. Isto é essencialmente um dispositivo de sinalização que permite ao linfócito ligar-se à forma activa da vitamina D, a hormona esteroide calcitriol. Os linfócitos T apresentam uma relação simbiótica com a vitamina D. O linfócito não só estende o receptor, como também expressa o gene CYP27B1, responsável pela conversão da versão pré-hormona da vitamina D (calcidiol) na versão hormona esteroide (calcitriol). Só depois de se ligarem ao calcitriol é que os linfócitos podem desempenhar a sua função. Entre as células do sistema imunitário que se sabe expressarem o gene CYP27B1, activando assim o calcidiol, estão as células dendríticas, os queratinócitos e os macrófagos.[91][92]

Leventa-se a hipótese de que o declínio progressivo dos níveis hormonais com a idade seja parcialmente responsável pela diminuição da resposta imune em idosos.[93] Da mesma forma, algumas hormonas são também reguladas pelo sistema imunitário, sobretudo a actividade da hormona tiroideia.[94] O declínio da função imune provocado pela idade está também relacionado com a diminuição do nível de vitamina D em idosos. À medida que as pessoas envelhecem, verificam-se duas situações que afectam negativamente a quantidade de vitamina D; primeiro, como permanecem mais tempo dentro de casa estão menos expostas ao sol e produzem menos colecalciferol através de radiação UVB: segundo, a própria pele torna-se menos apta a produzir vitamina D.[95]

O sistema imunitário é afectado pela qualidade do sono e descanso,[96] e e privação de sono prejudica a função imune.[97] Os circuitos complexos de realimentação que envolvem citocinas também aparentam ter algum papel na regulação do sono REM.[98] Desta forma, a resposta imunitária à infecção pode ter como consequência alterações no ciclo do sono, entre as quais um aumento da fase sono de ondas lentas em relação às fases REM.[99]

Nutrição e dieta[editar | editar código-fonte]

A sobrenutrição está associada a doenças como a diabetes e obesidade, as quais se sabe afectarem a função imune. A malnutrição moderada, assim como determinadas deficiências em minerais e noutrientes, podem também comprometer a resposta imune.[100] O subdesenvolvimento do feto pode também ter como consequência deficiências imunitárias ao longo da vida.[101] Por outro lado, os alimentos ricos em determinados ácidos gordos podem promover um sistema imunitário saudável.[102]

Manipulação em medicina[editar | editar código-fonte]

Dexametasona, um fármaco imunossupressor.

A resposta imune pode ser manipulada para suprimir respostas indesejadas provocadas pela autoimunidade, alergias ou rejeição de transplantes, e para estimular respostas protectores conta patógenos que contornam o sistema imunitário. São usados fármacos imunossupressores para controlar transtornos ou inflamações autoimunes, quando se verifique danos excessivos nos tecidos, e para prevenir a rejeição de órgãos após o transplante.[25][103]

Os fármacos anti-inflamatórios são regularmente usados para controlar os efeitos da inflamação. Os glicocorticoides são os mais potentes, embora esta classe de fármacos possa ter vários efeitos secundários indesejáveis, como a obesidade abdominal, hiperglicemia ou osteoporose, pelo que o seu uso deve obedecer a critérios rígidos.[104] Muitas vezes são administradas doses reduzidas de anti-inflamatórios em conjunto com fármacos citotóxicos ou imunosupressores como o metotrexato ou a azatioprina. Os fármacos citotóxicos inibem a resposta imunitária ao matar as células durante o processo de divisão, como os linfócitos T activados. No entanto, a morte é indiscriminada e também são afectadas células em constante divisão, o que provoca efeitos adversos tóxicos.[103] Os fármacos imunossupressores como a ciclosporina impedem os linfócitos T de responder correctamente aos sinais através da inibição dos caminhos de transdução de sinal.[105]

Os fármacos maiores (<500 Da) podem provocar uma reposta imunitária neutralizadora, sobretudo se são administrados repetidamente ou em doses elevadas. Isto limita a eficácia das drogas baseados nos peptídeos maiores e nas proteínas [a] Nalguns casos, não é o próprio fármaco que é imunogénico, mas pode ser administrado em conjunto com um composto imunogénico, como acontece com o paclitaxel. Têm sido desenvolvidos modelos computacionais que tentam prever a imunogenicidade dos peptídeos e das proteínas, sendo úteis sobretudo no desenho de anticorpos terapêuticos, avaliando a probabilidade de virulência das mutações em partículas de revestimento virais, e na validação de novos tratamentos à base de peptídeos. As técnicas anteriores baseavam-se principalmente na observação de que os aminoácidos hidrófilos estão sobrerrepresentados nas regiões do epítopo em relação aos aminoácidos hidrófugos.[106] No entanto, os métodos atuais baseiam-se em técnicas de aprendizagem de máquina que recorrem a bases de dados de epítopos conhecidos, normalmente em vírus de proteínas amplamente estudados,[107] tendo sido implementada uma base de dados de acesso público para a catalogação dos epítopos a partir de patógenos que se saiba serem reconhecidos pelos linfócitos B.[108] A área emergente do estudo da imunogenicidade com base na bioinformática é designado por "imunoinformática".[109]

Manipulação pelos patógenos[editar | editar código-fonte]

O êxito de determinado patógeno depende da sua capacidade em iludir a resposta imune do hospedeiro, tendo para isso desenvolvido vários métodos ao longo da evolução.[110] As bactérias muito frequentemente superam as barreiras físicas ao segregar enzimas que destroem essas barreiras usando, por exemplo, um sistema secretor do tipo II.[111] Por outro lado, usando um sistema do tipo III são capazes de inserir um tubo oco na célula hospedeira, abrindo assim uma via de passagem direta para as proteínas do patógeno para o hospedeiro. Estas proteínas são depois usadas para desativar as suas defesas.[112]

Uma das estratégias evasivas usadas por vários patógenos para contornar o sistema imunitário é através da sua ocultação entre as células do hospedeiro (também designado por patogénese intracelular). Através deste recurso, o patógeno passa a maior parte do seu ciclo de vida no interior das células, onde está protegido do contacto direto com as células imunitárias, anticorpos e sistema complemento. Entre estes patógenos intracelulares estão os vírus, a Salmonella e os parasitas que provocam a malária. Outro tipo de bactérias, como a Mycobacterium tuberculosis, vivem no interior de uma cápsula protetora que impede a sua lise por parte do sistema complemento.[113] Muitos patógenos segregam compostos que diminuem ou desviam a resposta do sistema imune.[110] Algumas bactérias formam biofilmes para se protegerem do sistema imunitário, biofilmes esses que estão presentes em muitas infecções bem sucedidas, como a Pseudomonas aeruginosa crónica e a Burkholderia cenocepacia, características da fibrose cística.[114] Há outras bactérias que geram proteínas de superfície que se ligam aos anticorpos, tornando-os ineficazes, como a Streptococcus (proteína G), Staphylococcus aureus (proteína A), ou a Peptostreptococcus magnus (proteína L).[115]

Os mecanismos usados pelos patógenos para evadir o sistema imune adquirido são ainda mais complexos. A abordagem mais simples é alterar rapidamente os epítopos não essenciais (aminoácidos ou açúcares) na sua superfície, enquanto mantêm os epítopos essenciais resguardados. Isto designa-se por variação antigénica. Um exemplo é o VIH, cujas mutações rápidas levam a que as proteínas no seu envelope viral, essenciais para entrar na célula hospedeira, estejam em constante mudança. Estas alterações frequentes nos antígenos podem explicar a razão das falhas nas vacinas destinadas a este vírus.[116] O parasita Trypanosoma brucei recorre a uma técnica semelhante, alternando constantemente entre dois tipos de proteínas de superfície, permitindo-lhe manter-se um passo à frente da resposta imune.[117] Outra estratégia comum é disfarçar os antígenos com moléculas do hospedeiro. No VIH, o envelope que reveste o vírus é formado a partir da membrana exterior da célula hospedeira, tornando muito difícil a sua detecção como estruturas externas pelo sistema imune.[118]

História da imunologia[editar | editar código-fonte]

Ficheiro:Paul Ehrlich 4.jpg
Paul Ehrlich

A ciência que estuda a estrutura e as funções do sistema imunitário é a imunologia. Tem origem na medicina e nos primeiros estudos sobre as causas da imunidade a determinadas doenças. A mais antiga referência a imunidade que se tem conhecimento data de 430 a.C., durante a Peste de Atenas. Tucídides reparou que os indivíduos que tinham recuperado de um episódio da doença podiam aproximar-se dos infectados sem contrair a doença uma segunda vez.[119] No século XVIII, Pierre Louis Maupertuis fez algumas experiências com veneno de escorpião, tendo observado que determinados cães e ratos eram imunes ao veneno.[120] Esta e outras observações do género foram mais tarde utilizadas por Louis Pasteur para o desenvolvimento da vacinação e para a proposta da teoria microbiana das doenças.[121] A teoria de Pasteur opunha-se às outras teorias contemporâneas, como a miasmática. No entanto, a acção de microorganismos enquanto causa de doenças infecciosas só seria confirmada em 1891 através dos postulados de Robert Koch, pelos quais foi laureado com o prémio Nobel de medicina em 1905.[122] Os vírus foram confirmados como patogénios humanos em 1901, com a descoberta do vírus da febre amarela por Walter Reed.[123]

A imunologia evoluiu rapidamente durante o fim do século XIX, através de progressos muito significativos nas áreas de imunidade humoral e imunidade celular.[124] A investigação de Paul Ehrlich foi de particular importância, tendo proposto a teoria da cadeia lateral para explicar a especificidade da reacção antígeno-anticorpo, pela qual recebeu o prémio Nobel em 1908 em conjunto com o fundador da imunologia celular Elie Metchnikoff.[125]

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