Usuário:Yleite/Resistência antibiótica

A resistência antibiótica, resistência a antibióticos ou resistência antimicrobiana, é a capacidade dos microrganismos de resistir aos efeitos de um antibiótico ou antimicrobiano. Esta pode ser adquirida via: transformação, conjugação, transdução, mutação e transposição.

Penicilina, primeiro antibiótico com sucesso.

Por mais de 70 anos, os antibióticos têm sido utilizados com êxito na tentativa de tratar pacientes com infecções bacterianas. A descoberta de antibióticos como a penicilina e a sulfonamida no início do século 20 alterou dramaticamente a forma de tratamento das infecções comuns. Tiveram uma importância histórica já que na época conseguiram controlar de forma efetiva infecções causadas por estafilococos e estreptococos. As penicilinas ainda são largamente utilizadas hoje em dia, entretanto muitos organismos têm se adaptado a essas drogas formuladas para atuar contra eles, fazendo com que esses produtos percam sua eficácia. O antibiótico é um fator de seleção que seleciona as bactérias que resistem à ação dos antibióticos e elimina as bactérias que não apresentam resistência. As bactérias por sua vez, devido as suas rápidas taxas de reprodução e facilidade de cultivo em laboratório, tem sido descritas como um modelo excelente para o estudo do processo evolutivo.

O conjunto genético de um organismo diz muito sobre ele, e mudanças nesses genes podem alterar significativamente este organismo. Bactérias não são uma exceção. Mudanças no genoma, seja por aquisição ou rearranjo de genes podem aumentar as chances de sobrevivência em ambientes que antes eram hostis. As capacidades genéticas extraordinárias das bactérias têm garantido-lhes uma grande vantagem, especialmente pelo uso excessivo de antibióticos pelo homem. Assim conseguem explorar todo e qualquer modo de transferência horizontal de genes na tentativa de se adquirir resistência a antibióticos introduzidos.

Processos de aquisição da resistência antibiótica

Transformação: É o processo onde bactérias conseguem absorver fragmentos de DNA presentes no ambiente, originados de outras bactérias mortas e/ou decompostas. O fragmento será então incorporado ao DNA da bactéria e em caso de compatibilidade, ficará permanentemente no material genético dessa bactéria podendo ser passado adiante no processo de reprodução.

Transdução: a transdução ocorre quando pedaços de DNA de uma bactéria são transportados para outra por meio de vírus bacteriófagos. São conhecidos dois mecanismos de transdução: a generalizada, onde qualquer parte de um cromossomo bacteriano pode ser transferida para uma outra parte receptora. Isso se dá durante o ciclo lítico do fago, onde ao ocorrer erros no empacotamento do DNA, o DNA bacteriano é encapsulado ao invés de DNA do próprio vírus. Em uma próxima infecção, haverá uma transferência indireta de material genético de uma bactéria para outra. O outro tipo de transdução, chamado de especializada, ocorre naqueles fagos com o ciclo lisogênico. Nessa, somente aqueles genes localizados em pontos adjacentes aonde o vírus irá se integrar é que serão passados. Assim, ao contrario da generalizada, teremos dentro do vírus partes do DNA do fago e partes do DNA bacteriano.

Esquema de conjugação bacteriana.

Conjugação: É o processo sexual de transferência de genes de uma bactéria doadora para uma receptora. Para que isso ocorra, é necessário a presença de um plasmídio (geralmente o plasmídio F), sendo as bactérias doadores denominadas F+ e as receptoras de F-. No processo uma ponte chamada pili ou pili sexual será formada, conectando as duas bactérias e assim possibilitando a passagem do plasmídeo. O plasmídio é uma arma poderosa já que pode haver a presença de pelo menos um gene que codifique uma enzima capaz de neutralizar um determinado antibiótico. Na bactéria receptora pode haver recombinação gênica entre seu material genético e o DNA do plasmídio recebido da bactéria doadora. Isso pode gerar um aumento na variabilidade genética das bactérias, e por seleção natural dar origem organismos altamente resistentes a antibióticos.

Transposição: As sequências de DNA conhecidas como tranposons, são capazes de se movimentar de uma região para a outra do genoma ou transpor de um plasmídio para um cromossomo e vice-versa. Como estão intimamente relacionados a estrutura cromossômica e a evolução, tem considerável importância na evolução do organismo.

Surgimento de população bacteriana resistente após seguidas doses de antibióticos.

Mutação: Uma outra forma de se adquirir resistência antibiótica é por meio de mutações. Mutações são mudanças aleatórias que ocorrem na seqüência de nucleotídeos de um organismo e são fontes importantes de variabilidade genética pois fornecem novas informações genéticas. Quando se analisa organismos em um ambiente desfavorável e esses sofrem mutações vantajosas, a seleção natural rapidamente irá agir selecionando esses indivíduos e, ao tomar por exemplo bactérias que possuem uma taxa de reprodução alta, essa mutação logo será fixada. Considera-se assim as mutações como o combustível essencial para a evolução. Um exemplo chave para se entender como a mutação pode gerar resistência antibiótica é visto quando pacientes com AIDS iniciam o tratamento com AZT. Logo no início, a quantidade de vírus cai de forma dramática. Com o passar do tempo e com a rápida reprodução viral, mutações podem surgir e eventualmente uma será benéfica ao vírus. Aqueles sensíveis ao medicamento serão exterminados, sobrando apenas aqueles que agora tem algum tipo de defesa contra o AZT, devido a mutação. Estes serão selecionados e todas as suas linhagens também terão a mutação vantajosa. Logo, o número de indivíduos que antes eram poucos agora aumentam de forma exponencial.

Modos de ação

Uma vez modificada, a bactéria pode se comportar de diversas maneiras na tentativa de resistir ao antibiótico. Pode-se destacar o efluxo: mecanismo responsável pela retirada do antibiótico de dentro da célula bacteriana através de transporte ativo. O efluxo é encontrado em diversas cepas de bactérias e pode expulsar quase todos os antibióticos conhecidos. Outro mecanismo é a reprogramação da síntese do peptideoglicano, impedindo assim que a parede celular sofra eventuais danos. Este modo de resistência atua principalmente contra antibióticos da classe dos glicopeptídeos, como a vancomicina. A bactéria também pode eventualmente hidrolisar o antibiótico, tornando-o inativo. Beta-lactâmicos e macrolídeos podem sofrer com deste mecanismo. Outro modo altamente eficiente é quando o microrganismo consegue alterar o alvo do medicamento. Este método, ao lado do efluxo são os dois mais comuns meios de lutar contra os antibióticos. Outros táticas seriam a glicosilação, a fosforilação e a acetilação.

Principais bactérias resistentes

Staphylococcus aureus resistente à meticilina.

Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)

Staphylococcus aureus é encontrado colonizando a flora natural, principalmente da pele, podendo tornar-se patogênico em condições como a quebra da barreira cutânea ou diminuição da imunidade. A primeira vez que um antimicrobiano foi utilizado clinicamente foi contra uma amostra de S. aureus, na época a penicilina. Ela funcionou bem até a década de 1960, quando cepas resistentes passaram a surgir. A eritromicina surgiu então como uma alternativa a penicilina, mas foi completamente retirada em menos de um ano de uso pois 70% das cepas S. aureus isoladas já haviam se tornado resistentes. Para solucionar o problema, foi criada a meticilina, um beta-galactamico sintético resistente a ação das beta galactamases que o S. aureus produzia. Entretanto logo surgiram amostras resistentes, denominadas MRSA(Staphylococcus aureus resistente a meticilina). Apresentam resistência a todos os antibióticos beta-lactamicos. Há relativamente pouco tempo, a bactéria saiu de hospitais e já pode ser considerada um patógeno comum ao meio.

Pseudomonas aeruginosa

É um patogênico oportunista, ou seja, que raramente causa doenças em um sistema imunológico saudável. É considerado um dos principais responsáveis pelas infecções hospitalares. P. aeruginosa representa alto risco para pacientes com fibrose cística, sendo altamente persistente e capaz de evitar as defesas do sistema imune. Essa bactéria tem uma grande capacidade de formar biofilmes, tornando a desinfecção bem trabalhosa. Poucos antibióticos atuais são eficazes no tratamento da P. aeruginosa, mas ainda assim são eficazes apenas contra algumas variantes da bactéria. O uso da colistina tem sido indicada para combater a P. aeruginosa.

Serratia marcescens

S. marcescens é o membro mais importante desse gênero e é geralmente associado a uma variedade de infecção humana, em particular, pneumonia e septicemia, em pacientes com câncer reticuloendotelial que recebem quimioterapia. Às vezes, esse microrganismo também provoca infecções do trato urinário e infecções em ferimentos. As infecções em hospitais devido a Serratia começaram ao longo dos anos de 1950, com avanço de conhecimento sobre esse patógeno feito alguns anos depois. Possui uma considerável resistência a maioria dos antibióticos, seja pela parede celular quase impermeável ou pela produção de betalactamases. O uso de b-lactâmicos tem se mostrado efetivo contra S. marcescens.

Escherichia coli

É uma bactéria bacilar Gram-negativa, que, juntamente com o Staphylococcus aureus é a mais comum e uma das mais antigas bactérias simbiontes do homem. Faz parte da microbiota normal do intestino, mas a disseminação dessa bactéria em outros órgãos pode causar patologias. A E.coli está entre as principais causas de Toxinfecção alimentar e infecções do trato urinário. Mutações em seu DNA tem provocado o aparecimento de enzimas que são responsáveis pela crescente resistência a maioria dos antibióticos. Um exemplo é a Metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) , uma enzima que proporciona resistência a maioria dos antibióticos beta-lactamicos. O gene responsável pela produção de tal enzima pode ser encontrado em outras bactérias como Klebsiella pneumoniae, presente na microbiota normal do ser humano, e ser passado para outras bactérias via transferência horizontal de genes.

Clostridium difficile

Bactéria anaeróbia produtora de toxinas, é comumente encontrada em hospitais. É a causadora de diversas infecções intestinais severas. Recentemente novas cepas altamente virulentas foram identificadas tendo como responsável o uso abusivo de antibióticos como as cefalosporinas e novas penicilinas que desequilibram a flora bacteriana intestinal causando um crescimento desenfreado de C. difficile.

Mecanismos de ação dos antibióticos

Os antibióticos mais representativos apresentam 5 mecanismos de ação principais , podendo:

1- Inibir a síntese do peptideoglicano, interferindo assim na formação da parede celular bacteriana. Entre esses incluem-se os glicopeptídeos (vancomicina) e os b-lactâmicos (penicilinas).

2- Inibir a síntese protéica. Estes geralmente se ligam ao ribossomo bloqueando a síntese protéica ou impedindo o alongamento da cadeia. Aqui destacam-se os aminoglicosídeos (estreptomicina), a eritromicina e as tetraciclinas.

3- Inibir a síntese de ácidos nucléicos. Geralmente inibem as topoisomerases e outras enzimas responsáveis pela boa manutenção do DNA. As quinolonas são os mais conhecidos dessa classe de antibióticos.

4- Interagem com os fosfolipídios da membrana, modificando a sua permeabilidade. Colistina é um exemplo.

5- Inibem o metabolismo celular. Atuam principalmente sobre a síntese de ácido fólico e seus metabólitos. As sulfoamidas interagem com a sintetase do ácido dihidropteroico, principal precursor do ácido fólico.

Resistência antibiótica no ambiente hospitalar

Hospitais constituem uma forte e importante fonte de infecções, abrigando uma grande variedade de microorganismos, especialmente bactérias. Calcula-se que entre 5 a 10% de todos os pacientes de hospitais irão desenvolver alguma infecção e aproximadamente 90 mil deles morrem a cada ano vítimas dessas infecções. Diariamente em hospitais são administradas 190 milhões de doses de antibióticos. Entre aqueles pacientes não hospitalizados, mais de 133 milhões de receitas de antibióticos são prescritas por médicos todo ano, sendo que estima-se que 50% dessas prescrições são desnecessárias, já que o paciente apresenta apenas gripes, resfriados ou outras doenças virais. A resistência de microrganismos aos antibióticos tem aumentado de maneira espetacular nas últimas décadas, com efeitos devastadores sobre a luta contra doenças, tais como, tuberculose, cólera, disenteria bacilar, pneumonia e infecções hospitalares. O mesmo se aplica a Salmonella, um dos principais agentes bacterianos causadores de infecções transmitidas por alimentos, e as bactérias enterocócicas que provocam uma multiplicidade de complicações em pacientes hospitalizados. Uma grande gama de mecanismos bioquímicos e fisiológicos podem ser responsáveis pela resistência. O processo é complexo e não deve ser subestimado. A falta de conhecimento na área é uma das principais razões para que ainda não se tenha alcançado um progresso significante na prevenção da resistência antibiótica. Uma vez que essa resistência tem evoluído de maneira tão devastadora, a descoberta de novos fármacos com propriedades antibacterianas torna-se cada vez mais relevante. Assim, médicos têm sido cada vez mais confrontados com novos desafios de diagnóstico e de escolhas terapêuticas, que acarretam muitas vezes aumento de custos do tratamento e maiores riscos de morbilidade e mortalidade.

Alguns fatos sobre a resistência antibiótica

• Segundo a organização mundial da saúde, em 2011 houve uma estimativa de 630 mil casos de tuberculose em que as bactérias eram resistentes a diversos antibióticos. Isso já representa 5,5 % dos casos e segundo dados, essa resistência já é encontrada em 84 países no mundo. Países como Rússia e Cazaquistão estão entre os mais afetados com quase 20% dos casos.

• Uma alta porcentagem das infecções hospitalares são causadas por bactérias resistentes como Staphylococcus aureus, resistentes a meticilina (MRSA) e bactérias gram-negativas altamente resistentes a várias drogas. Em casos na America latina, países como Peru, Bolívia, Cuba, Nicarágua e Guatemala representam mais de 50% dos casos de infecções por cepas de Staphylococcus aureus resistentes.

• As infecções causadas por microrganismos resistentes geralmente não respondem de maneira satisfatória a tratamentos comuns. A taxa de morte de pacientes com contaminação por bactérias resistentes é duas vezes maior do que a daqueles contaminados por patógenos não resistentes.

• O uso extensivo de antibióticos em animais na tentativa de promover um maior crescimento pode resultar em microrganismos resistentes e que podem contaminar o ser humano. Estima-se que em 2010, 13 milhões de quilos de antibióticos foram dados a animais.

Expectativas para o futuro

Somando-se o mau uso dos antibióticos (seja sem necessidade ou por tempo e dose incorretos) e o maior tráfego global de bactérias resistentes a grande capacidade adaptativa das mesmas, temos um quadro grave e preocupante para o futuro. A falta de investimentos, principalmente em países subdesenvolvidos também agrava o problema. A partir de 2000, poucos antibióticos foram introduzidos para a terapêutica antimicrobiana. Em 2001, apenas um antibiótico de origem sintética da classe das oxazolidinonas foi introduzido no mercado farmacêutico, a linezolida. Mas os avanços nas pesquisas, principalmente na área de sequenciamento genômico, têm mostrado alguns resultados promissores. Ao sequenciar o genoma das bactérias, cientistas podem explorá-lo e procurar por genes essenciais ou regulatórios que tem papel chave no desenvolvimento bacteriano. A produção de novas vacinas também se mostra viável com o sequenciamento, já que poderão ser encontradas sequências específicas de DNA que podem ser usadas para estimular o sistema imune.

Antibióticos naturais

Nos últimos 10 anos os pesquisadores têm voltado atenção para fontes naturais ainda pouco exploradas. Uma ampla diversidade de organismos tem sido explorada nos mais diversos habitats, especialmente em locais de condições ambientais extremas (ambientes que possuem alterações drásticas de temperatura, pH, umidade e/ou luminosidade). Microrganismos marinhos, especialmente actinobactérias, tem levado à descoberta de substâncias com atividade antitumoral e antibiótica. Uma outra saída encontrada na luta contra a resistência antibiótica tem sido a utilização de peptídeos catiônicos. Esses peptídeos são compostos naturais que possuem tanto características hidrofílicas quanto hidrofóbicas e são encontrados na maioria dos seres vivos. Eles exibem efeitos antibacterianos através de diversos mecanismos de ação, todos eles envolvendo interação com a membrana celular bacteriana, levando-a a morte. Tem-se uma boa perspectiva ao se tomar medidas preventivas na luta contra a resistência bacteriana. Ao se prevenir, o uso de antibióticos não seria tão necessário. Entre essas medidas destacam-se a melhor limpeza de superfícies, principalmente em hospitais e outros lugares que abrigam pessoas enfermas. Melhorias no sistema de saúde da população como um todo também teria papel crucial nesse processo, já que assim um número cada vez menor de pessoas precisaria frequentar hospitais, onde a chance de se ter uma infecção é maior. Deve-se haver um maior controle sobre a venda de antibióticos, onde somente com receita medica o fármaco poderia ser liberado. Por fim, o investimento em novas vacinas é uma alternativa promissora para tentar lidar com o processo de resistência antibiótica.

Ver também

• Teste de sensibilidade aos antibióticos
• Seleção natural
• Marcador seleccionável
• Bactérias super-resistentes
• Novas regras para antibióticos no Brasil

Ligações Externas

• Página da ANVISA sobre resistência antibiótica.
• Penicilina: A mãe dos antibióticos.