Via da ubiquitina-proteassoma

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A via da ubiquitina-proteassoma é uma via proteolítica que difere das demais devido a seu consumo de ATP. A via se inicia com a ubiquitinação da proteína alvo.

Há cinco alvos principais da ubiquitina:

  1. Receptores celulares da membrana celular
  2. Moduladores de crescimento e supressores de tumor
  3. Ativadores e inibidores de transcrição
  4. Reguladores do ciclo celular (por exemplo, a ciclina)
  5. Proteínas mutantes ou danificadas

O caso 5 é especialmente frequente, com até 30% das proteínas recém-sintetizadas de uma célula sendo quebradas via proteassomas por não terem sido aprovadas pelo rigoroso controle de qualidade celular.

As chaperonas desempenham um papel ativo no reconhecimento de proteínas mal-dobradas. Chaperonas são proteínas que auxiliam as proteínas a se dobrarem; diversas chaperonas necessitam de ATP e algumas proteínas são dependentes de chaperonas para atingirem a conformação adequada. Há debate sobre seu funcionamento, mas sabe-se que estas usam a exposição de grupos hidrofóbicos para reconhecem as proteínas mal-dobradas.

Há evidências de que as chaperonas participem ativamente do processo de ubiquitinação, interagindo com as enzimas E3, que ligam a ubiquitina à proteína alvo, sugerindo que a chaperona seja a responsável pelo reconhecimento e marcação.

Outro sistema de grande importância para o reconhecimento de proteínas mal-formadas é conhecido como ERAD (do inglês Endoplasmic reticulum-associated protein degradation), responsável pela degradação de proteínas formadas no retículo endoplasmático, e também realizado com ajuda de chaperonas. Após sua ubiquitinação, as proteínas são mandadas para o citoplasma onde encontrará o proteassoma.

A ubiquitinação de uma proteína ocorre em etapas e envolve 3 enzimas, chamadas de E1 (enzima ativadora da ubiquitina), E2 (enzima conjugadora) e E3 (ubiquitina ligase). O processo consome 1 ATP para a ativação de cada molécula de ubiquitina e também no desdobramento da proteína realizado pelo proteassoma.

Etapas da via ubiquitina-proteassoma[editar | editar código-fonte]

  1. Ativação: A enzima E1 ativa a molécula de ubiquitina. O resíduo C-terminal da ubiquitina é ligado covalentemente a um resíduo de sulfidril-cisteína da enzima E1. Isso ocorre na presença de Mg² e com o consumo de 1 ATP, liberando AMP e pirofosfato(PPi).
  2. Transferência: A ubiquitina é transferida para a enzima E2, liberando a enzima E1.
  3. Reconhecimento: A enzima E3 reconhece e se liga à proteína-alvo formando um complexo não covalente.
  4. Ubiquitinação: O complexo E2-ubiquitina é ligado à E3 de modo que a ubiquitina seja transferida de E2 para o grupo amina de um resíduo de lisina da proteína-alvo.
  5. A enzima E3 se solta, liberando a enzima E2 e a proteína ubiquitinada.
  6. Poli-ubiquitinação: As etapas 3, 4 e 5 se repetem várias vezes, formando uma ou mais cadeias de ubiquitina. As ubiquitinas que formam cadeias, se ligam aos resíduos de lisina(48) da última da cadeia.
  7. A cadeia de ubiquitina é reconhecida pelo proteassoma. A proteína é desubiquitinada por enzimas próprias, a proteína é desdobrada com consumo de ATP e hidrolisada formando pequenos peptídeos (de 7 a 9 aminoácidos).

Com poucas exceções, apenas proteínas poliubiquitinadas conseguem ter acesso ao núcleo proteolítico do proteassoma.

A enzima E3 (ligase) é a responsável pela especificidade da ubiquitinação, sendo capaz de reconhecer e etiquetar um certo conjunto de substratos.

A ubiquitinação é um processo reversível, enzimas hidrolíticas chamadas desubiquinases competem com o proteassoma removendo ubiquitinas terminais da cadeia ou a cadeia inteira. Considera-se que esta competição entre proteólise e desubiquitinação forneça um certo nível de controle de qualidade ao sistema, uma vez que a reubiquitinação confirma o reconhecimento da proteína.

Embora a ubiquitinação seja um processo reversível, a proteólise não o é, pelo fato de que as proteínas são degradadas a oligopeptídeos. Esta assimetria permite impor direcionalidade ao sistema, permitindo assim por exemplo, o ciclo celular.

Referências[editar | editar código-fonte]

Revistas[editar | editar código-fonte]

  • Glickman MH, Adir N, The Proteasome and the Delicate Balance between Destruction and Rescue. PLoS Biol 2(1): e13(2004)

Artigos[editar | editar código-fonte]

  • Amie J. McClellan, Stephen Tam, Daniel Kaganovich & Judith Frydman, ”Protein quality control: chaperones culling corrupt conformations”. Nature Cell Biology 7, 736 - 741 (2005)
  • Birgit Meusser, Christian Hirsch, Ernst Jarosch, Thomas Sommer, ”ERAD: the long road to destruction”. Nature Cell Biology 7, 766 - 772 (2005)
  • Jonathon Pines, Catherine Lindon, “Proteolysis: anytime, any place, anywhere?” Nature Cell Biology 7, 731 - 735 (2005)

Internet[editar | editar código-fonte]

Ver também[editar | editar código-fonte]