Vitamina D: diferenças entre revisões

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'''Vitamina D''' é o nome geral dado a um grupo de compostos [[lipossolúveis]] que são essenciais para manter o equilíbrio mineral no corpo, sendo também conhecida como vitamina D antirraquítica e [[colecalciferol]]. Sua estrutura possui como unidade fundamental o [[isopreno]] e é formada a partir da abertura de um dos anéis do '''ciclopentanoperidrofenantreno''' ([[colesterol]]), sendo assim classificada como um [[seco-esteróide]].


{{Info/Droga
A vitamina D apresenta-se na forma de vitamina D₂ ([[ergocalciferol]]) e vitamina D₃ ([[colecalciferol]]). [[Raquitismo]] é um distúrbio causado pela falta de vitamina D, [[cálcio]] ou [[fosfato]]. Ele causa o amolecimento e o enfraquecimento dos ossos. O ergocalciferol é de origem vegetal e pode ser preparado comercialmente pela irradiação do ergosterol do levedo ou de esteróis de plantas, ao passo que o colecalciferol é de origem animal e é formado pela irradiação ultravioleta sobre o 7-desidrocolesterol.
|Sinônimos= Calciferóis
| Imagem = Cholecalciferol2.svg
| legenda = [[Cholecalciferol]] (D<sub>3</sub>)
| Uso = [[Rickets]], [[osteoporosis]], [[hypovitaminosis D|vitamin D deficiency]]
| MeshID = D014807
| Consumer_Reports =
| ATC_prefix = A11CC
| medicinenet =
| rxlist =
| Drugs.com = {{Drugs.com|npp|vitamin-d}}
| Biological_target = [[calcitriol receptor|vitamin D receptor]]
}}


'''Vitamina D''' faz parte de um grupo de secosteroides solúveis em gordura responsáveis ​​por aumentar a absorção intestinal de cálcio, magnésio e fosfato e muitos outros efeitos biológicos.<ref name="NIH-ODS-2020">{{citar web|título=Office of Dietary Supplements - Vitamin D |url=https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/ |website=ods.od.nih.gov |data=9 de outubro de 2020 |acessodata=31 de outubro de 2020 |língua=en}}</ref><ref name="Norman_2008">{{citar periódico| vauthors = Norman AW |título= From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 88 |número= 2 |páginas= 491S–499S |data=agosto de 2008 | pmid = 18689389 | doi = 10.1093/ajcn/88.2.491S | }}</ref> Em humanos, os compostos mais importantes neste grupo são a vitamina D<sub>3</sub> (também conhecida como colecalciferol) e a vitamina D<sub>2</sub> (ergocalciferol).<ref name="NIH-ODS-2020" /><ref name="Norman_2008" /><ref name="Bikle">{{citar periódico |título=Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications |data=março de 2014 |periódico=Chemistry & Biology |número=3 |páginas=319–29 |doi=10.1016/j.chembiol.2013.12.016 |pmc=3968073 |pmid=24529992 |vauthors=Bikle DD |volume=21}}</ref>
== Fisiologia da vitamina D ==
A vitamina D pode ser obtida através da forma exógena, na alimentação ou da síntese endógena a partir do colesterol que é sintetizado pela incidência de raios UVB do sol sobre a pele.<ref>{{citar web|url= http://g1.globo.com/bemestar/noticia/2016/09/bem-estar-explica-porque-vitamina-d-e-essencial-para-saude-dos-ossos.html|título= Bem Estar explica porque a vitamina D é essencial para a saúde dos ossos|publicado= Globo | obra = G1|acessodata=23 de novembro de 2016}}</ref>


A principal fonte natural da vitamina é a síntese de colecalciferol nas camadas inferiores da epiderme da pele por meio de uma reação química dependente da exposição ao sol (especificamente radiação UVB).<ref>{{citar web |último=MacDonald |primeiro=James |url=https://daily.jstor.org/how-does-the-body-make-vitamin-d-from-sunlight/ |título=How Does the Body Make Vitamin D from Sunlight? |data=18 de julho de 2019 |acessodata=22 de julho de 2019 |website=JSTOR Daily |}}</ref><ref>{{citar periódico |título=Photosynthesis of previtamin D3 in human skin and the physiologic consequences |data=outubro de 1980 |periódico=Science |número=4466 |páginas=203–5 |bibcode=1980Sci...210..203H |doi=10.1126/science.6251551 |jstor=1685024 |pmid=6251551 |vauthors=Holick MF, MacLaughlin JA, Clark MB, Holick SA, Potts JT, Anderson RR, Blank IH, Parrish JA, Elias P |volume=210 |display-authors=6}}</ref> O colecalciferol e o ergocalciferol podem ser ingeridos da dieta e de suplementos.<ref name="Calvo_2005">{{citar periódico |título=Vitamin D intake: a global perspective of current status |data=fevereiro de 2005 |periódico=The Journal of Nutrition |número=2 |páginas=310–6 |doi=10.1093/jn/135.2.310 |pmid=15671233 |vauthors=Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN |volume=135 |}}</ref><ref name="Norman_2008" /> Apenas alguns alimentos, como a carne de peixe gordo, contêm naturalmente quantidades significativas de vitamina D.<ref name="NIH-ODS-2020" /><ref>{{citar periódico |título=Efficacy of fish intake on vitamin D status: a meta-analysis of randomized controlled trials |data=outubro de 2015 |periódico=The American Journal of Clinical Nutrition |número=4 |páginas=837–47 |doi=10.3945/ajcn.114.105395 |pmid=26354531 |vauthors=Lehmann U, Gjessing HR, Hirche F, Mueller-Belecke A, Gudbrandsen OA, Ueland PM, Mellgren G, Lauritzen L, Lindqvist H, Hansen AL, Erkkilä AT, Pot GK, Stangl GI, Dierkes J |volume=102 | |display-authors=6}}</ref> Nos EUA e em outros países, o leite de vaca e os substitutos do leite derivados de plantas são fortificados com vitamina D, assim como muitos cereais matinais. Os cogumelos expostos à luz ultravioleta contribuem com quantidades úteis de vitamina D.<ref name="NIH-ODS-2020" /> As recomendações dietéticas normalmente assumem que toda a vitamina D de uma pessoa é administrada por via oral, pois a exposição ao sol na população é variável e as recomendações sobre a quantidade de exposição ao sol que é segura são incertas em visão do risco de câncer de pele.<ref name="NIH-ODS-2020" />
A forma endógena compreende a ingestão pela dieta. Por sua característica lipossolúvel há necessidade da formação de micelas a partir de sais biliares conjugados para sua absorção e transporte. Ao atingir o enterócito, é absorvida e se conjuga a quilomicrons, o que proporciona livre circulação pelo sistema linfático e venoso.


A vitamina D da dieta ou da síntese da pele é biologicamente inativa. É ativada por duas etapas de hidroxilação de enzimas proteicas, a primeira no fígado e a segunda nos rins.<ref name=Bikle /> Como a vitamina D pode ser sintetizada em quantidades adequadas pela maioria dos mamíferos se exposta à luz solar suficiente, ela não é essencial, portanto, tecnicamente, não é uma vitamina.<ref name="Norman_2008"/> Em vez disso, pode ser considerado um hormônio, com a ativação do pró-hormônio da vitamina D resultando na forma ativa, calcitriol, que então produz efeitos por meio de um receptor nuclear em vários locais.<ref name="Norman_2008"/>
== Funções biológicas ==
A principal ação da vitamina D é manter a homeostase de cálcio. Através dos VDRs (vitamina D receptor) de membranas aumenta o transporte de cálcio do meio extracelular para o intracelular e mobiliza cálcio dos estoques intracelulares. É imprescindível a absorção de cálcio na luz intestinal e estimula a absorção ativa de fosfato e magnésio. A vitamina D está associada intimamente ao PTH (paratormônio) no metabolismo de cálcio e este serve de indicador no caso de deficiência. Níveis inadequados da [25(OH)D₃] implicam diminuição do cálcio sérico pela redução da absorção intestinal desse mineral, que, por sua vez, ocasiona hiperestimulação da glândula paratireoide à liberar PTH, a fim de elevar a reabsorção renal e óssea de cálcio. Além disso, no caso de deficiência de vitamina D, existe um aumento compensatório na secreção do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a [1,25-(OH)2-D₃], mantendo estável o nível desta vitamina no organismo.{{Sfn | Premaor | Furlanetto | 2006}}{{Sfn | Premaor | 2006}}


O colecalciferol é convertido no fígado em calcifediol (25-hidroxicolecalciferol); ergocalciferol é convertido em 25-hidroxiergocalciferol. Esses dois metabólitos da vitamina D (chamados de 25-hidroxivitamina D ou 25 (OH) D) são medidos no soro para determinar o status da vitamina D de uma pessoa.<ref>{{citar web|título=Vitamin D Tests |url=http://labtestsonline.org/understanding/analytes/vitamin-d/tab/sample |obra=Lab Tests Online (USA) |publicado=American Association for Clinical Chemistry |acessodata=23 de junho de 2013}}</ref><ref name="Hollis_1996">{{citar periódico| vauthors = Hollis BW |título= Assessment of vitamin D nutritional and hormonal status: what to measure and how to do it |periódico= Calcified Tissue International | volume = 58 |número= 1 |páginas= 4–5 |data=janeiro de 1996 | pmid = 8825231 | doi = 10.1007/BF02509538 }}</ref> O calcifediol é posteriormente hidroxilado pelos rins e algumas células do sistema imunológico para formar calcitriol (também conhecido como 1,25-diidroxicolecalciferol), a forma biologicamente ativa da vitamina D.<ref name="pmid4323790">{{citar periódico |título=Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a form of vitamin D3 metabolically active in the intestine |data=abril de 1971 |periódico=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |número=4 |páginas=803–4 |bibcode=1971PNAS...68..803H |doi=10.1073/pnas.68.4.803 |pmc=389047 |pmid=4323790 |vauthors=Holick MF, Schnoes HK, DeLuca HF |volume=68}}</ref><ref name="pmid4325863">{{citar periódico |título=1,25-dihydroxycholecalciferol: identification of the proposed active form of vitamin D3 in the intestine |data=julho de 1971 |periódico=Science |número=3991 |páginas=51–4 |bibcode=1971Sci...173...51N |doi=10.1126/science.173.3991.51 |pmid=4325863 |vauthors=Norman AW, Myrtle JF, Midgett RJ, Nowicki HG, Williams V, Popják G |volume=173 }}</ref> O calcitriol circula como um hormônio no sangue, tendo um papel importante na regulação a concentração de cálcio e fosfato, promovendo o crescimento saudável e a remodelação óssea. O calcitriol também tem outros efeitos, incluindo alguns no crescimento celular, funções neuromusculares e imunológicas e redução da inflamação.<ref name="NIH-ODS-2020" />
No osso a [1,25-(OH)2-D₃] estimula os [[Osteoblasto|osteoblastos]] a produzirem [[osteocalcina]] e [[fosfatase alcalina]], aumenta o recrutamento, a diferenciação e a fusão dos precursores em [[Osteoclasto|osteoclastos]] ativos, aumenta ainda a reabsorção de cálcio e fosfato em osso ainda não mineralizado 3. Além de participar da homeostase do cálcio e do fósforo, na regulação do magnésio, por sua ação nos ossos, rins e intestinos, estudos têm mostrado evidências da ação da vitamina D em outras células que apresentem o VDR, como células hematopoiéticas, linfócitos, células epidérmicas, ilhotas pancreáticas, músculos e neurônios. Nestas células, a [1,25-(OH)2-D₃] participa de várias ações que não estão relacionadas ao metabolismo do cálcio, como por exemplo, na liberação de insulina pelo pâncreas, na secreção de prolactina pela hipófise, na manutenção da musculatura esquelética e alguma participação na depuração da creatinina.


A vitamina D tem um papel significativo na homeostase e no metabolismo do cálcio. Sua descoberta deveu-se ao esforço para encontrar a substância alimentar que falta em crianças com raquitismo (a forma infantil da osteomalácia).<ref name="Wolf_2004">{{citar periódico| vauthors = Wolf G |título= The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus |periódico= The Journal of Nutrition | volume = 134 |número= 6 |páginas= 1299–302 |data=junho de 2004 | pmid = 15173387 | doi = 10.1093/jn/134.6.1299 | }}</ref> Os suplementos de vitamina D são administrados para tratar ou prevenir a osteomalácia e o raquitismo. As evidências de outros efeitos sobre a saúde da suplementação de vitamina D na população em geral são inconsistentes.<ref name="NIH-ODS-2020" /> O efeito da suplementação de vitamina D sobre a mortalidade não é claro, com uma meta-análise encontrando uma pequena redução na mortalidade em idosos<ref name=Bj2014/> e outra concluindo que não existe uma justificativa clara para recomendar a suplementação para prevenir muitas doenças, e que pesquisas adicionais de desenho semelhante são não é necessário nessas áreas.<ref name=Futil2014/>
=== Modulação do Sistema Imunológico ===
Em geral, a vitamina D media processos inflamatórios, autoimunitários e pode auxiliar no tratamento do [[Lupus eritematoso sistémico|lupus eritematoso]] (SLE)<ref>{{Citar periódico|ultimo=Iruretagoyena|primeiro=Mirentxu|ultimo2=Hirigoyen|primeiro2=Daniela|ultimo3=Naves|primeiro3=Rodrigo|ultimo4=Burgos|primeiro4=Paula Isabel|data=2015|titulo=Immune Response Modulation by Vitamin D: Role in Systemic Lupus Erythematosus|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00513/full|jornal=Frontiers in Immunology|lingua=English|volume=6|doi=10.3389/fimmu.2015.00513|issn=1664-3224}}</ref>, [[diabetes tipo 1]]<ref>{{Citar periódico|ultimo=Dong|primeiro=Jia-Yi|ultimo2=Zhang|primeiro2=Weiguo|ultimo3=Chen|primeiro3=Jiong Jack|ultimo4=Zhang|primeiro4=Zeng-Li|ultimo5=Han|primeiro5=Shu-Fen|ultimo6=Qin|primeiro6=Li-Qiang|data=2013/9/1|titulo=Vitamin D Intake and Risk of Type 1 Diabetes: A Meta-Analysis of Observational Studies|url=https://www.mdpi.com/2072-6643/5/9/3551|jornal=Nutrients|lingua=en|volume=5|numero=9|paginas=3551–3562|doi=10.3390/nu5093551|acessodata=}}</ref> e [[câncer]].{{Sfn|Premaor|Furlanetto|2006}}{{Sfn|Premaor|2006}}, equilibrando o sistema imunológico<ref>{{Citar periódico|ultimo=Gröber|primeiro=Uwe|ultimo2=Spitz|primeiro2=Jörg|ultimo3=Reichrath|primeiro3=Jörg|ultimo4=Kisters|primeiro4=Klaus|ultimo5=Holick|primeiro5=Michael F.|data=2013-06-01|titulo=Vitamin D|url=https://doi.org/10.4161/derm.26738|jornal=Dermato-Endocrinology|volume=5|numero=3|paginas=331–347|doi=10.4161/derm.26738|pmc=3908963|pmid=24516687|acessodata=}}</ref> e tendo efeito "imunomodulador de várias células do sistema imunológico, incluindo monócitos, macrófagos, células dendríticas (DCs), bem como linfócitos T e linfócitos B, modulando assim as respostas imunes inatas e adaptativas"<ref>{{Citar periódico|ultimo=Prietl|primeiro=Barbara|ultimo2=Treiber|primeiro2=Gerlies|ultimo3=Pieber|primeiro3=Thomas R.|ultimo4=Amrein|primeiro4=Karin|data=2013/7/1|titulo=Vitamin D and Immune Function|url=https://www.mdpi.com/2072-6643/5/7/2502|jornal=Nutrients|lingua=en|volume=5|numero=7|paginas=2502–2521|doi=10.3390/nu5072502|acessodata=}}</ref>.


{{TOC limit|3}}
== Os níveis sanguíneos de vitamina D ==


==Tipos==
* Concentração ideal : 30 - 60 ng/ml
{| class="wikitable" style="width: 40%; float: right; font-size: 90%; margin-left: 25px;"
* Concentração insuficiente : 10 - 30 ng/ml
|-
* Deficiência : < 10 ng/ml
! scope="col" style="width: 70px;" | Nome
Em 2011, a Sociedade Endócrina publicou um relatório pedindo um nível sanguíneo mais elevado de vitamina D do que era pedido anteriormente. A diretriz de prática clínica da sociedade foi desenvolvida por especialistas no campo atribuído a uma Força-Tarefa de vitamina D e concluíram que todas as evidências apontavam, no mínimo, para níveis de vitamina D de 30 ng / mL, mas por causa dos resultados de alguns dos ensaios, para garantir uma suficiência ótima, recomenda níveis mínimos entre 40 e 60 ng / mL tanto para crianças como para adultos.<ref>{{Citar periódico|titulo=Vitamina D: Qual é o nível ideal? {{!}} Faculdade IPEMED|url=https://www.ipemed.com.br/noticia/vitamina-d-qual-e-o-nivel-ideal|jornal=Faculdade IPEMED de Ciências Médicas|lingua=pt-BR}}</ref>
! scope="col" width="40px" | Composição química
! scope="col" width="70px" | Estrutura
== Hipovitaminose D==
|-
A deficiência de vitamina D pode ser observada em indivíduos que tenham pouca exposição ao sol, e naqueles que tenham problemas na absorção de lipídios ou problemas na dieta. Em crianças, a deficiência de vitamina D pode resultar no raquitismo, doença decorrente da inadequada mineralização do osso durante o crescimento com consequentes anormalidades ósseas, entretanto, isso é raro nos dias atuais, devido sobretudo à fortificação dos alimentos. A deficiência grave em adultos leva à osteomalácia, condição caracterizada pela falha na mineralização da matriz orgânica do osso, resultando em ossos fracos, sensíveis à pressão, fraqueza nos músculos proximais e frequência de fraturas aumentada. Em idosos, a deficiência de vitamina D é decorrente das alterações fisiológicas e mudanças no hábito de vida decorrente deste grupo, como por exemplo, a diminuição da exposição ao sol e mudanças na dieta. A relação entre o envelhecimento e queda dos níveis desta vitamina é tanta que a ingestão de referência de vitamina D baseia-se nas necessidades de indivíduos idosos, mantidos no interior de suas residências sem exposição ao sol, e é o nível de ingestão que manterá os níveis plasmáticos de [25(OH)D3], iguais aos observados em indivíduos jovens com adequada exposição solar, no período de inverno. Em mulheres pós-menopausa, o baixo estado nutricional em relação a vitamina D pode ser responsável pela menor absorção de cálcio e portanto, tem efeitos importantes no desenvolvimento da osteoporose. 6
! Vitamina D<sub>1</sub>
Deficiências de vitamina D também podem ser decorrentes de algumas enfermidades, tais como, litogênese, colestase, Crohn, doença hepática crônica e insuficiência renal crônica.
| Mistura de compostos moleculares de ergocalciferol com lumisterol, 1: 1
| style="text-align: center;" |
|-
! Vitamina D<sub>2</sub>
| ergocalciferol (feito de ergosterol)


| style="text-align: center;" |[[File:Ergocalciferol.svg|70px|Note [[double bond]] at top center.]]
A deficiência de vitamina D também está ligada à insuficiência cardíaca, possivelmente por resistência à insulina. Em um estudo, cientistas descobriram que a insulina cardíaca leva à deterioração funcional do coração em animais com baixos níveis de vitamina D.<ref>[https://www.techexplorist.com/how-vitamin-d-deficiency-cause-heart-failure/23534/ How Vitamin D deficiency can cause heart failure? <small>Vitamin D deficiency is an independent risk factor for heart failure, at least in part, through induction of myocardial insulin resistance.</small>] por Pranjal Mehar (2019)</ref>
|-
! Vitamina D<sub>3</sub>
| colecalciferol
(feito de 7-desidrocolesterol na pele).
| style="text-align: center;"|[[Imagem:Cholecalciferol.svg|70px]]
|-
! Vitamina D<sub>4</sub>
| [[22-dihydroergocalciferol|22-dihidroergocalciferol]]
| style="text-align: center;"|[[Imagem:22-Dihydroergocalciferol.svg|70px]]
|-
! Vitamina D<sub>5</sub>
| sitocalciferol
(feito a partir de 7-desidrossitosterol)
| style="text-align: center;"|[[Imagem:Vitamin D5 structure.svg|70px]]
|}


Existem várias formas (vitaminas) de vitamina D. As duas formas principais são a vitamina D<sub>2</sub> ou ergocalciferol e a vitamina D<sub>3</sub>ou colecalciferol. A vitamina D sem um subscrito refere-se a D<sub>2</sub> ou D3, ou a ambos, e é conhecida coletivamente como calciferol.<ref>''Dorland's Illustrated Medical Dictionary'', under Vitamin (Table of Vitamins)</ref>
== Hipervitaminose D ==
A ingestão excessiva de vitamina D, mas não a excessiva exposição ao sol, causa [[fraqueza]], [[náuseas]], [[perda de apetite]], [[dor de cabeça]], [[Dor abdominal|dores abdominais]], [[Cãibra|câimbras]] e [[Diarreia|diarreias]]. Ainda mais grave, pode causar também [[hipercalcemia]], com concentrações plasmáticas de cálcio atingindo 2,75 a 4,50 mmol/l, comparada com variação normal de 2,20 a 2,55 mmol/l. O limiar tóxico para adultos não foi estabelecido mas a maioria dos pacientes diagnosticados com hipercalcemia ingeria doses excessivas à 250µg/dia. (7). Convertendo micro gramas em UI, temos dose máxima diária, abaixo de 10.000 UI. {{Carece de fontes2|Estudos mostram que as doses devem ser superiores á 5.000 UI diárias para que possam atuar como protetivas contra o câncer.|cod1|cod2|codN|data=março de 2021}}.


A vitamina D<sub>2</sub>foi caracterizada quimicamente em 1931. Em 1935, a estrutura química da vitamina D<sub>3</sub>foi definida e resultou da irradiação ultravioleta do 7-desidrocolesterol. Uma nomenclatura química para as formas de vitamina D foi recomendada em 1981, mas nomes alternativos permanecem de uso comum.<ref name=nomen-d>{{citar periódico|título= UIPAC-UIB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN): Nomenclature of vitamin D. Recommendations 1981 |periódico= European Journal of Biochemistry | volume = 124 |número= 2 |páginas= 223–7 |data=maio de 1982 | pmid = 7094913 | doi = 10.1111/j.1432-1033.1982.tb06581.x | }}</ref><ref name=Bikle />
== Mensuração da vitamina D sérica ==
Para quantificar se existem níveis adequados de vitamina D, deve ser dosada a concentração de [25(OH)D3], que representa sua forma circulante em maior quantidade, com meia-vida de cerca de duas semanas. Embora a forma mais ativa da vitamina D3 seja a [1,25(OH)2D3], esta não deve ser utilizada para avaliar sua concentração sérica, uma vez que sua meia-vida é de apenas 4 horas e sua concentração é 1.000 vezes menor do que a de [25(OH)D3]. Não existe consenso sobre a concentração sérica ideal de vitamina D, a maioria dos especialistas concorda que o nível de vitamina D deva ser mantido em uma faixa que não induza aumento dos níveis de PTH. Estudo realizado em 2008 a partir da análise de prontuários de pacientes que tiveram os níveis de [25(OH)D3] e PTH mensurados, demonstrou que níveis de [25(OH)D3] abaixo de 32 ng/ml seria capaz de elevar os níveis de PTH, caracterizando desta forma a deficiência. 7 O nível ideal de vitamina D necessário para garantir o bom funcionamento do sistema imunológico ainda não está definido. Provavelmente, esse valor deve ser diferente daquele necessário para prevenir a deficiência de vitamina D ou manter a homeostase do cálcio.(4,9)


Quimicamente, as várias formas de vitamina D são secosteroides, isto é, esteróides nos quais uma das ligações dos anéis de esteróides é quebrada.<ref name=PKIN2020VitD>{{citar livro|vauthors=Fleet JC, Shapses SA |título= Present Knowledge in Nutrition, Eleventh Edition |capítulo= Vitamin D |editor=BP Marriott |editor2=DF Birt |editor3=VA Stallings|editor4=AA Yates |publicado= Academic Press (Elsevier) |ano=2020 |local= London, United Kingdom |páginas= 93–114 |isbn=978-0-323-66162-1}}</ref> A diferença estrutural entre a vitamina D<sub>2</sub>e a vitamina D<sub>3</sub>está na cadeia lateral, que contém uma ligação dupla, entre os carbonos 22 e 23, e um grupo metil no carbono 24 na vitamina D<sub>2.</sub><ref name=Bikle />
== Fontes de vitamina D ==
As fontes de vitamina D da dieta são os óleos de fígado de peixes e alimentos derivados do leite, como manteiga e queijos gordurosos. Dependendo da estação do ano, as concentrações de vitamina D nesses alimentos podem ser alteradas sendo menores no inverno. Ovos e margarinas enriquecidas também são consideradas fontes dessa vitamina. (1,2)
A exposição do corpo aos raios do sol leva à síntese desta vitamina pelo organismo.


Muitos análogos da vitamina D foram sintetizados.<ref name=Bikle />
== Recomendações de ingestão de vitamina D e valores máximos ==
A ingestão de vitamina D pode ser medida de duas maneiras: em microgramas (μg) e unidades internacionais (UI). Um micrograma de vitamina D é igual a 40 UI de vitamina D.


== Biologia ==
As ingestões recomendadas de vitamina D variam ao longo da vida e atualmente estão definidas pelas DRI em<ref>{{Citar web|titulo=Quais são os benefícios da vitamina D?|url=https://nutricionando.eu/quais-sao-os-beneficios-da-vitamina-d/|obra=Nutricionando|data=2019-02-14|acessodata= 2019-02-14 |lingua=pt-BR}}</ref>:
[[Ficheiro:Calcium regulation.png|miniaturadaimagem|Regulação do cálcio no corpo humano.<ref name="BoronBoulpaep2016">{{citar livro|primeiro1 =Walter F. |último1 =Boron |primeiro2 =Emile L. |último2 =Boulpaep | |título=Medical Physiology E-Book |url={{google books |plainurl=y |id=6QzhCwAAQBAJ}}|data=29 de março de 2016|publicado=Elsevier Health Sciences|isbn=978-1-4557-3328-6}}</ref> O papel da vitamina D ativa (1,25-dihidroxivitamina D, calcitriol) é mostrado em laranja.]]
* Bebês 0-12 meses – 400 UI (10 μg).
O metabólito ativo da vitamina D, calcitriol, medeia seus efeitos biológicos ligando-se ao receptor da vitamina D (VDR), que está localizado principalmente nos núcleos das células-alvo.<ref name="PKIN2020VitD" /> A ligação do calcitriol ao VDR permite que o VDR atue como um fator de transcrição que modula a expressão gênica de proteínas de transporte (como TRPV6 e calbindina), que estão envolvidas na absorção de cálcio no intestino.<ref name="Bouillon2003">{{citar periódico| vauthors = Bouillon R, Van Cromphaut S, Carmeliet G |título= Intestinal calcium absorption: Molecular vitamin D mediated mechanisms |periódico= Journal of Cellular Biochemistry | volume = 88 |número= 2 |páginas= 332–9 |data=fevereiro de 2003 | pmid = 12520535 | doi = 10.1002/jcb.10360 }}</ref> O receptor da vitamina D pertence à superfamília de receptores nucleares de receptores de esteróides/hormônios tireoidianos, e os VDRs são expressos por células na maioria dos órgãos, incluindo cérebro, coração, pele, gônadas, próstata e mama.
* Crianças 1-18 anos – 600 UI (15 μg).
* Adultos até 70 anos – 600 UI (15 μg).
* Adultos com mais de 70 – 800 UI (20 μg).
* Mulheres grávidas ou lactantes – 600 UI (15 μg).


A ativação do VDR no intestino, osso, rim e células da glândula paratireóide leva à manutenção dos níveis de cálcio e fósforo no sangue (com a ajuda do hormônio da paratireóide e calcitonina) e à manutenção do conteúdo ósseo.<ref name="Holick 2004">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 80 |número= 6 Suppl |páginas= 1678S–88S |data=dezembro de 2004 | pmid = 15585788 | doi = 10.1093/ajcn/80.6.1678S | }}</ref>
O superior máximo recomendado para vitamina D é de 4.000 UI por dia. No entanto, o National Institutes of Health (NIH) sugeriu que a toxicidade da vitamina D é improvável na ingestão diária abaixo de 10.000 UI por dia.<ref name=":0">{{Citar web| publisher =Office of Dietary Supplements | titulo = Vitamin D|url=https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/ |obra= Fact sheets |acessodata=2019-02-14|lingua=en}}</ref>


Um dos papéis mais importantes da vitamina D é manter o equilíbrio do cálcio esquelético, promovendo a absorção de cálcio nos intestinos, promovendo a reabsorção óssea pelo aumento do número de osteoclastos, mantendo os níveis de cálcio e fosfato para a formação óssea e permitindo o funcionamento adequado do hormônio da paratireóide para manter o soro níveis de cálcio. A deficiência de vitamina D pode resultar em menor densidade mineral óssea e um risco aumentado de densidade óssea reduzida (osteoporose) ou fratura óssea, porque a falta de vitamina D altera o metabolismo mineral no corpo. <ref name="Bell">{{citar periódico| vauthors = Bell TD, Demay MB, Burnett-Bowie SA |título= The biology and pathology of vitamin D control in bone |periódico= Journal of Cellular Biochemistry | volume = 111 |número= 1 |páginas= 7–13 |data=setembro de 2010 | pmid = 20506379 | pmc = 4020510 | doi = 10.1002/jcb.22661 }}</ref>Assim, a vitamina D também é crítica para a remodelação óssea por meio de seu papel como um potente estimulador da reabsorção óssea.<ref name="Bell" />
O consumo excessivo de vitamina D (hipervitaminose D) pode levar a calcificação excessiva dos ossos e endurecimento dos vasos sanguíneos, rins, pulmões e coração.


O VDR regula a proliferação e diferenciação celular. A vitamina D também afeta o sistema imunológico, e os VDRs são expressos em vários leucócitos, incluindo monócitos e células T e B ativadas.<ref name="PDR">{{citar periódico| vauthors = Watkins RR, Lemonovich TL, Salata RA |título= An update on the association of vitamin D deficiency with common infectious diseases |periódico= Canadian Journal of Physiology and Pharmacology | volume = 93 |número= 5 |páginas= 363–8 |data=maio de 2015 | pmid = 25741906 | doi = 10.1139/cjpp-2014-0352 }}</ref> In vitro, a vitamina D aumenta a expressão do gene da tirosina hidroxilase nas células medulares adrenais e afeta a síntese de fatores neurotróficos, óxido nítrico sintase e glutationa.<ref name="pmid9011759">{{citar periódico| vauthors = Puchacz E, Stumpf WE, Stachowiak EK, Stachowiak MK |título= Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells |periódico= Brain Research. Molecular Brain Research | volume = 36 |número= 1 |páginas= 193–6 |data=fevereiro de 1996 | pmid = 9011759 | doi = 10.1016/0169-328X(95)00314-I }}</ref>
Os sintomas mais comuns da hipervitaminose D são dor de cabeça e náusea, mas também podem incluir perda de apetite, boca seca, gosto metálico, vômitos, constipação e diarréia.<ref name=":0" />

A expressão do receptor de vitamina D diminui com a idade e as descobertas sugerem que a vitamina D está diretamente relacionada à força, massa e função musculares, todos sendo fatores importantes para o desempenho de um atleta.<ref name="Angeline2013">{{citar periódico| vauthors = Angeline ME, Gee AO, Shindle M, Warren RF, Rodeo SA |título= The effects of vitamin D deficiency in athletes |periódico= The American Journal of Sports Medicine | volume = 41 |número= 2 |páginas= 461–4 |data=fevereiro de 2013 | pmid = 23371942 | doi = 10.1177/0363546513475787 }}</ref>

== Deficiência ==
Estima-se que um bilhão de pessoas em todo o mundo sejam insuficientes ou deficientes em vitamina D.<ref name="Angeline2013" /> A deficiência de vitamina D é generalizada na população europeia.<ref>{{citar periódico| vauthors = Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Z, Gonzalez-Gross M, Valtueña J, De Henauw S, Moreno L, Damsgaard CT, Michaelsen KF, Mølgaard C, Jorde R, Grimnes G, Moschonis G, Mavrogianni C, Manios Y, Thamm M, Mensink GB, Rabenberg M, Busch MA, Cox L, Meadows S, Goldberg G, Prentice A, Dekker JM, Nijpels G, Pilz S, Swart KM, van Schoor NM, Lips P, Eiriksdottir G, Gudnason V, Cotch MF, Koskinen S, Lamberg-Allardt C, Durazo-Arvizu RA, Sempos CT, Kiely M | display-authors = 6 |título= Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 103 |número= 4 |páginas= 1033–44 |data=abril de 2016 | pmid = 26864360 | pmc = 5527850 | doi = 10.3945/ajcn.115.120873 }}</ref> Uma dieta com vitamina D insuficiente em conjunto com exposição inadequada ao sol causa deficiência de vitamina D. A deficiência grave de vitamina D em crianças causa raquitismo, um amolecimento e enfraquecimento dos ossos, uma doença rara no mundo desenvolvido.<ref>{{citar web|data=8 de março de 2012 |título=Rickets |publicado=[[National Health Service]] |url=http://www.nhs.uk/conditions/Rickets/Pages/Introduction.aspx |acessodata=9 de julho de 2012}}</ref>

A deficiência de vitamina D é encontrada em todo o mundo em idosos e permanece comum em crianças e adultos.<ref>{{citar periódico |título=Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets |data=fevereiro de 2016 |periódico=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism |número=2 |páginas=394–415 |doi=10.1210/jc.2015-2175 |pmc=4880117 |pmid=26745253 |vauthors=Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, Michigami T, Tiosano D, Mughal MZ, Mäkitie O, Ramos-Abad L, Ward L, DiMeglio LA, Atapattu N, Cassinelli H, Braegger C, Pettifor JM, Seth A, Idris HW, Bhatia V, Fu J, Goldberg G, Sävendahl L, Khadgawat R, Pludowski P, Maddock J, Hyppönen E, Oduwole A, Frew E, Aguiar M, Tulchinsky T, Butler G, Högler W |volume=101 |display-authors=6}}</ref><ref name="pmid12014847">{{citar periódico |título=Vitamin D deficiency and aging: implications for general health and osteoporosis |periódico=Biogerontology |número=1–2 |ano=2002 |páginas=73–7 |doi=10.1023/A:1015263514765 |pmid=12014847 |vauthors=Eriksen EF, Glerup H |volume=3 }}</ref><ref name="Holick_2007">{{citar periódico |título=Vitamin D deficiency |data=julho de 2007 |periódico=The New England Journal of Medicine |número=3 |páginas=266–81 |doi=10.1056/NEJMra070553 |pmid=17634462 |vauthors=Holick MF |volume=357}}</ref> A deficiência resulta em mineralização óssea prejudicada e dano ósseo que leva a doenças que amolecem os ossos,<ref name="Brown_2008">{{citar livro|primeiro1 =Judith E. |último1 =Brown |primeiro2 =Janet |último2 =Isaacs |primeiro3 =Bea |último3 =Krinke |primeiro4 =Ellen |último4 =Lechtenberg |primeiro5 =Maureen |último5 =Murtaugh | |título=Nutrition Through the Life Cycle |url={{google books |plainurl=y |id=TeQZBQAAQBAJ}}|data=28 de junho de 2013|publicado=Cengage Learning|isbn=978-1-285-82025-5}}</ref> incluindo raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos. O calcifediol baixo no sangue (25-hidroxivitamina D) pode resultar de evitar o sol.<ref name="pmid18234141">{{citar periódico| vauthors = Schoenmakers I, Goldberg GR, Prentice A |título= Abundant sunshine and vitamin D deficiency |periódico= The British Journal of Nutrition | volume = 99 |número= 6 |páginas= 1171–3 |data=junho de 2008 | pmid = 18234141 | pmc = 2758994 | doi = 10.1017/S0007114508898662 }}</ref> A deficiência de vitamina D pode fazer com que a absorção intestinal do cálcio da dieta caia para 15%.<ref name="Holick 2004" /> Quando não é deficiente, o indivíduo costuma absorver entre 60 e 80%.<ref name="Holick 2004" />

===Saúde óssea===

==== Raquitismo ====
{{Main|Raquitismo}}
O raquitismo, uma doença infantil, é caracterizada por crescimento prejudicado e ossos longos fracos, deformados e moles que se dobram e se curvam com o peso quando as crianças começam a andar. O raquitismo geralmente aparece entre os 3 e 18 meses de idade.<ref name="Wagner2008">{{citar periódico| vauthors = Wagner CL, Greer FR |título= Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents |periódico= Pediatrics | volume = 122 |número= 5 |páginas= 1142–52 |data=novembro de 2008 | pmid = 18977996 | doi = 10.1542/peds.2008-1862 | }}</ref> Os casos continuam a ser relatados na América do Norte e em outros países ocidentais e são vistos principalmente em bebês amamentados e naqueles com pele mais escura.<ref name="Wagner2008" /> Essa condição é caracterizada por pernas arqueadas,<ref name="Brown_2008" /> que podem ser causadas por deficiência de cálcio ou fósforo, bem como por falta de vitamina D; hoje, é amplamente encontrada em países de baixa renda na África, Ásia ou Oriente Médio<ref name="pmid17943890">{{citar periódico| vauthors = Lerch C, Meissner T |título= Interventions for the prevention of nutritional rickets in term born children |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews |número= 4 |páginas= CD006164 |data=outubro de 2007 | pmid = 17943890 | doi = 10.1002/14651858.CD006164.pub2 | veditors = Lerch C }}</ref> e naqueles com doenças genéticas, como o raquitismo por deficiência de pseudovitamina D.<ref>{{citar periódico| vauthors = Zargar AH, Mithal A, Wani AI, Laway BA, Masoodi SR, Bashir MI, Ganie MA |título= Pseudovitamin D deficiency rickets--a report from the Indian subcontinent |periódico= Postgraduate Medical Journal | volume = 76 |número= 896 |páginas= 369–72 |data=junho de 2000 | pmid = 10824056 | pmc = 1741602 | doi = 10.1136/pmj.76.896.369 }}</ref>

A deficiência materna de vitamina D pode causar doença óssea evidente antes do nascimento e comprometimento da qualidade óssea após o nascimento.<ref name="Elidrissy2016">{{citar periódico| vauthors = Elidrissy AT |título= The Return of Congenital Rickets, Are We Missing Occult Cases? |periódico= Calcified Tissue International | volume = 99 |número= 3 |páginas= 227–36 |data=setembro de 2016 | pmid = 27245342 | doi = 10.1007/s00223-016-0146-2 |tipo= Review }}</ref><ref name="PatersonAyoub2016">{{citar periódico| vauthors = Paterson CR, Ayoub D |título= Congenital rickets due to vitamin D deficiency in the mothers |periódico= Clinical Nutrition | volume = 34 |número= 5 |páginas= 793–8 |data=outubro de 2015 | pmid = 25552383 | doi = 10.1016/j.clnu.2014.12.006 |tipo= Review }}</ref> O raquitismo nutricional existe em países com intensa luz solar o ano todo, como a Nigéria, e pode ocorrer sem deficiência de vitamina D.<ref>{{citar periódico |url=https://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:c3b1fb5/UQc3b1fb5_OA.pdf |título=Adaptation of calcium absorption during treatment of nutritional rickets in Nigerian children |data=agosto de 2008 |periódico=The British Journal of Nutrition |número=2 |páginas=387–92 |doi=10.1017/S0007114507901233 |pmid=18197991 |vauthors=Oramasionwu GE, Thacher TD, Pam SD, Pettifor JM, Abrams SA |volume=100 | }}</ref><ref>{{citar periódico |título=Nutritional rickets without vitamin D deficiency in Bangladesh |data=outubro de 1999 |periódico=Journal of Tropical Pediatrics |número=5 |páginas=291–3 |doi=10.1093/tropej/45.5.291 |pmid=10584471 |vauthors=Fischer PR, Rahman A, Cimma JP, Kyaw-Myint TO, Kabir AR, Talukder K, Hassan N, Manaster BJ, Staab DB, Duxbury JM, Welch RM, Meisner CA, Haque S, Combs GF |volume=45 | |display-authors=6}}</ref>

Embora o raquitismo e a osteomalácia sejam agora raros no Reino Unido, surtos ocorreram em algumas comunidades de imigrantes nas quais os portadores de osteomalácia incluíam mulheres com exposição ao ar livre à luz do dia aparentemente adequada e vestindo roupas ocidentais.<ref name="Dunnigan_1997">{{citar periódico| vauthors = Dunnigan MG, Henderson JB |título= An epidemiological model of privational rickets and osteomalacia |periódico= The Proceedings of the Nutrition Society | volume = 56 |número= 3 |páginas= 939–56 |data=novembro de 1997 | pmid = 9483661 | doi = 10.1079/PNS19970100 | }}</ref> Ter a pele mais escura e reduzir a exposição ao sol não produzia raquitismo, a menos que a dieta se desviasse de um padrão onívoro ocidental caracterizado por alto consumo de carne, peixe e ovos e baixo consumo de cereais.<ref>{{citar periódico |título=The role of cereals in the aetiology of nutritional rickets: the lesson of the Irish National Nutrition Survey 1943-8 |data=janeiro de 1981 |periódico=The British Journal of Nutrition |número=1 |páginas=17–22 |doi=10.1079/BJN19810073 |pmid=6970590 |vauthors=Robertson I, Ford JA, McIntosh WB, Dunnigan MG |volume=45 |}}</ref><ref>{{citar periódico |título=The problem of rickets in UK Asians |periódico=Journal of Human Nutrition and Dietetics |número=2 |ano=1989 |páginas=105–116 |doi=10.1111/j.1365-277X.1989.tb00015.x |vauthors=Clements MR |volume=2}}</ref><ref name="Pettifor_2004">{{citar periódico |título=Nutritional rickets: deficiency of vitamin D, calcium, or both? |data=dezembro de 2004 |periódico=The American Journal of Clinical Nutrition |número=6 Suppl |páginas=1725S–9S |doi=10.1093/ajcn/80.6.1725S |pmid=15585795 |vauthors=Pettifor JM |volume=80 |}}</ref> Os fatores de risco dietéticos para o raquitismo incluem a abstinência de alimentos de origem animal.<ref name="Dunnigan_1997" /><ref name="Dunnigan_2005">{{citar periódico |título=Meat consumption reduces the risk of nutritional rickets and osteomalacia |data=dezembro de 2005 |periódico=The British Journal of Nutrition |número=6 |páginas=983–91 |doi=10.1079/BJN20051558 |pmid=16351777 |vauthors=Dunnigan MG, Henderson JB, Hole DJ, Barbara Mawer E, Berry JL |volume=94 |}}</ref>

A deficiência de vitamina D continua sendo a principal causa de raquitismo entre bebês na maioria dos países porque o leite materno tem baixo teor de vitamina D e os costumes sociais e as condições climáticas podem prevenir a exposição solar adequada. Em países ensolarados como Nigéria, África do Sul e Bangladesh, onde o raquitismo ocorre entre bebês e crianças mais velhas, ele foi atribuído à baixa ingestão de cálcio na dieta, característica de dietas à base de cereais com acesso limitado a produtos lácteos.<ref name="Pettifor_2004" />

O raquitismo era anteriormente um grande problema de saúde pública entre a população dos Estados Unidos; em Denver, onde os raios ultravioleta são cerca de 20% mais fortes do que ao nível do mar na mesma latitude,<ref>{{citar web|url=https://science.education.nih.gov/supplements/webversions/CellBiology/activities/activity5_database4.html |título=Cell Biology and Cancer Curriculum Supplement |publicado=Office of Science Education |acessodata=24 de agosto de 2010 |urlmorta= não|arquivourl=https://web.archive.org/web/20100608033634/https://science.education.nih.gov/supplements/nih1/Cancer/activities/activity5_database4.htm |arquivodata=8 de junho de 2010 |df=mdy-all}}{{PD-notice}}</ref> quase dois terços de 500 crianças tinham raquitismo moderado no final da década de 1920.<ref>{{citar periódico| vauthors = Weick MT |título= A history of rickets in the United States |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 20 |número= 11 |páginas= 1234–41 |data=novembro de 1967 | pmid = 4862158 | doi = 10.1093/ajcn/20.11.1234 }}</ref> Um aumento na proporção de proteína animal<ref name="Dunnigan_2005" /><ref>{{citar livro|vauthors=Garrison RH, Somer E |título=The Nutrition Desk Reference |url={{google books |plainurl=y |id=Z4hFKXI7EhsC}} |ano=1997 |publicado=McGraw-Hill |isbn=978-0-87983-826-3}}</ref> na dieta americana do século 20, juntamente com o aumento do consumo de leite fortificado com quantidades relativamente pequenas de vitamina D,<ref name="Dupuis2002">{{citar livro| vauthors = Dupuis EM |título=Nature's Perfect Food: How Milk Became America's Drink |url={{google books |plainurl=y |id=Nr1_u2DvDckC}}|data=1 de fevereiro de 2002|publicado=NYU Press|isbn=978-0-8147-1938-1 }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Teegarden D, Lyle RM, Proulx WR, Johnston CC, Weaver CM |título= Previous milk consumption is associated with greater bone density in young women |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 69 |número= 5 |páginas= 1014–7 |data=maio de 1999 | pmid = 10232644 | doi = 10.1093/ajcn/69.5.1014 | }}</ref> coincidUI com um declínio dramático no número de casos de raquitismo.<ref name="Holick 2004" /> Além disso, nos Estados Unidos e no Canadá, o leite fortificado com vitamina D, os suplementos vitamínicos infantis e os suplementos vitamínicos ajudaram a erradicar a maioria dos casos de raquitismo em crianças com problemas de má absorção de gordura.<ref name="Brown_2008" />

==== Osteomalacia e osteoporose ====
{{Main|Osteomalacia|Osteoporose}}
A osteomalácia é uma doença em adultos que resulta da deficiência de vitamina D. As características desta doença são o amolecimento dos ossos, levando à flexão da coluna vertebral, arqueamento das pernas, fraqueza muscular proximal, fragilidade óssea e aumento do risco de fraturas.<ref name="Insel_2006">{{citar livro|url={{google books |plainurl=y |id=6IWHCgAAQBAJ}}|título=Discovering Nutrition|primeiro1=Paul|primeiro2=Don|primeiro3=Melissa|primeiro4=Kimberley|data=18 de março de 2015|publicado=Jones & Bartlett Publishers|isbn=978-1-284-06465-0|último1=Insel|último2=Ross|último3=Bernstein|último4=McMahon|}}</ref> A osteomalácia reduz a absorção de cálcio e aumenta a peIDR de cálcio do osso, o que aumenta o risco de fraturas ósseas. A osteomalácia geralmente está presente quando os níveis de 25-hidroxivitamina D são menores que cerca de 10 ng/mL.<ref name="Holick_2006">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health |periódico= Mayo Clinic Proceedings | volume = 81 |número= 3 |páginas= 353–73 |data=março de 2006 | pmid = 16529140 | doi = 10.4065/81.3.353 | }}</ref> Embora se acredite que os efeitos da osteomalácia contribuam para a dor musculoesquelética crônica, não há evidências persuasivas de níveis mais baixos de vitamina D em quem sofre de dor crônica ou de que a suplementação alivia a dor musculoesquelética crônica inespecífica.<ref>{{citar periódico| vauthors = Straube S, Andrew Moore R, Derry S, McQuay HJ |título= Vitamin D and chronic pain |periódico= Pain | volume = 141 |número= 1–2 |páginas= 10–3 |data=janeiro de 2009 | pmid = 19084336 | doi = 10.1016/j.pain.2008.11.010 }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Gaikwad M, Vanlint S, Mittinity M, Moseley GL, Stocks N |título= Does vitamin D supplementation alleviate chronic nonspecific musculoskeletal pain? A systematic review and meta-analysis |periódico= Clinical Rheumatology | volume = 36 |número= 5 |páginas= 1201–1208 |data=maio de 2017 | pmid = 26861032 | doi = 10.1007/s10067-016-3205-1 | url = https://www.researchgate.net/publication/293637550 }}</ref>

A osteoporose é uma condição de densidade mineral óssea reduzida com aumento da fragilidade óssea e risco de fraturas ósseas. A osteoporose pode ser um efeito de longo prazo da insuficiência de cálcio e/ou vitamina D, pelo menos em parte. Isso pode resultar da ingestão inadequada de cálcio, com vitamina D insuficiente, contribuindo para a redução da absorção de cálcio.<ref name="NIH-ODS-2020" />

=== Pigmentação da pele ===
Pessoas de pele escura que vivem em climas temperados demonstraram ter baixos níveis de vitamina D, mas o significado disso não é certo.<ref name="pmid28620422">{{citar periódico |título=Special considerations for vitamin D in the south Asian population in the UK |data=junho de 2017 |periódico=Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease |número=6 |páginas=137–144 |doi=10.1177/1759720X17704430 |pmc=5466148 |pmid=28620422 |vauthors=Lowe NM, Bhojani I |volume=9}}</ref><ref name="pmid24267433">{{citar periódico |título=The uncertain significance of low vitamin D levels in African descent populations: a review of the bone and cardiometabolic literature |periódico=Progress in Cardiovascular Diseases |número=3 |ano=2013 |páginas=261–9 |doi=10.1016/j.pcad.2013.10.015 |pmc=3894250 |pmid=24267433 |vauthors=O'Connor MY, Thoreson CK, Ramsey NL, Ricks M, Sumner AE |volume=56}}</ref><ref name="pmid22688752">{{citar periódico |título=Effect of race and genetics on vitamin D metabolism, bone and vascular health |data=junho de 2012 |periódico=Nature Reviews. Nephrology |número=8 |páginas=459–66 |doi=10.1038/nrneph.2012.112 |pmid=22688752 |vauthors=Freedman BI, Register TC |volume=8 }}</ref> Pessoas de pele escura são menos eficientes na produção de vitamina D porque a melanina na pele impede a síntese de vitamina D.<ref name="pmid28467404">{{citar periódico| vauthors = Khalid AT, Moore CG, Hall C, Olabopo F, Rozario NL, Holick MF, Greenspan SL, Rajakumar K | display-authors = 6 |título= Utility of sun-reactive skin typing and melanin index for discerning vitamin D deficiency |periódico= Pediatric Research | volume = 82 |número= 3 |páginas= 444–451 |data=setembro de 2017 | pmid = 28467404 | pmc = 5570640 | doi = 10.1038/pr.2017.114 }}</ref> A deficiência de vitamina D é comum em hispânicos e afro-americanos nos Estados Unidos, com níveis caindo significativamente no inverno.<ref name="holick2011" /> Isso se deve aos níveis de melanina na pele, pois atua como um protetor natural da exposição ao sol.<ref name="holick2011" />

== Suplementação ==
A suplementação com vitamina D é um método confiável para prevenir ou tratar o raquitismo. Os efeitos da suplementação de vitamina D na saúde não esquelética são incertos.<ref name="Balk09">{{citar periódico| vauthors = Chung M, Balk EM, Brendel M, Ip S, Lau J, Lee J, Lichtenstein A, Patel K, Raman G, Tatsioni A, Terasawa T, Trikalinos TA | display-authors = 6 |título= Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes |periódico= Evidence Report/Technology Assessment |número= 183 |páginas= 1–420 |data=agosto de 2009 | pmid = 20629479 | pmc = 4781105 }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JP |título= Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials |periódico= BMJ | volume = 348 |páginas= g2035 |data=abril de 2014 | pmid = 24690624 | pmc = 3972415 | doi = 10.1136/bmj.g2035 }}</ref> Uma revisão de 2013 não encontrou nenhum efeito da suplementação nas taxas de doenças não esqueléticas, exceto uma redução provisória na mortalidade em idosos.<ref name="Aut2013">{{citar periódico| vauthors = Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P |título= Vitamin D status and ill health: a systematic review |periódico= The Lancet. Diabetes & Endocrinology | volume = 2 |número= 1 |páginas= 76–89 |data=janeiro de 2014 | pmid = 24622671 | doi = 10.1016/S2213-8587(13)70165-7 }}</ref> Os suplementos de vitamina D não alteram os resultados de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença cerebrovascular, cancro, fracturas ósseas ou osteoartrite do joelho.<ref name="Futil2014" /><ref name="Hussain_2017">{{citar periódico| vauthors = Hussain S, Singh A, Akhtar M, Najmi AK |título= Vitamin D supplementation for the management of knee osteoarthritis: a systematic review of randomized controlled trials |periódico= Rheumatology International | volume = 37 |número= 9 |páginas= 1489–1498 |data=setembro de 2017 | pmid = 28421358 | doi = 10.1007/s00296-017-3719-0 }}</ref> Os baixos níveis de vitamina D podem resultar de doenças, em vez de causar doenças.<ref name="Aut2013" />

Um relatório do Instituto de Medicina dos Estados Unidos (IOM) afirma: "Os resultados relacionados ao câncer, doenças cardiovasculares e hipertensão, e diabetes e síndrome metabólica, quedas e desempenho físico, funcionamento imunológico e distúrbios autoimunes, infecções, funcionamento neuropsicológico e pré-eclâmpsia não poderiam ser associados de forma confiável com a ingestão de cálcio ou vitamina D e freqüentemente eram conflitantes. "<ref name="Ross_2011">{{citar livro|autor =Institute of Medicine (IoM) |capítulo=8, Implications and Special Concerns |capítulourl=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56078/ |veditors=Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB |título=Dietary Reference Intakes for calcium and Vitamin D |publicado=National Academies Press |ano=2011 |isbn=978-0-309-16394-1 |pmid=21796828 |doi=10.17226/13050 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/ |series=The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health}}</ref> Alguns pesquisadores afirmam que o IOM foi muito definitivo em suas recomendações e cometeu um erro matemático ao calcular o nível de vitamina D no sangue associado à saúde óssea.<ref name="Maxmen2011" /> Os membros do painel do IOM afirmam que usaram um "procedimento padrão para recomendações dietéticas" e que o relatório se baseia solidamente nos dados. A pesquisa sobre suplementos de vitamina D, incluindo ensaios clínicos em grande escala, continua.<ref name="Maxmen2011">{{citar periódico| vauthors = Maxmen A |título= Nutrition advice: the vitamin D-lemma |periódico= Nature | volume = 475 |número= 7354 |páginas= 23–5 |data=julho de 2011 | pmid = 21734684 | doi = 10.1038/475023a | url = http://www.nature.com/news/2011/110706/pdf/475023a.pdf | }}</ref>

=== Mortalidade, todas as causas ===
Foi descoberto que a suplementação de vitamina D<sub>3</sub>leva a um risco reduzido de morte em idosos, mas o efeito não foi considerado pronunciado, ou certo o suficiente, para tornar a ingestão de suplementos recomendável.<ref name="Bj2014" /><ref name="Aut2013" /><ref name="Futil2014" /> Outras formas (vitamina D<sub>2,</sub> alfacalcidol e calcitriol) não parecem ter nenhum efeito benéfico em relação ao risco de morte.<ref name="Bj2014">{{citar periódico| vauthors = Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Wetterslev J, Simonetti RG, Bjelakovic M, Gluud C | display-authors = 6 |título= Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 1 |número= 1 |páginas= CD007470 |data=janeiro de 2014 | pmid = 24414552 | doi = 10.1002/14651858.CD007470.pub3 |tipo= Systematic review }}</ref> Os níveis sanguíneos elevados parecem estar associados a um menor risco de morte, mas não está claro se a suplementação pode resultar neste benefício.<ref>{{citar periódico| vauthors = Schöttker B, Jorde R, Peasey A, Thorand B, Jansen EH, Groot L, Streppel M, Gardiner J, Ordóñez-Mena JM, Perna L, Wilsgaard T, Rathmann W, Feskens E, Kampman E, Siganos G, Njølstad I, Mathiesen EB, Kubínová R, Pająk A, Topor-Madry R, TamosUInas A, Hughes M, Kee F, Bobak M, Trichopoulou A, Boffetta P, Brenner H | display-authors = 6 |título= Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual participant data from a large consortUIm of cohort studies from Europe and the United States |periódico= BMJ | volume = 348 |número= jun17 16 |páginas= g3656 |data=junho de 2014 | pmid = 24938302 | pmc = 4061380 | doi = 10.1136/bmj.g3656 |colaboração= ConsortUIm on Health Ageing: Network of Cohorts in Europe the United States }}</ref> Tanto o excesso quanto a deficiência de vitamina D parecem causar funcionamento anormal e envelhecimento prematuro.<ref>{{citar periódico |título=Vitamin D and aging |data=março de 2009 |periódico=The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |número=1–2 |páginas=78–84 |doi=10.1016/j.jsbmb.2008.12.020 |pmid=19444937 |vauthors=Tuohimaa P |volume=114 }}</ref><ref>{{citar periódico |título=Vitamin D, nervous system and aging |data=dezembro de 2009 |periódico=Psychoneuroendocrinology |número=Suppl 1 |páginas=S278–86 |doi=10.1016/j.psyneuen.2009.07.003 |pmid=19660871 |vauthors=Tuohimaa P, Keisala T, Minasyan A, Cachat J, Kalueff A |volume=34 }}</ref><ref name="pmid20590845">{{citar periódico |título=Klotho protein deficiency and aging |data=julho de 2010 |periódico=Geriatrics & Gerontology International |número=Suppl 1 |páginas=S80-7 |doi=10.1111/j.1447-0594.2010.00596.x |pmid=20590845 |vauthors=Manya H, Akasaka-Manya K, Endo T |volume=10 Suppl 1 }}</ref> A relação entre as concentrações séricas de calcifediol e todas as causas de mortalidade é "em forma de U": a mortalidade é elevada em níveis altos e baixos de calcifediol, em relação a níveis moderados.<ref name="Ross_2011" /> Os danos da vitamina D parecem ocorrer em um nível mais baixo de vitamina D na população negra do que na população branca.<ref name="Ross_2011" />

=== Saúde óssea ===
Em geral, nenhuma boa evidência suporta a crença comum de que os suplementos de vitamina D podem ajudar a prevenir a osteoporose.<ref name="Futil2014" /> Seu uso geral para a prevenção desta doença em pessoas sem deficiência de vitamina D, portanto, provavelmente não é necessário.<ref>{{citar periódico| vauthors = Reid IR, Bolland MJ, Grey A |título= Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis |periódico= Lancet | volume = 383 |número= 9912 |páginas= 146–55 |data=janeiro de 2014 | pmid = 24119980 | doi = 10.1016/s0140-6736(13)61647-5 }}</ref> Para pessoas mais velhas com osteoporose, tomar vitamina D com cálcio pode ajudar a prevenir fraturas de quadril, mas também aumenta ligeiramente o risco de problemas estomacais e renais.<ref>{{citar periódico| vauthors = Avenell A, Mak JC, O'Connell D |título= Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 4 |número= 4 |páginas= CD000227 |data=abril de 2014 | pmid = 24729336 | pmc = 7032685 | doi = 10.1002/14651858.CD000227.pub4 }}</ref> Um estudo descobriu que a suplementação com 800 UI ou mais por dia, em pessoas com mais de 65 anos foi "algo favorável na prevenção de fratura de quadril e fratura não vertebral".<ref name="pmid22762317">{{citar periódico| vauthors = Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ, Oray EJ, Lips P, Meunier PJ, Lyons RA, Flicker L, Wark J, Jackson RD, Cauley JA, Meyer HE, Pfeifer M, Sanders KM, Stähelin HB, Theiler R, Dawson-Hughes B | display-authors = 6 |título= A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention |periódico= The New England Journal of Medicine | volume = 367 |número= 1 |páginas= 40–9 |data=julho de 2012 | pmid = 22762317 | doi = 10.1056/NEJMoa1109617 | url = https://research.vu.nl/ws/files/709966/300335.pdf | hdl = 1871/48765 }}</ref> O efeito é pequeno ou nenhum para pessoas que vivem de forma independente.<ref name="ReferenceA">{{citar periódico| vauthors = Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA |título= Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force |periódico= Annals of Internal Medicine | volume = 155 |número= 12 |páginas= 827–38 |data=dezembro de 2011 | pmid = 22184690 | doi = 10.7326/0003-4819-155-12-201112200-00005 | }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Zhao JG, Zeng XT, Wang J, LUI L |título= Association Between calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis |periódico= JAMA | volume = 318 |número= 24 |páginas= 2466–2482 |data=dezembro de 2017 | pmid = 29279934 | pmc = 5820727 | doi = 10.1001/jama.2017.19344 }}</ref> Os baixos níveis séricos de vitamina D foram associados a quedas e à baixa densidade mineral óssea.<ref name="Bone07">{{citar periódico| vauthors = Cranney A, Horsley T, O'Donnell S, Weiler H, Puil L, Ooi D, Atkinson S, Ward L, Moher D, Hanley D, Fang M, Yazdi F, Garritty C, Sampson M, Barrowman N, Tsertsvadze A, Mamaladze V | display-authors = 6 |título= Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health |periódico= Evidence Report/Technology Assessment |número= 158 |páginas= 1–235 |data=agosto de 2007 | pmid = 18088161 | pmc = 4781354 }}</ref> Tomar vitamina D extra, no entanto, não parece alterar o risco.<ref name="pmid24768505">{{citar periódico| vauthors = Bolland MJ, Grey A, Gamble GD, Reid IR |título= Vitamin D supplementation and falls: a trial sequential meta-analysis |periódico= The Lancet. Diabetes & Endocrinology | volume = 2 |número= 7 |páginas= 573–80 |data=julho de 2014 | pmid = 24768505 | doi = 10.1016/S2213-8587(14)70068-3 }}</ref>

Atletas com deficiência de vitamina D correm um risco maior de fraturas por estresse e/ou grandes rupturas, principalmente aqueles que praticam esportes de contato. O maior benefício com a suplementação é observado em atletas deficientes (níveis séricos de 25 (OH) D <30 ng/mL) ou gravemente deficientes (níveis séricos de 25 (OH) D <25 ng/mL). Diminuições incrementais nos riscos são observadas com aumento das concentrações séricas de 25 (OH) D chegando a 50 ng/mL, sem benefícios adicionais observados em níveis além deste ponto.<ref>{{citar periódico| vauthors = Shuler FD, Wingate MK, Moore GH, Giangarra C |título= Sports health benefits of vitamin d |periódico= Sports Health | volume = 4 |número= 6 |páginas= 496–501 |data=novembro de 2012 | pmid = 24179588 | pmc = 3497950 | doi = 10.1177/1941738112461621 }}</ref>

Por ter encontrado evidências crescentes de benefícios para a saúde óssea, embora não tenha encontrado boas evidências de outros benefícios, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que os fabricantes declarassem a quantidade de vitamina D nos rótulos de informações nutricionais, como "nutrientes de importância para a saúde pública ", desde maio de 2016. Por uma proposta de prorrogação do prazo, alguns fabricantes tiveram até 1º de julho de 2021 para cumprir.<ref name="FDAdelay" />

=== Câncer ===
Os suplementos de vitamina D têm sido amplamente comercializados por suas alegadas propriedades anticâncer.<ref name="abc">{{citar periódico| vauthors = Byers T |título= Anticancer vitamins du Jour--The ABCED's so far |periódico= American Journal of Epidemiology | volume = 172 |número= 1 |páginas= 1–3 |data=julho de 2010 | pmid = 20562190 | pmc = 2892535 | doi = 10.1093/aje/kwq112 |tipo= Review }}</ref> Associações foram mostradas em estudos observacionais entre baixos níveis de vitamina D e o risco de desenvolvimento de certos tipos de câncer.<ref>{{citar periódico| vauthors = Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ |título= The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression |periódico= Nature Reviews. Cancer | volume = 14 |número= 5 |páginas= 342–57 |data=maio de 2014 | pmid = 24705652 | doi = 10.1038/nrc3691 }}</ref> Não está claro, entretanto, se a ingestão de vitamina D adicional na dieta ou como suplementos afeta o risco de câncer. Avaliações têm descrito a evidência como sendo "inconsistente, inconclusiva quanto à causalidade e insuficiente para informar as necessidades nutricionais"<ref name="Ross_2011" /> e "não suficientemente robusta para tirar conclusões".<ref name="ReferenceA" /> Uma revisão de 2014 descobriu que os suplementos não tiveram efeito significativo no risco de câncer.<ref name="Futil2014" />

Outra revisão de 2014 concluiu que a vitamina D<sub>3</sub>pode diminuir o risco de morte por câncer (uma morte a menos em 150 pessoas tratadas ao longo de 5 anos), mas foram observadas preocupações com a qualidade dos dados.<ref name="Bj2014" /> Havia evidências insuficientes para recomendar suplementos de vitamina D para todas as pessoas com câncer, embora algumas evidências sugerissem que o baixo teor de vitamina D pode estar associado a um pior resultado para alguns tipos de câncer, e que níveis mais elevados de 25-hidroxivitamina D no momento do diagnóstico estavam associados a melhores resultados.<ref>{{citar periódico| vauthors = Li M, Chen P, Li J, Chu R, Xie D, Wang H |título= Review: the impacts of circulating 25-hydroxyvitamin D levels on cancer patient outcomes: a systematic review and meta-analysis |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 99 |número= 7 |páginas= 2327–36 |data=julho de 2014 | pmid = 24780061 | doi = 10.1210/jc.2013-4320 | }}</ref><ref name="Buttigliero">{{citar periódico| vauthors = Buttigliero C, Monagheddu C, Petroni P, Saini A, Dogliotti L, Ciccone G, Berruti A |título= Prognostic role of vitamin d status and efficacy of vitamin D supplementation in cancer patients: a systematic review |periódico= The Oncologist | volume = 16 |número= 9 |páginas= 1215–27 |ano= 2011 | pmid = 21835895 | pmc = 3228169 | doi = 10.1634/theoncologist.2011-0098 }}</ref> Uma revisão sistemática e meta-análise de 2020 em pessoas com câncer colorretal encontrou evidências de um benefício clinicamente significativo da suplementação de vitamina D nos resultados, incluindo a sobrevida, embora a análise tenha limitações.<ref name="pmid32929196">{{citar periódico| vauthors = Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E, Zgaga L, Din FV, Farrington SM, Dunlop MG |título= The effect of vitamin D supplementation on survival in patients with colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials |periódico= British Journal of Cancer |data=setembro de 2020 | volume = 123 |número= 11 |páginas= 1705–1712 | pmid = 32929196 | doi = 10.1038/s41416-020-01060-8 | pmc = 7686489 }}</ref>

=== Sistema cardiovascular ===
Tomar suplementos de vitamina D não reduz significativamente o risco de acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio ou doença isquêmica do coração. <ref name="Futil2014">{{citar periódico| vauthors = Bolland MJ, Grey A, Gamble GD, Reid IR |título= The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis |periódico= The Lancet. Diabetes & Endocrinology | volume = 2 |número= 4 |páginas= 307–320 |data=abril de 2014 | pmid = 24703049 | doi = 10.1016/S2213-8587(13)70212-2 |tipo= Meta-analysis }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, Barbarawi O, Dhillon H, Swaid B, Yelangi A, Sundus S, Bachuwa G, Alkotob ML, Manson JE | display-authors = 6 |título= Vitamin D Supplementation and Cardiovascular Disease Risks in More Than 83 000 Individuals in 21 Randomized Clinical Trials: A Meta-analysis |periódico= JAMA Cardiology | volume = 4 |número= 8 |páginas= 765–776 |data=agosto de 2019 | pmid = 31215980 | pmc = 6584896 | doi = 10.1001/jamacardio.2019.1870 }}</ref> A suplementação pode não ter efeito sobre a pressão arterial.<ref>{{citar periódico| vauthors = Beveridge LA, Struthers AD, Khan F, Jorde R, Scragg R, Macdonald HM, Alvarez JA, Boxer RS, Dalbeni A, Gepner AD, Isbel NM, Larsen T, Nagpal J, Petchey WG, Stricker H, Strobel F, Tangpricha V, Toxqui L, Vaquero MP, Wamberg L, Zittermann A, Witham MD | display-authors = 6 |título= Effect of Vitamin D Supplementation on Blood Pressure: A Systematic Review and Meta-analysis Incorporating Individual Patient Data |periódico= JAMA Internal Medicine | volume = 175 |número= 5 |páginas= 745–54 |data=maio de 2015 | pmid = 25775274 | pmc = 5966296 | doi = 10.1001/jamainternmed.2015.0237 }}</ref>

=== Sistema imune ===
==== Doenças infecciosas ====
Em geral, a vitamina D atua ativando o sistema imunológico inato e amortecendo o sistema imunológico adaptativo com efeitos antibacterianos, antivirais e antiinflamatórios.<ref name="pmid21419266">{{citar livro|título=Vitamins and the Immune System|ano=2011|series=Vitamins & Hormones|volume=86|páginas=23–62|doi=10.1016/B978-0-12-386960-9.00002-2|isbn=9780123869609|pmid=21419266|vauthors=Hewison M|capítulo=Vitamin D and innate and adaptive immunity}}</ref><ref name="Bishop2020">{{citar periódico |título=Vitamin D and immune regulation: antibacterial, antiviral, anti-inflammatory |data=agosto de 2020 |periódico=JBMR Plus |doi=10.1002/jbm4.10405 |pmc=7461279 |pmid=32904944 |vauthors=Bishop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH |volume=5}}</ref> A deficiência da vitamina D tem sido associada ao aumento do risco ou gravidade de infecções virais, incluindo HIV<ref name="Viral2011">{{citar periódico| vauthors = Beard JA, Bearden A, Striker R |título= Vitamin D and the anti-viral state |periódico= Journal of Clinical Virology | volume = 50 |número= 3 |páginas= 194–200 |data=março de 2011 | pmid = 21242105 | pmc = 3308600 | doi = 10.1016/j.jcv.2010.12.006 }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Spector SA |título= Vitamin D and HIV: letting the sun shine in |periódico= Topics in Antiviral Medicine | volume = 19 |número= 1 |páginas= 6–10 |data= 2011 | pmid = 21852710 | pmc = 6148856 }}</ref> e COVID-19.<ref name="Bilezikian2020">{{citar periódico| vauthors = Bilezikian JP, Bikle D, Hewison M, Lazaretti-Castro M, Formenti AM, Gupta A, Madhavan MV, Nair N, Babalyan V, Hutchings N, Napoli N, Accili D, Binkley N, Landry DW, GUIstina A | display-authors = 6 |título= MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Vitamin D and COVID-19 |periódico= European Journal of Endocrinology | volume = 183 |número= 5 |páginas= R133–R147 |data=novembro de 2020 | pmid = 32755992 | doi = 10.1530/EJE-20-0665 1 | }}</ref> Os baixos níveis de vitamina D parecem ser um fator de risco para tuberculose e,<ref>{{citar periódico| vauthors = Nnoaham KE, Clarke A |título= Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis |periódico= International Journal of Epidemiology | volume = 37 |número= 1 |páginas= 113–9 |data=fevereiro de 2008 | pmid = 18245055 | doi = 10.1093/ije/dym247 | citeseerx = 10.1.1.513.3969 }}</ref> historicamente, era usada como tratamento.<ref name="Tub2011">{{citar periódico| vauthors = Luong K, Nguyen LT |título= Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis |periódico= The American Journal of the Medical Sciences | volume = 341 |número= 6 |páginas= 493–8 |data=junho de 2011 | pmid = 21289501 | doi = 10.1097/MAJ.0b013e3182070f47 }}</ref>

A suplementação de vitamina D em baixas doses (400 a 1000 UI/dia) pode diminuir ligeiramente o risco geral de infecções agudas do trato respiratório.<ref name="SACN2020">{{citar web|título=SACN rapid review: Vitamin D and acute respiratory tract infections|url=https://www.gov.uk/government/publications/sacn-rapid-review-vitamin-d-and-acute-respiratory-tract-infections|acessodata=2021-01-06|website=GOV.UK|língua=en}}</ref> Os benefícios foram encontrados em crianças pequenas e adolescentes (idades entre 1 e 16 anos) e não foram confirmados com doses mais altas (> 1000 UI por dia ou mais). <ref name="SACN2020" />A suplementação de vitamina D reduz substancialmente a taxa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC em pessoas com níveis basais de 25 (OH) D abaixo de 25 nmol/L, mas não naquelas com deficiência menos grave.<ref name="pmid30630893">{{citar periódico| vauthors = Jolliffe DA, Greenberg L, Hooper RL, Mathyssen C, Rafiq R, de Jongh RT, Camargo CA, Griffiths CJ, Janssens W, Martineau AR |título= Vitamin D to prevent exacerbations of COPD: systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials |periódico= Thorax | volume = 74 |número= 4 |páginas= 337–345 |data=abril de 2019 | pmid = 30630893 | doi = 10.1136/thoraxjnl-2018-212092 | }}</ref>

==== Asma ====
Embora os dados provisórios vinculem os baixos níveis de vitamina D à asma, as evidências que sustentam um efeito benéfico da suplementação nos asmáticos são inconclusivas.<ref name="pmid22742645">{{citar periódico| vauthors = Hart PH |título= Vitamin D supplementation, moderate sun exposure, and control of immune diseases |periódico= Discovery Medicine | volume = 13 |número= 73 |páginas= 397–404 |data=junho de 2012 | pmid = 22742645 | url = http://www.discoverymedicine.com/Prue-H-Hart/2012/06/14/vitamin-d-supplementation-moderate-sun-exposure-and-control-of-immune-diseases/ }}</ref> Uma revisão descobriu que a suplementação de vitamina D pode reduzir a necessidade de esteróides usados para inibir a frequência de episódios em pessoas com asma leve a moderada, e que a suplementação não teve efeito sobre os sintomas da asma no dia-a-dia.<ref>{{citar periódico| vauthors = Martineau AR, Cates CJ, Urashima M, Jensen M, Griffiths AP, Nurmatov U, Sheikh A, Griffiths CJ | display-authors = 6 |título= Vitamin D for the management of asthma |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 9 |páginas= CD011511 |data=setembro de 2016 | pmid = 27595415 | pmc = 6457769 | doi = 10.1002/14651858.cd011511.pub2 }}</ref> Na prática geral, a suplementação com vitamina D não é recomendada para o tratamento ou prevenção da asma.<ref>{{citar periódico| vauthors = Paul G, Brehm JM, Alcorn JF, Holguín F, Aujla SJ, Celedón JC |título= Vitamin D and asthma |periódico= American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine | volume = 185 |número= 2 |páginas= 124–32 |data=janeiro de 2012 | pmid = 22016447 | pmc = 3297088 | doi = 10.1164/rccm.201108-1502CI }}</ref>

==== Doença inflamatória intestinal ====
Os baixos níveis de vitamina D estão associados a duas formas principais de doença inflamatória intestinal humana (DII): doença de Crohn e colite ulcerativa.<ref name="IBD2015">{{citar periódico| vauthors = Del Pinto R, Pietropaoli D, Chandar AK, Ferri C, Cominelli F |título= Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis |periódico= Inflammatory Bowel Diseases | volume = 21 |número= 11 |páginas= 2708–17 |data=novembro de 2015 | pmid = 26348447 | pmc = 4615394 | doi = 10.1097/MIB.0000000000000546 }}</ref> Uma meta-análise da terapia com vitamina D em pacientes com DII com deficiência de vitamina D mostrou que a suplementação é eficaz na correção dos níveis de vitamina D e está associada a melhorias nos escores de atividade clínica da doença e marcadores bioquímicos.<ref>{{citar periódico| vauthors = Guzman-Prado Y, Samson O, Segal JP, Limdi JK, Hayee B |título= Vitamin D Therapy in Adults With Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis |periódico= Inflammatory Bowel Diseases |data=maio de 2020 | volume = 26 |número= 12 |páginas= 1819–1830 | pmid = 32385487 | doi = 10.1093/ibd/izaa087 }}</ref>

=== Outras condições ===
Diabetes - Uma revisão sistemática de 2014 concluiu que os estudos disponíveis não mostram evidências de que a suplementação de vitamina D<sub>3</sub>tenha um efeito na homeostase da glicose ou na prevenção do diabetes.<ref name="pmid25062463">{{citar periódico| vauthors = Seida JC, Mitri J, Colmers IN, Majumdar SR, Davidson MB, Edwards AL, Hanley DA, Pittas AG, Tjosvold L, Johnson JA | display-authors = 6 |título= Clinical review: Effect of vitamin D3 supplementation on improving glucose homeostasis and preventing diabetes: a systematic review and meta-analysis |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 99 |número= 10 |páginas= 3551–60 |data=outubro de 2014 | pmid = 25062463 | pmc = 4483466 | doi = 10.1210/jc.2014-2136 |tipo= Review }}</ref> Um artigo de revisão de 2016 relatou que, embora haja evidências crescentes de que a deficiência de vitamina D pode ser um fator de risco para diabetes, as evidências gerais sobre os níveis de vitamina D e diabetes mellitus são contraditórias, exigindo mais estudos.<ref name="pmid26981182">{{citar periódico| vauthors = Nakashima A, Yokoyama K, Yokoo T, Urashima M |título= Role of vitamin D in diabetes mellitus and chronic kidney disease |periódico= World Journal of Diabetes | volume = 7 |número= 5 |páginas= 89–100 |data=março de 2016 | pmid = 26981182 | pmc = 4781904 | doi = 10.4239/wjd.v7.i5.89 |tipo= Review }}</ref>

TDAH - Uma meta-análise de estudos observacionais mostrou que crianças com TDAH têm níveis mais baixos de vitamina D e que havia uma pequena associação entre níveis baixos de vitamina D no momento do nascimento e desenvolvimento posterior de TDAH. <ref>{{citar periódico|último1 =Khoshbakht |primeiro1 =Yadollah |último2 =Bidaki |primeiro2 =Reza |último3 =Salehi-Abargouei |primeiro3 =Amin |título=Vitamin D Status and Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies |periódico=Advances in Nutrition |data=2018 |volume=9 |número=1 |páginas=9–20 |doi=10.1093/advances/nmx002|pmid=29438455 |pmc=6333940 | }}</ref>Vários pequenos ensaios clínicos randomizados de suplementação de vitamina D indicaram melhora dos sintomas de TDAH, como impulsividade e hiperatividade.<ref>{{citar periódico|último1 =Jing Gan, Peter Galer 3, Dan Ma, Chao Chen, Tao Xiong |título=The Effect of Vitamin D Supplementation on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials |periódico=J Child Adolesc Psychopharmacol |data=novembro de 2019 |volume=29 |número=9 |páginas=670–687 |doi=10.1089/cap.2019.0059 |pmid=31368773 |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368773/#:~:text=Vitamin%20D%20supplementation%20demonstrated%20a,of%20evidence%20in%20the%20literature.}}</ref>

Depressão - Os ensaios clínicos de suplementação de vitamina D para sintomas depressivos foram geralmente de baixa qualidade e não mostram nenhum efeito geral, embora a análise de subgrupo tenha mostrado que a suplementação para participantes com sintomas depressivos clinicamente significativos ou transtorno depressivo teve um efeito moderado.<ref name="Shaffer">{{citar periódico| vauthors = Shaffer JA, Edmondson D, Wasson LT, Falzon L, Homma K, Ezeokoli N, Li P, Davidson KW | display-authors = 6 |título= Vitamin D supplementation for depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials |periódico= Psychosomatic Medicine | volume = 76 |número= 3 |páginas= 190–6 |data=abril de 2014 | pmid = 24632894 | pmc = 4008710 | doi = 10.1097/psy.0000000000000044 }}</ref>

Cognição e demência - uma revisão sistemática de estudos clínicos encontrou uma associação entre os baixos níveis de vitamina D com prejuízo cognitivo e um maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer. No entanto, concentrações mais baixas de vitamina D também estão associadas à má nutrição e a menos tempo ao ar livre. Portanto, existem explicações alternativas para o aumento do comprometimento cognitivo e, portanto, não foi possível estabelecer uma relação causal direta entre os níveis de vitamina D e a cognição.<ref name="pmid23008220">{{citar periódico| vauthors = Balion C, Griffith LE, Strifler L, Henderson M, Patterson C, Heckman G, Llewellyn DJ, Raina P | display-authors = 6 |título= Vitamin D, cognition, and dementia: a systematic review and meta-analysis |periódico= Neurology | volume = 79 |número= 13 |páginas= 1397–405 |data=setembro de 2012 | pmid = 23008220 | pmc = 3448747 | doi = 10.1212/WNL.0b013e31826c197f }}</ref>

Gravidez - baixos níveis de vitamina D na gravidez estão associados ao diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e bebês pequenos (para a idade gestacional)<ref name="Agh2013">{{citar periódico| vauthors = Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi DM |título= Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies |periódico= BMJ | volume = 346 |páginas= f1169 |data=março de 2013 | pmid = 23533188 | doi = 10.1136/bmj.f1169 | }}</ref>. Embora a ingestão de suplementos de vitamina D durante a gravidez aumente os níveis de vitamina D no sangue da mãe a termo,<ref name="palacios">{{citar periódico| vauthors = Palacios C, De-Regil LM, Lombardo LK, Peña-Rosas JP |título= Vitamin D supplementation during pregnancy: Updated meta-analysis on maternal outcomes |periódico= The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology | volume = 164 |páginas= 148–155 |data=novembro de 2016 | pmid = 26877200 | pmc = 5357731 | doi = 10.1016/j.jsbmb.2016.02.008 }}</ref> a extensão total dos benefícios para a mãe ou para o bebê não está clara.<ref name="Agh2013" /><ref name="palacios" /><ref>{{citar periódico |título=Vitamin D supplementation during pregnancy: state of the evidence from a systematic review of randomised trials |data=novembro de 2017 |periódico=BMJ |páginas=j5237 |doi=10.1136/bmj.j5237 |pmc=5706533 |pmid=29187358 |vauthors=Roth DE, Leung M, Mesfin E, Qamar H, Watterworth J, Papp E |volume=359}}</ref> Mulheres grávidas que tomam uma quantidade adequada de vitamina D durante a gestação podem apresentar um risco menor de pré-eclâmpsia e efeitos imunológicos positivos<ref name="Palacios_2019">{{citar periódico| vauthors = Palacios C, KostUIk LK, Peña-Rosas JP |título= Vitamin D supplementation for women during pregnancy |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 7 |páginas= CD008873 |data=julho de 2019 | pmid = 31348529 | pmc = 3747784 | doi = 10.1002/14651858.CD008873.pub4 }}</ref><ref name="Wagner_2012">{{citar periódico| vauthors = Wagner CL, Taylor SN, Dawodu A, Johnson DD, Hollis BW |título= Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus |periódico= Nutrients | volume = 4 |número= 3 |páginas= 208–30 |data=março de 2012 | pmid = 22666547 | pmc = 3347028 | doi = 10.3390/nu4030208 }}</ref>. A suplementação de vitamina D também pode reduzir o risco de diabetes gestacional, bebês menores que o normal e de baixa taxa de crescimento.<ref name="Palacios_2019" /><ref name="Bi_2018">{{citar periódico| vauthors = Bi WG, Nuyt AM, Weiler H, Leduc L, Santamaria C, Wei SQ |título= Association Between Vitamin D Supplementation During Pregnancy and Offspring Growth, Morbidity, and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis |periódico= JAMA Pediatrics | volume = 172 |número= 7 |páginas= 635–645 |data=julho de 2018 | pmid = 29813153 | pmc = 6137512 | doi = 10.1001/jamapediatrics.2018.0302 }}</ref> As mulheres grávidas muitas vezes não tomam a quantidade recomendada de vitamina D.<ref name="Wagner_2012" />

PeIDR de peso - embora haja a hipótese de que a suplementação de vitamina D pode ser um tratamento eficaz para a obesidade, além da restrição calórica, uma revisão sistemática não encontrou associação de suplementação com peso corporal ou massa goIDR.<ref>{{citar periódico| vauthors = Pathak K, Soares MJ, Calton EK, Zhao Y, Hallett J |título= Vitamin D supplementation and body weight status: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials |periódico= Obesity Reviews | volume = 15 |número= 6 |páginas= 528–37 |data=junho de 2014 | pmid = 24528624 | doi = 10.1111/obr.12162 }}</ref> Uma meta-análise de 2016 descobriu que o status de vitamina D circulante melhorou com a peIDR de peso, indicando que a massa goIDR pode estar inversamente associada aos níveis de vitamina D.<ref name="mallard">{{citar periódico| vauthors = Mallard SR, Howe AS, Houghton LA |título= Vitamin D status and weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized controlled weight-loss trials |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 104 |número= 4 |páginas= 1151–1159 |data=outubro de 2016 | pmid = 27604772 | doi = 10.3945/ajcn.116.136879 | }}</ref>

=== Alegações de saúde permitidas ===
As agências reguladoras governamentais estipulam para as indústrias de alimentos e suplementos dietéticos certas alegações de saúde como permitidas, conforme declarações na embalagem.

[[Autoridade Europeia para a Segurança Alimentar|Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos]]
* auxilia na função normal do sistema imunológico<ref name="EFSA1">{{citar periódico|autor =European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) |título=Scientific opinion on the substantiation of health claims related to vitamin D and normal function of the immune system and inflammatory response (ID 154, 159), maintenance of normal muscle function (ID 155) and maintenance of normal cardiovascular function (ID 159) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 |periódico=EFSA Journal |volume=8 |número=2 |páginas=1468–85 |ano=2010 |doi=10.2903/j.efsa.2010.1468| }}</ref>
* auxilia na resposta inflamatória normal<ref name="EFSA1" />
* função muscular normal<ref name="EFSA1" />
* risco reduzido de queda em pessoas com mais de 60 anos<ref name="EFSA2">{{citar periódico|autor =European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) |título=Scientific opinion on the substantiation of a health claim related to vitamin D and risk of falling pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006 |periódico=EFSA Journal |volume=9 |número=9 |páginas=2382–2400 |ano=2011 |doi=10.2903/j.efsa.2011.2382|url=http://orbit.dtu.dk/files/6355745/prod11324398702885.Scientific.pdf | }}</ref>

[[Food and Drug Administration]] (FDA)
* "Cálcio e vitamina D adequados, como parte de uma dieta bem balanceada, junto com a atividade física, podem reduzir o risco de osteoporose."<ref>{{citar web|url=https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guidance-industry-food-labeling-guide |publicado=[[Food and Drug Administration]] (FDA) |título=Guidance for Industry: Food Labeling Guide |data=janeiro de 2013}}{{PD-notice}}</ref>

[[Health Canada]]
* "Cálcio adequado e exercícios regulares podem ajudar a obter ossos fortes em crianças e adolescentes e podem reduzir o risco de osteoporose em adultos mais velhos. Uma ingestão adequada de vitamina D também é necessária."<ref name="health_Canada">{{citar web|url=http://www.hc-sc.gc.ca/fn-an/label-etiquet/claims-reclam/assess-evalu/calcium_osteo-eng.php |publicado=Bureau of Nutritional Sciences Food Directorate, Health Products and Food Branch Health Canada |título=Health Canada Scientific Summary on the U. S. Health Claim Regarding calcium and Osteoporosis |data=1 de maio de 2000}}</ref>

Outras agências possíveis com orientação de reivindicação: Japão FOSHU<ref name="Japan Consumer Affairs Agency">{{citar web|url=http://www.caa.go.jp/en/pdf/syokuhin338.pdf |publicado=Japan Consumer Affairs Agency, Food Labelling Division |título=Regulatory Systems of Health Claims in Japan |data=1 de junho de 2011 |acessodata=29 de janeiro de 2012 |arquivourl= https://web.archive.org/web/20120306035916/http://www.caa.go.jp/en/pdf/syokuhin338.pdf |arquivodata=6 de março de 2012 |urlmorta= sim|df=mdy-all}}</ref> e Austrália-Nova Zelândia.<ref>{{citar web|url=http://www.nrv.gov.au/nutrients/vitamin%20d.htm |publicado=Australian Ministry of Health |título=Vitamin D |obra=Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand |data=9 de setembro de 2005 |urlmorta= sim|arquivourl=https://web.archive.org/web/20120227070950/http://www.nrv.gov.au/nutrients/vitamin%20d.htm |arquivodata=27 de fevereiro de 2012 |df=mdy-all}}</ref>

== Ingestão dietética ==

===Níveis recomendados===
Várias instituições propuseram recomendações diferentes para a quantidade de ingestão diária de vitamina D. Elas variam de acordo com a definição precisa, idade, gravidez ou lactantes, e as suposições de extensão feitas em relação à síntese de vitamina D da pele.<ref name = "NHSVD" /><ref name="Ross_2011"/><ref name="HCanada"/><ref name="AusNZ"/><ref name="EFSA-vitD"/> Conversão: 1 µg (micrograma) = 40 [[Unidades Internacionais|UI]] (unidades internacionais).<ref name = "NHSVD" />

{| class="wikitable" style="float: right; font-size: 80%; text-align: center; margin-left: 1em"
|-
| colspan="3" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''Reino Unido'''
|-
! scope="col" width="8em" | Faixa etária
! scope="col" width="8em"| Ingestão (μg/dia)
! scope="col" width="8em"| Ingestão máxima (μg/dia)<ref name = "NHSVD" />
|-
| Bebês amamentados de 0 a 12 meses || 8,5 - 10 || 25
|-
| Bebês alimentados com fórmula (<500 ml/d) || 10 || 25
|-
| Crianças 1 a 10 anos || 10 || 50
|-
| Crianças >10 e adultos || 10 || 100
|-
| colspan="3" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''Estados Unidos'''
|-
! scope="col" width="8em" | Faixa etária
! scope="col" width="8em"| IDR (UI/dia)
! scope="col" width="8em"| (μg/dia)<ref name="Ross_2011"/>
|-
| Bebês 0 a 6 meses || 400* || 10
|-
| Bebês 6 a 12 meses || 400* || 10
|-
| 1 a 70 anos || 600 || 15
|-
| 71+ anos || 800 || 20
|-
| Grávidas/Lactantes || 600 || 15
|-
! scope="col" | Faixa etária
! scope="col" | Ingestão máxima (UI/dia)
! scope="col" | (µg/dia)
|-
| Bebês 0 a 6 meses || 1.000 || 25
|-
| Bebês 6 a 12 meses || 1.500 || 37,5
|-
| 1 a 3 anos || 2.500 || 62,5
|-
| 4 a 8 anos || 3.000 || 75
|-
| 9+ anos || 4.000 ||100
|-
| Grávidas/Lactantes || 4.000 ||100<ref name="Ross_2011"/>
|-
| colspan="3" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''Canada'''
|-
! scope="col" | Faixa etária
! scope="col" | IDR (UI)
! scope="col" | Ingestão máxima (UI)<ref name="HCanada"/>
|-
| Bebês 0 a 6 meses || 400* || 1.000
|-
| Bebês 7 a 12 meses || 400* || 1.500
|-
| Crianças 1 a 3 anos || 600 || 2.500
|-
| Crianças 4 a 8 anos || 600 || 3.000
|-
| Crianças e Adultos 9 a 70 anos || 600 || 4.000
|-
| Adultos > 70 anos || 800 || 4.000
|-
| Gravidez e lactantes || 600 || 4.000
|-
|colspan="3" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''Australia and New Zealand'''
|-
! scope="col" | Faixa etária
! scope="col" | Ingestão recomendada (μg)
! scope="col" | Ingestão máxima (μg)<ref name="AusNZ"/>
|-
| Bebês 0 a 12 meses || 5* || 25
|-
| Crianças 1 a 18 anos || 5* || 80
|-
| Adultos 19 a 50 anos || 5* || 80
|-
| Adultos 51 a 70 anos || 10* || 80
|-
| Adultos > 70 anos || 15* || 80
|-
|-
|colspan="3" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''European Food Safety Authority'''
|-
! scope="col" | Faixa etária
! scope="col" | Ingestão recomendada (μg)<ref name="EFSA-vitD"/>
! scope="col" | Ingestão máxima (μg)<ref name="EFSA-2012"/>
|-
| Bebês 0 a 12 meses || 10 || 25
|-
| Crianças 1 a 10 anos || 15 || 50
|-
| Crianças 11 a 17 anos || 15 || 100
|-
| Adultos|| 15 || 100
|-
| Gravidez e lactantes || 15 || 100
|-
|-
| colspan="3" style="text-align: center;" | * Ingestão recomendada. Valores ainda não estabelecidos.
|}

====Reino Unido====
O Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (NHS) recomenda que pessoas com risco de deficiência de vitamina D, bebês amamentados, bebês alimentados com fórmula que tomam menos de 500 ml/dia e crianças de 6 meses a 4 anos, devem tomar suplementos de vitamina D diariamente durante todo o o ano para garantir a ingestão suficiente.<ref name = "NHSVD">{{citar web|url=http://www.nhs.uk/Conditions/vitamins-minerals/Pages/Vitamin-D.aspx |título=Vitamins and minerals – Vitamin D |website=[[National Health Service (England)|National Health Service]] |data=3 de agosto de 2020 |acessodata=15 de novembro de 2020}}</ref> Isso inclui pessoas com síntese cutânea limitada de vitamina D, que não costumam ficar ao ar livre, são frágeis, não vivem em casa, vivem em uma casa de repouso ou geralmente usam roupas que cobrem a maior parte da pele, ou com pele escura, como ter uma mulher africana , Fundo afro-caribenho ou do sul da Ásia. Outras pessoas podem obter vitamina D adequada com a exposição ao sol de abril a setembro. O NHS e a Public Health England recomendam que todos, incluindo mulheres grávidas e lactantes, considerem tomar um suplemento diário contendo 10 µg (400 UI) de vitamina D durante o outono e inverno devido à luz solar inadequada para a síntese de vitamina D.<ref>{{citar web|url=https://www.gov.uk/government/news/phe-publishes-new-advice-on-vitamin-d |título=PHE publishes new advice on vitamin D |publicado=Public Health England |data=21 de julho de 2016 |acessodata=15 de novembro de 2020}}</ref>

==== Estados Unidos ====
A ingestão dietética de referência para vitamina D emitida em 2010 pelo Institute of Medicine (IoM) (renomeada National Academy of Medicine em 2015), substituiu as recomendações anteriores que eram expressas em termos de ingestão adequada. As recomendações foram formuladas assumindo que o indivíduo não tem síntese cutânea de vitamina D devido à exposição solar inadequada. A ingestão de referência para vitamina D refere-se à ingestão total de alimentos, bebidas e suplementos, e assume que as necessidades de cálcio estão sendo atendidas.<ref name="Ross_2011"/> O nível de ingestão superior tolerável (UL) é definido como "a ingestão diária média mais alta de um nutriente que é provavelmente não representam risco de efeitos adversos à saúde para quase todas as pessoas na população em geral. "<ref name="Ross_2011"/> Embora os ULs sejam considerados seguros, as informações sobre os efeitos de longo prazo são incompletas e esses níveis de ingestão não são recomendados para longo prazo consumo.<ref name="Ross_2011"/>

Para fins de rotulagem de alimentos e suplementos dietéticos dos EUA, a quantidade em uma porção é expressa como uma porcentagem do valor diário (% DV). Para fins de rotulagem de vitamina D, 100% do valor diário era de 400 UI (10 μg), mas em 27 de maio de 2016, foi revisado para 800 UI (20 μg) para ficar de acordo com a IDR.<ref name="FedReg">{{citar web|url=https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2016-05-27/pdf/2016-11867.pdf|título=Federal Register May 27, 2016 Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels. FR page 33982.|acessodata=20 de agosto de 2019}}{{PD-notice}}</ref><ref>{{citar web|título=Daily Value Reference of the Dietary Supplement Label Database (DSLD) | website=Dietary Supplement Label Database (DSLD) | url=https://www.dsld.nlm.nih.gov/dsld/dailyvalue.jsp |acessodata=16 de maio de 2020}}</ref> A conformidade com os regulamentos de rotulagem atualizados foi exigida até 1º de janeiro de 2020 para fabricantes com US$ 10 milhões ou mais em vendas anuais de alimentos, e em 1º de janeiro de 2021 para fabricantes com menor volume de vendas de alimentos.<ref name="FDAdelay">{{citar web|título=Changes to the Nutrition Facts Label | website=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) |data=27 de maio de 2016 | url=https://www.fda.gov/food/food-labeling-nutrition/changes-nutrition-facts-label |acessodata=16 de maio de 2020}} {{PD-notice}}</ref><ref>{{citar web|título=Industry Resources on the Changes to the Nutrition Facts Label | website=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) |data=21 de dezembro de 2018 | url=https://www.fda.gov/food/food-labeling-nutrition/industry-resources-changes-nutrition-facts-label |acessodata=16 de maio de 2020}} {{PD-notice}}</ref> Uma tabela dos antigos e novos valores diários para adultos é fornecida na Referência Diária Ingestão.

==== Canadá ====
A Health Canada publicou a ingestão dietética recomendada (IDR) e os níveis de ingestão superiores toleráveis de vitamina D em 2012, com base no relatório do Institute of Medicine.<ref name="HCanada">{{citar web|url=http://www.hc-sc.gc.ca/fn-an/nutrition/vitamin/vita-d-eng.php |título=Vitamin D and calcium: Updated Dietary Reference Intakes |obra=Nutrition and Healthy Eating |publicado=Health Canada |acessodata=28 de abril de 2018 |data=2008-12-05}}</ref><ref name="Ross_2011"/>

==== Austrália e Nova Zelândia ====
Austrália e Nova Zelândia publicaram valores de referência de nutrientes, incluindo diretrizes para ingestão dietética de vitamina D em 2005.<ref name="AusNZ">{{citar web|url=http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/n35.pdf |título=Nutrient reference values for Australia and New Zealand |acessodata=28 de abril de 2018 |data=9 de setembro de 2005 |obra=National Health and Medical Research Council |arquivourl=https://web.archive.org/web/20170121003340/https://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/n35.pdf |arquivodata=21 de janeiro de 2017 |urlmorta= sim}}</ref> Cerca de um terço dos australianos têm deficiência de vitamina D.<ref>{{citar web|vauthors=Salleh A |título=Vitamin D food fortification on the table |data=12 de junho de 2012 |publicado=Australian Broadcasting Corporation |url=http://www.abc.net.au/science/articles/2012/06/12/3522708.htm}}</ref>

====União Europeia====
A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) em 2016 revisou as evidências atuais, encontrando a relação entre a concentração sérica de 25 (OH) D e os resultados de saúde musculoesquelética é amplamente variável. Eles consideraram que os requisitos médios e os valores de ingestão de referência da população para a vitamina D não podem ser derivados, e que uma concentração sérica de 25 (OH) D de 50 nmol/L era um valor alvo adequado. Para todas as pessoas com mais de 1 ano de idade, incluindo mulheres grávidas ou amamentando, eles estabelecem uma ingestão adequada de 15 µg/dia (600 UI).<ref name="EFSA-vitD">{{citar periódico|último1 =EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) |título=Dietary reference values for vitamin D |periódico=EFSA Journal |volume=14 |número=10 |páginas=e04547 |doi=10.2903/j.efsa.2016.4547 |data=29 de junho de 2016| }}</ref><ref name="EFSA-vitD"/>

A EFSA revisou os níveis seguros de ingestão em 2012, estabelecendo o limite superior tolerável para adultos em 100 μg/dia (4000 UI), uma conclusão semelhante à do IOM.<ref name="EFSA-2012">{{citar periódico|último1 =EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) |título=Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D |periódico=EFSA Journal |volume=10 |número=7 |doi=10.2903/j.efsa.2012.2813 |ano=2012 |tipo=Submitted manuscript |páginas= 2813| }}</ref>

A Agência Alimentar Nacional Sueca recomenda uma ingestão diária de 10 µg (400 UI) de vitamina D<sub>3</sub>para crianças e adultos até 75 anos e 20 µg (800 UI) para adultos com 75 anos ou mais.<ref>{{citar web|url=https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/naringsamne/vitaminer-och-antioxidanter/d-vitamin |título=Vitamin D (translated) |publicado=[[Swedish National Food Agency]] |língua=sv|acessodata=2018-10-19}}</ref>

Organizações não governamentais na Europa fizeram suas próprias recomendações. A Sociedade Alemã de Nutrição recomenda 20 µg.<ref>[//www.dge.de/modules.php?name=Content&pa=showpage&pid=4&page=12 ''Vitamin-D-Bedarf bei fehlender endogener Synthese''] Deutsche Gesellschaft für Ernährung, January 2012</ref> A Sociedade Europeia de Menopausa e Andropausa recomenda que mulheres na pós-menopausa consumam 15 µg (600 UI) até os 70 anos e 20 µg (800 UI) a partir dos 71 anos. Esta dose deve ser aumentada para 100 µg (4.000 UI) em algumas pacientes com níveis muito baixos de vitamina Status D ou em caso de condições comórbidas.<ref name="pmid22100145">{{citar periódico| vauthors = Pérez-López FR, Brincat M, Erel CT, Tremollieres F, Gambacciani M, Lambrinoudaki I, Moen MH, Schenck-Gustafsson K, Vujovic S, Rozenberg S, Rees M | display-authors = 6 |título= EMAS position statement: Vitamin D and postmenopausal health |periódico= Maturitas | volume = 71 |número= 1 |páginas= 83–8 |data=janeiro de 2012 | pmid = 22100145 | doi = 10.1016/j.maturitas.2011.11.002 }}</ref>

=== Dieta ===
Embora a vitamina D esteja presente naturalmente em apenas alguns alimentos, é comumente adicionada como uma fortificação em alimentos industrializados. Em alguns países, os alimentos básicos são fortificados artificialmente com vitamina D.<ref name="NIH-ODS-2020" /><ref name="IoM250">{{citar livro|título=DRI, Dietary reference intakes: for calcium, phosphorus, magnesUIm, vitamin D, and fluoride |publicado=National Academy Press |local=Washington, D.C |ano=1997 |páginas= 250 |isbn=978-0-309-06350-0 |url=http://www.nap.edu/openbook.php?isbn=0309063507&page=250 |doi=10.17226/5776 |pmid=23115811 |autor1 =Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes}}</ref>

==== Fontes naturais ====
<div>{{see also|Ergocalciferol}}<ul>
<li style="display: inline-table;">

{| class="wikitable" style=" font-size: 80%; text-align: center; margin-left: 1em"
| colspan="4" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" |'''Fontes animais'''
|-
! scope="col" | Fonte<ref name="USDA">{{citar web|url=http://ndb.nal.usda.gov/ndb/foods |título=Search, National Nutrient Database for Standard Reference Release 27 |data=2014 |publicado=US Department of Agriculture, Agricultural Research Service |acessodata=12 de junho de 2015}}{{PD-notice}}</ref>
! scope="col" | UI/g
! scope="col" |Irregular
|-
| Gema de ovo cozida
| 0,7
| 44 UI/ovo de 61g
|-
| Fígado de boi, cozido, refogado
| 0,5
|
|-
| Óleo de fígado de peixe, como óleo de fígado de bacalhau
| 100
| 450 UI/colher de chá (4,5 g)
|-
! colspan="3" scope="col" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | Espécies de peixes gordurosos
|-
| Salmão, rosa, cozido
| 5,2
|
|-
| Cavala, cozido, calor seco
| 4,6
|
|-
| Atum enlatado em óleo
| 2,7
|
|-
| Sardinhas, enlatadas em óleo, escorridas
| 1,9
|
|}
</li>
<li style="display: inline-table;">
{| class="wikitable " style=" font-size: 80%; text-align: center; margin-left: 1em"
| colspan="4" style="background: blue; color: white; font-size: 110%; text-align: center;" | '''Fontes fúngicas'''
|-
! colspan="2" scope="col" | Fontes
! scope="col" | μg/g
! scope="col" | UI/g
|-
| rowspan="2" | ''[[Cladonia|Cladonia arbuscula]]'' (líquen)<ref name="pmid11693362">{{citar periódico| vauthors = Wang T, Bengtsson G, Kärnefelt I, Björn LO |título= Provitamins and vitamins D₂and D₃in Cladina spp. over a latitudinal gradient: possible correlation with UV levels |periódico= Journal of Photochemistry and Photobiology. B, Biology | volume = 62 |número= 1–2 |páginas= 118–22 |data=setembro de 2001 | pmid = 11693362 | doi = 10.1016/S1011-1344(01)00160-9 | url = http://lup.lub.lu.se/record/133512 |tipo= Submitted manuscript }}</ref>
! scope="row" | vitamina D<sub>3</sub>
| 0,67 a 2,04
| 27 a 82
|-
! scope="row" | vitamina D<sub>2</sub>
| 0,22 a 0,55
| 8,8 a 22
|-
! colspan="4" scope="col" | ''[[Agaricus bisporus]]'' (cogumelo comum): D<sub>2</sub> + D<sub>3</sub>
|-
! rowspan="2" scope="row" | Portobello
| Cru
| 0,003
| 0,1
|-
| Exposto à luz ultravioleta
| 0,11
| 4,46
|-
! rowspan="2" scope="row" | Crimini
| Cru
| 0,001
| 0,03
|-
| Exposto à luz ultravioleta
| 0,32
| 12,8
|}
</li>
</ul></div>
Em geral, a vitamina D<sub>3</sub>é encontrada em alimentos de origem animal, especialmente peixes, carnes, vísceras, ovos e laticínios.<ref>{{citar periódico| vauthors = Schmid A, Walther B |título= Natural vitamin D content in animal products |periódico= Advances in Nutrition | volume = 4 |número= 4 |páginas= 453–62 |data=julho de 2013 | pmid = 23858093 | pmc = 3941824 | doi = 10.3945/an.113.003780 }}</ref> A vitamina D<sub>2</sub>é encontrada em fungos e é produzida por irradiação ultravioleta de ergosterol.<ref name="keegan">{{citar periódico| vauthors = Keegan RJ, Lu Z, Bogusz JM, Williams JE, Holick MF |título= Photobiology of vitamin D in mushrooms and its bioavailability in humans |periódico= Dermato-Endocrinology | volume = 5 |número= 1 |páginas= 165–76 |data=janeiro de 2013 | pmid = 24494050 | pmc = 3897585 | doi = 10.4161/derm.23321 }}</ref> O conteúdo de vitamina D<sub>2</sub>em cogumelos e Cladina arbuscula, um líquen, aumenta com a exposição à luz ultravioleta e é emulado por lâmpadas ultravioleta industriais para fortificação.<ref name="pmid11693362"/><ref name="usda-mush-light">{{citar web |url=https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR09_Mushroom_VitD.pdf |título=Vitamin D in mushrooms |data=2009 |acessodata=16 de abril de 2018 |publicado=Nutrient Data Laboratory, US Department of Agriculture |vauthors=Haytowitz DB}}{{PD-notice}}</ref><ref name="keegan"/>O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos relata os conteúdos D2 e D3 combinados em um valor.

==== Fortificação de alimentos ====
Alimentos industrializados fortificados com vitamina D incluem alguns sucos de frutas e bebidas à base de suco de frutas, barras energéticas substitutas de refeição, bebidas à base de proteína de soja, certos queijos e produtos de queijo, produtos de farinha, fórmulas infantis, muitos cereais matinais e leite.<ref>{{citar periódico| vauthors = de Lourdes Samaniego-Vaesken M, Alonso-Aperte E, Varela-Moreiras G |título= Vitamin food fortification today |periódico= Food & Nutrition Research | volume = 56 |páginas= 5459 |ano= 2012 | pmid = 22481896 | pmc = 3319130 | doi = 10.3402/fnr.v56i0.5459 }}</ref><ref name="spiro">{{citar periódico| vauthors = Spiro A, Buttriss JL |título= Vitamin D: An overview of vitamin D status and intake in Europe |periódico= Nutrition Bulletin | volume = 39 |número= 4 |páginas= 322–350 |data=dezembro de 2014 | pmid = 25635171 | pmc = 4288313 | doi = 10.1111/nbu.12108 }}</ref>

Em 2016 nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) alterou os regulamentos de aditivos alimentares para fortificação de leite,<ref>{{citar web|url=https://www.fda.gov/food/food-additives-petitions/vitamin-d-milk-and-milk-alternatives |título=Vitamin D for Milk and Milk Alternatives |data=15 de julho de 2016 |publicado=[[Food and Drug Administration]] (FDA) |acessodata=22 de fevereiro de 2017}}{{PD-notice}}</ref> declarando que os níveis de vitamina D<sub>3</sub>não excedem 42 UI de vitamina D por 100 g (400 UI por quarto dos EUA) de leite lácteo, 84 UI de vitamina D<sub>2</sub>por 100 g (800 UI por litro) de leites vegetais e 89 UI por 100 g (800 UI por litro) em iogurtes à base de plantas ou em bebidas à base de soja.<ref name="fda16">{{citar web |url=https://www.federalregister.gov/documents/2016/07/18/2016-16738/food-additives-permitted-for-direct-addition-to-food-for-human-consumption-vitamin-d2 |título=Federal Register: Food Additives Permitted for Direct Addition to Food for Human Consumption; Vitamin D2 |data=18 de julho de 2016 |acessodata=22 de fevereiro de 2017 |publicado=Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services}}{{PD-notice}}</ref><ref>{{citar web |url=https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=6a3d5fc7d54cdaa0e9fd783b6063449d&mc=true&node=se21.3.172_1379&rgn=div8 |título=§172.379 Vitamin D2 |acessodata=16 de julho de 2019 |publicado=Electronic Code of Federal Regulations}}{{PD-notice}}</ref><ref>{{citar web |url=https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=6a3d5fc7d54cdaa0e9fd783b6063449d&mc=true&node=se21.3.172_1380&rgn=div8 |título=§172.380 Vitamin D3 |acessodata=16 de julho de 2019 |publicado=Electronic Code of Federal Regulations}}{{PD-notice}}</ref> Leites vegetais são definidos como bebidas à base de soja, amêndoa, arroz, entre outras fontes vegetais, que se apresentam como alternativas ao leite lácteo.<ref>{{citar web |url=https://nutritionrefined.com/milk-alternatives/ |título=Dairy Milk alternatives |data=9 de agosto de 2019 |website=nutritionrefined}}</ref><ref>{{citar web |url=https://osoblanco.org/non-dairy-milk-best-alternatives-of-cow-milk/ |título=Alternative to dairy milk |data=16 de janeiro de 2020 |website=osoblanco}}</ref>

Enquanto alguns estudos descobriram que a vitamina D<sub>3</sub>aumenta os níveis de 25 (OH) D no sangue mais rapidamente e permanece ativa no corpo por mais tempo,<ref>{{citar periódico|título=Vitamin D<sub>2</sub> vs. vitamin D<sub>3</sub>: Are they one and the same? |ano=2013 |periódico=Nutrition Bulletin |volume=38 |número=2 |páginas=243–248 | vauthors = Tripkovic L |doi=10.1111/nbu.12029}}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Alshahrani F, Aljohani N |título= Vitamin D: deficiency, sufficiency and toxicity |periódico= Nutrients | volume = 5 |número= 9 |páginas= 3605–16 |data=setembro de 2013 | pmid = 24067388 | pmc = 3798924 | doi = 10.3390/nu5093605 }}</ref> outros afirmam que as fontes de vitamina D<sub>2</sub>são igualmente biodisponíveis e eficazes como D3 para aumentar e manter a 25 (OH) D.<ref name="keegan"/><ref>{{citar periódico |título=Serum concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in response to vitamin D2 and vitamin D3 supplementation |data=março de 2013 |periódico=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism |número=3 |páginas=973–9 |doi=10.1210/jc.2012-2114 |pmc=3590486 |pmid=23386645 |vauthors=Biancuzzo RM, Clarke N, Reitz RE, Travison TG, Holick MF |volume=98}}</ref><ref name="borel">{{citar periódico |url=https://www.hal.inserm.fr/inserm-01478467/file/Vitamin%20D%20bioavailability%20HAL.pdf |título=Vitamin D bioavailability: state of the art |periódico=Critical Reviews in Food Science and Nutrition |número=9 |ano=2015 |páginas=1193–205 |doi=10.1080/10408398.2012.688897 |pmid=24915331 |vauthors=Borel P, Caillaud D, Cano NJ |volume=55 }}</ref>

=== Preparo da comida ===
O teor de vitamina D em alimentos típicos é reduzido de forma variável com o cozimento. Alimentos cozidos, fritos e assados ​​retiveram 69-89% da vitamina D original.<ref>{{citar periódico| vauthors = Jakobsen J, Knuthsen P |título= Stability of vitamin D in foodstuffs during cooking |periódico= Food Chemistry | volume = 148 |páginas= 170–5 |data=abril de 2014 | pmid = 24262542 | doi = 10.1016/j.foodchem.2013.10.043 }}</ref>

== Níveis séricos recomendados ==
[[Imagem:Vitamin D serum levels in adults world map.svg|thumb|upright=1.4|Níveis séricos globais de vitamina D entre adultos (nmol/L).<ref>{{citar periódico| vauthors = Wahl DA, Cooper C, Ebeling PR, Eggersdorfer M, Hilger J, Hoffmann K, Josse R, Kanis JA, Mithal A, Pierroz DD, Stenmark J, Stöcklin E, Dawson-Hughes B | display-authors = 6 |título= A global representation of vitamin D status in healthy populations |periódico= Archives of Osteoporosis | volume = 7 |número= 1–2 |páginas= 155–72 |data= 2012-08-29 | pmid = 23225293 | doi = 10.1007/s11657-012-0093-0 | url = http://minerva-access.unimelb.edu.au/bitstream/11343/220606/1/A%20global%20representation%20of%20vitamin%20D%20status%20in%20healthy%20populations.pdf 5 | hdl = 11343/220606 | }}</ref><ref>{{citar periódico| vauthors = Wahl DA, Cooper C, Ebeling PR, Eggersdorfer M, Hilger J, Hoffmann K, Josse R, Kanis JA, Mithal A, Pierroz DD, Stenmark J, Stöcklin E, Dawson-Hughes B | display-authors = 6 |título= A global representation of vitamin D status in healthy populations: reply to comment by Saadi |periódico= Archives of Osteoporosis | volume = 8 |número= 1–2 |páginas= 122 |data= 2013-02-01 | pmid = 23371520 | doi = 10.1007/s11657-013-0122-7 }}</ref>{{legend|green|> 75}}{{legend|yellow|50-74}}{{legend|orange|25-49}}]]
As recomendações sobre os níveis séricos recomendados de 25 (OH) D variam entre as autoridades e variam com base em fatores como a idade.<ref name="NIH-ODS-2020" /> Os laboratórios dos EUA geralmente relatam níveis de 25 (OH) D em ng/mL.<ref name=HHarvard2016>{{citar web|url=https://www.health.harvard.edu/blog/vitamin-d-whats-right-level-2016121910893|título=25(OH)D levels in ng/mL |data=19 de dezembro de 2016|website=health harvard edu/}}</ref> Outros países costumam usar nmol/L.<ref name=HHarvard2016/> Um ng/mL é aproximadamente igual a 2,5 nmol/L.<ref>{{citar web|url=http://www.endmemo.com/medical/unitconvert/Vitamin__D.php|título=nmol converter |website=endmemo}}</ref>

Uma revisão de 2014 concluiu que os níveis séricos mais vantajosos para 25 (OH) D para todos os resultados pareciam ser próximos a 30 ng/mL (75 nmol/L).<ref name="pmid25207384">{{citar livro|vauthors=Bischoff-Ferrari HA |título=Sunlight, Vitamin D and Skin Cancer |capítulo=Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multiple health outcomes |periódico=Advances in Experimental Medicine and Biology |volume=810 |páginas=500–25 |ano=2014 |pmid=25207384 |doi=10.1007/978-0-387-77574-6_5 |tipo=Review |isbn=978-0-387-77573-9}}</ref> Os níveis ideais de vitamina D ainda são controversos e outra revisão concluiu que intervalos de 30 a 40 ng/mL (75 a 100 nmol/L) deveriam ser recomendados para atletas.<ref name="pmid26288575"/> Parte da controvérsia se deve ao fato de vários estudos terem encontrado diferenças nos níveis séricos de 25 (OH) D entre os grupos étnicos; estudos apontam para razões genéticas e ambientais por trás dessas variações.<ref>{{citar periódico| vauthors = Engelman CD, Fingerlin TE, Langefeld CD, Hicks PJ, Rich SS, Wagenknecht LE, Bowden DW, Norris JM | display-authors = 6 |título= Genetic and environmental determinants of 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels in Hispanic and African Americans |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 93 |número= 9 |páginas= 3381–8 |data=setembro de 2008 | pmid = 18593774 | pmc = 2567851 | doi = 10.1210/jc.2007-2702 }}</ref> A suplementação para atingir esses níveis padrão pode causar calcificação vascular prejudicial.<ref name="pmid22688752"/>

Uma meta-análise de 2012 mostrou que o risco de doenças cardiovasculares aumenta quando os níveis sanguíneos de vitamina D são mais baixos em uma faixa de 8 a 24 ng/mL (20 a 60 nmol/L), embora os resultados entre os estudos analisados ​​tenham sido inconsistentes.<ref name="pmid23149428">{{citar periódico| vauthors = Wang L, Song Y, Manson JE, Pilz S, März W, Michaëlsson K, Lundqvist A, Jassal SK, Barrett-Connor E, Zhang C, Eaton CB, May HT, Anderson JL, Sesso HD | display-authors = 6 |título= Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies |periódico= Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes | volume = 5 |número= 6 |páginas= 819–29 |data=novembro de 2012 | pmid = 23149428 | pmc = 3510675 | doi = 10.1161/CIRCOUTCOMES.112.967604 }}</ref>

Em 2011, um comitê do IOM concluiu que um nível sérico de 25 (OH) D de 20 ng/mL (50 nmol/L) é necessário para a saúde óssea e geral. As ingestões dietéticas de referência para vitamina D são escolhidas com uma margem de segurança e 'ultrapassam' o valor sérico pretendido para garantir que os níveis especificados de ingestão alcancem os níveis séricos desejados de 25 (OH) D em quase todas as pessoas. Nenhuma contribuição para o nível sérico de 25 (OH) D é presumida a partir da exposição ao sol e as recomendações são totalmente aplicáveis a pessoas com pele escura ou exposição desprezível à luz solar. O Instituto descobriu que concentrações séricas de 25 (OH) D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L) "não estão consistentemente associadas a um benefício aumentado". Níveis séricos de 25 (OH) D acima de 50 ng/mL (125 nmol/L) podem ser motivo de preocupação. No entanto, algumas pessoas com 25 (OH) D sérico entre 30 e 50 ng/mL (75 nmol/L-125 nmol/L) também terão vitamina D. inadequada<ref name="Ross_2011"/>

== Excesso ==
{{details|Hipervitaminose D}}
A toxicidade da vitamina D é rara.<ref name="Holick_2007" /> É causada pela suplementação com altas doses de vitamina D, em vez da luz solar. O limite para a toxicidade da vitamina D não foi estabelecido; no entanto, de acordo com algumas pesquisas, o nível de ingestão superior tolerável (UL) é de 4.000 UI/dia para idades de 9 a 71<ref name="RossetalAJCE2011">{{citar periódico| vauthors = Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA | display-authors = 6 |título= The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 96 |número= 1 |páginas= 53–8 |data=janeiro de 2011 | pmid = 21118827 | pmc = 3046611 | doi = 10.1210/jc.2010-2704 }}</ref> (100 µg/dia), enquanto outra pesquisa conclui que, em adultos saudáveis, ingestão sustentada de mais de 50.000 UI/dia (1250 μg) pode produzir toxicidade evidente após vários meses e pode aumentar os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D para 150 ng/mL e mais.<ref name="Holick_2007"/><ref name="Merck" /> Aqueles com certas condições médicas, como hiperparatireoidismo<ref name="Vieth"/> primário, são muito mais sensíveis à vitamina D e desenvolvem hipercalcemia em resposta a qualquer aumento na nutrição de vitamina D, enquanto a hipercalcemia materna durante a gravidez pode aumentar a sensibilidade fetal aos efeitos da vitamina D e levar a uma síndrome de retardo mental e deformidades faciais.<ref name="Vieth"/><ref>{{citar livro|título=Tolerable Upper Intake Limits for Vitamins And Minerals |publicado=[[European Food Safety Authority]] |data=dezembro de 2006 |isbn=978-92-9199-014-6 |url=http://www.efsa.europa.eu/en/home/oldsc/upper_level_opinions_full-part33.pdf}}</ref>

A hipercalcemia infantil idiopática é causada por uma mutação do gene CYP24A1, levando a uma redução na degradação da vitamina D. Os bebês que sofrem dessa mutação têm uma sensibilidade aumentada à vitamina D e, em caso de ingestão adicional, um risco de hipercalcemia.<ref name="pmid21675912">{{citar periódico| vauthors = Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, Irwin A, Goos C, John U, Misselwitz J, Klaus G, Kuwertz-Bröking E, Fehrenbach H, Wingen AM, Güran T, Hoenderop JG, Bindels RJ, Prosser DE, Jones G, Konrad M | display-authors = 6 |título= Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia |periódico= The New England Journal of Medicine | volume = 365 |número= 5 |páginas= 410–21 |data=agosto de 2011 | pmid = 21675912 | doi = 10.1056/NEJMoa1103864 }}</ref><ref name="pmid31188746">{{citar periódico| vauthors = De Paolis E, Scaglione GL, De Bonis M, Minucci A, Capoluongo E |título= CYP24A1 and SLC34A1 genetic defects associated with idiopathic infantile hypercalcemia: from genotype to phenotype |periódico= Clinical Chemistry and Laboratory Medicine | volume = 57 |número= 11 |páginas= 1650–1667 |data=outubro de 2019 | pmid = 31188746 | doi = 10.1515/cclm-2018-1208 | }}</ref> O distúrbio pode continuar na idade adulta.<ref name="pmid27588937">{{citar periódico| vauthors = Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R |título= Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment |periódico= Endocrine Reviews | volume = 37 |número= 5 |páginas= 521–547 |data=outubro de 2016 | pmid = 27588937 | pmc = 5045493 | doi = 10.1210/er.2016-1070 }}</ref>

Uma revisão publicada em 2015 observou que os efeitos adversos foram relatados apenas em concentrações séricas de 25 (OH) D acima de 200 nmol/L.<ref name="pmid26288575">{{citar periódico| vauthors = Dahlquist DT, Dieter BP, Koehle MS |título= Plausible ergogenic effects of vitamin D on athletic performance and recovery |periódico= Journal of the International Society of Sports Nutrition | volume = 12 |páginas= 33 |ano= 2015 | pmid = 26288575 | pmc = 4539891 | doi = 10.1186/s12970-015-0093-8 |tipo= Review }}</ref>

Casos publicados de toxicidade envolvendo hipercalcemia em que a dose de vitamina D e os níveis de 25-hidroxivitamina D são conhecidos, todos envolvem uma ingestão de ≥40.000 UI (1.000 μg) por dia.<ref name=Vieth/>

Mulheres grávidas ou amamentando devem consultar um médico antes de tomar um suplemento de vitamina D. O FDA aconselhou os fabricantes de suplementos de vitamina D líquidos que os conta-gotas que acompanham esses produtos devem ser marcados de forma clara e precisa para 400 unidades internacionais (1 UI é o equivalente biológico de 25 ng de colecalciferol/ergocalciferol). Além disso, para produtos destinados a bebês, o FDA recomenda que o conta-gotas não tenha mais de 400 UI.<ref name="url_FDA_Caution_Vitamin_D_for_Infants">{{citar comunicado de imprensa|url=https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm215150.htm |título=FDA Cautions on Accurate Vitamin D Supplementation for Infants |data=15 de junho de 2010 |publicado=Food and Drug Administration (FDA) |arquivourl=https://wayback.archive-it.org/7993/20170112002746/https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm215150.htm |arquivodata=12 de janeiro de 2017 |urlmorta= sim}}{{PD-notice}}</ref> Para bebês (do nascimento aos 12 meses), o limite superior tolerável (quantidade máxima que pode ser tolerada sem danos) é estabelecido em 25 μg/dia (1.000 UI). Mil microgramas por dia em bebês produziu toxicidade em um mês<ref name="Merck">{{MerckManual|01|004|k||Vitamin D}}</ref>. Depois de ser encomendado pelos governos canadense e americano, o Institute of Medicine (IOM) desde 30 de novembro de 2010, aumentou o limite superior tolerável (UL) para 2.500 UI por dia para idades de 1-3 anos, 3.000 UI por dia para idades de 4-8 anos e 4.000 UI por dia para idades de 9-71 + anos (incluindo mulheres grávidas ou lactantes).<ref name="RossetalAJCE2011"/>

O calcitriol em si é autorregulado em um ciclo de feedback negativo e também é afetado pelo hormônio da paratireóide, fator de crescimento de fibroblastos 23, citocinas, cálcio e fosfato.<ref>{{citar periódico| vauthors = Olmos-Ortiz A, Avila E, Durand-Carbajal M, Díaz L |título= Regulation of calcitriol biosynthesis and activity: focus on gestational vitamin D deficiency and adverse pregnancy outcomes |periódico= Nutrients | volume = 7 |número= 1 |páginas= 443–80 |data=janeiro de 2015 | pmid = 25584965 | pmc = 4303849 | doi = 10.3390/nu7010443 }}</ref>

=== Efeitos do excesso ===
A overdose de vitamina D causa hipercalcemia, o que é uma forte indicação de toxicidade da vitamina D - isso pode ser observado com um aumento na micção e sede. Se a hipercalcemia não for tratada, ela resultará em depósitos excessivos de cálcio em tecidos moles e órgãos como rins, fígado e coração, resultando em dor e danos aos órgãos.<ref name="Holick_2007"/><ref name="Brown_2008"/><ref name="Insel_2006" />

Os principais sintomas da overdose de vitamina D são hipercalcemia, incluindo anorexia, náuseas e vômitos. Estes podem ser seguidos por poliúria, polidipsia, fraqueza, insônia, nervosismo, prurido e, em última instância, insuficiência renal. Além disso, podem ocorrer proteinúria, cilindros urinários, azotemia e calcificação metastática (especialmente nos rins).<ref name="Merck" /> Outros sintomas de toxicidade da vitamina D incluem retardo mental em crianças pequenas, crescimento e formação óssea anormal, diarréia, irritabilidade, peIDR de peso e depressão severa.<ref name="Holick_2007"/><ref name="Insel_2006"/>

A toxicidade da vitamina D é tratada interrompendo a suplementação de vitamina D e restringindo a ingestão de cálcio. A lesão renal pode ser irreversível. A exposição à luz solar por longos períodos de tempo normalmente não causa toxicidade pela vitamina D. As concentrações de precursores de vitamina D produzidos na pele atingem um equilíbrio e qualquer vitamina D adicional produzida é degradada.<ref name="Vieth">{{citar periódico| vauthors = Vieth R |título= Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 69 |número= 5 |páginas= 842–56 |data=maio de 1999 | pmid = 10232622 | doi = 10.1093/ajcn/69.5.842 | url = http://www.ajcn.org/content/69/5/842.full.pdf | }}</ref>

== Biossíntese ==
A síntese da vitamina D na natureza depende da presença de radiação ultravioleta e subsequente ativação no fígado e nos rins. Muitos animais sintetizam vitamina D<sub>3</sub>a partir do 7-desidrocolesterol e muitos fungos sintetizam vitamina D<sub>2</sub>a partir do ergosterol.<ref name="pmid1297827">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= Evolutionary biology and pathology of vitamin D |periódico= Journal of Nutritional Science and Vitaminology | volume = Spec No |páginas= 79–83 |ano= 1992 | pmid = 1297827 | doi = 10.3177/jnsv.38.Special_79 | url = https://www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv1973/38/Special/38_Special_79/_pdf | }}</ref><ref name="keegan"/>

=== Fotoquímica ===
[[Imagem:Vitamin D biosynthesis in fungi and animals.svg|thumb|300px|Isomerização térmica da previtamina D<sub>3</sub>em vitamina D<sub>3]]
[[File:Calcitriol-Biosynthese 2.svg|thumb|300px|Isomerização térmica da previtamina D<sub>3</sub>em vitamina D<sub>3]]
A transformação que converte o 7-desidrocolesterol em vitamina D<sub>3</sub>ocorre em duas etapas.<ref name="pmid3030826">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= Photosynthesis of vitamin D in the skin: effect of environmental and life-style variables |periódico= Federation Proceedings | volume = 46 |número= 5 |páginas= 1876–82 |data=abril de 1987 | pmid = 3030826 }}</ref><ref name="pmid24466410">{{citar periódico| vauthors = Deluca HF |título= History of the discovery of vitamin D and its active metabolites |periódico= BoneKEy Reports | volume = 3 |páginas= 479 |data=janeiro de 2014 | pmid = 24466410 | pmc = 3899558 | doi = 10.1038/bonekey.2013.213 }}</ref> Primeiro, o 7-desidrocolesterol é fotolisado pela luz ultravioleta em uma reação eletrocíclica de abertura do anel conrotatória de 6 elétrons; o produto é a pré-vitamina D<sub>3.</sub> Em segundo lugar, a pré-vitamina D<sub>3</sub>se isomeriza espontaneamente em vitamina D<sub>3</sub>(colecalciferol) em um desvio de hidreto sigmatrópico [1,7] antarafacial. À temperatura ambiente, a transformação da pré-vitamina D<sub>3</sub>em vitamina D<sub>3</sub>em um solvente orgânico leva cerca de 12 dias para ser concluída. A conversão da pré-vitamina D<sub>3</sub>em vitamina D<sub>3</sub>na pele é cerca de 10 vezes mais rápida do que em um solvente orgânico.<ref name="Holick_2004" />

A conversão de ergosterol em vitamina D<sub>2</sub>segue um procedimento semelhante, formando a pré-vitamina D<sub>2</sub>por fotólise, que se isomeriza em vitamina D<sub>2</sub>(ergocalciferol).<ref>{{citar periódico|último1 =Eyley |primeiro1 =Stephen C. |último2 =Williams |primeiro2 =Dudley H. | |título=Photolytic production of vitamin D. The preparative value of a photo-sensitiser |periódico=Journal of the Chemical Society, Chemical Communications |data=1975 |número=20 |páginas=858a |doi=10.1039/C3975000858A}}</ref> A transformação da pré-vitamina D<sub>2</sub>em vitamina D<sub>2</sub>em metanol tem uma taxa comparável à da pré-vitamina D<sub>3.</sub> O processo é mais rápido em cogumelos de botão brancos.<ref name="keegan" />

=== Síntese na pele ===
[[Imagem:Skinlayers.png|thumb|250px|Nos estratos epidérmicos da pele, a produção de vitamina D é maior no estrato basal (de cor vermelha na ilustração) e estrato espinhoso (de cor marrom claro)]]
A vitamina D<sub>3</sub>é produzida fotoquimicamente a partir do 7-desidrocolesterol da pele da maioria dos animais vertebrados, incluindo humanos.<ref name="pmid12514284">{{citar periódico| vauthors = Crissey SD, Ange KD, Jacobsen KL, Slifka KA, Bowen PE, Stacewicz-Sapuntzakis M, Langman CB, Sadler W, Kahn S, Ward A | display-authors = 6 |título= Serum concentrations of lipids, vitamin d metabolites, retinol, retinyl esters, tocopherols and selected carotenoids in twelve captive wild felid species at four zoos |periódico= The Journal of Nutrition | volume = 133 |número= 1 |páginas= 160–6 |data=janeiro de 2003 | pmid = 12514284 | doi = 10.1093/jn/133.1.160 | }}</ref> O precursor da vitamina D<sub>3,</sub> 7-desidrocolesterol é produzido em quantidades relativamente grandes. O 7-desidrocolesterol reage com a luz UVB em comprimentos de onda de 290 a 315 nm.<ref>{{citar livro|isbn=978-0-12-809965-0 | vauthors = Holick MF |capítulo=Chapter 4: Photobiology of Vitamin D |título=Vitamin D: Volume 1: Biochemistry, Physiology and Diagnostics |edição=4th |publicado=Academic Press |local=London, UK| veditors = Feldman D, Pike JW, Bouillon R, Giovannucci E, Goltzman D, Hewison M |data=2018 }}</ref> Esses comprimentos de onda estão presentes na luz solar, bem como na luz emitida pelas lâmpadas UV em câmaras de bronzeamento (que produzem ultravioleta principalmente no espectro UVA, mas normalmente produzem 4% a 10% das emissões totais de UV como UVB). A exposição à luz através das janelas é insuficiente porque o vidro bloqueia quase completamente a luz UVB.<ref name="Holick2020">{{citar periódico|último1 =Holick |primeiro1 =MF |título=Sunlight, UV Radiation, Vitamin D, and Skin Cancer: How Much Sunlight Do We Need? |periódico=Advances in Experimental Medicine and Biology |data=2020 |volume=1268 |páginas=19–36 |doi=10.1007/978-3-030-46227-7_2 |pmid=32918212 |isbn=978-3-030-46226-0 |citação=108 references}}</ref>

Quantidades adequadas de vitamina D podem ser produzidas com exposição moderada ao sol no rosto, braços e pernas (para aqueles com menos melanina), em média 5 a 30 minutos duas vezes por semana, ou aproximadamente 25% do tempo para queimaduras solares mínimas. Quanto mais escura a pele e mais fraca a luz do sol, mais minutos de exposição são necessários. A overdose de vitamina D é impossível devido à exposição aos raios ultravioleta: a pele atinge um equilíbrio onde a vitamina se degrada tão rápido quanto é criada.<ref name="Holick_2007"/><ref>{{citar periódico| vauthors = Holick MF |data=fevereiro de 2002 |título=Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health |periódico=Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity |volume=9 |número=1 |páginas=87–98 |doi=10.1097/00060793-200202000-00011}}</ref>

A pele consiste em duas camadas primárias: a camada interna, chamada derme, e a epiderme externa, mais fina. A vitamina D é produzida nos queratinócitos de dois estratos mais internos da epiderme, o estrato basal e o estrato espinhoso, que também são capazes de produzir calcitriol e expressar o VDR.<ref name="Bikle2010">{{citar periódico|último1 =Bikle |primeiro1 =DD |título=Vitamin D and the skin. |periódico=Journal of Bone and Mineral Metabolism |data=março de 2010 |volume=28 |número=2 |páginas=117–30 |doi=10.1007/s00774-009-0153-8 |pmid=20107849 }}</ref>

=== Evolução ===
A vitamina D pode ser sintetizada apenas por um processo fotoquímico. O fitoplâncton do oceano (como o coccolitóforo e a Emiliania huxleyi) fotossintetiza a vitamina D há mais de 500 milhões de anos. Vertebrados primitivos no oceano podiam absorver cálcio do oceano em seus esqueletos e comer plâncton rico em vitamina D.

Os vertebrados terrestres precisavam de outra fonte de vitamina D além das plantas para seus esqueletos calcificados. Eles tiveram que ingeri-lo ou ser expostos à luz solar para fotossintetizá-lo em sua pele.<ref name="pmid1297827"/><ref name="Holick_2004">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis |periódico= The American Journal of Clinical Nutrition | volume = 79 |número= 3 |páginas= 362–71 |data=março de 2004 | pmid = 14985208 | doi = 10.1093/ajcn/79.3.362 | }}</ref> Os vertebrados terrestres fotossintetizam a vitamina D há mais de 350 milhões de anos.<ref name="isbn0-452-29688-9">{{citar livro|url={{google books |plainurl=y |id=P4xbcP19H0AC |pages = 27}}|título=The Vitamin D Solution: A 3-Step Strategy to Cure Our Most Common Health Problems|último =Holick|primeiro =Michael F. | |data=1 de abril de 2010|publicado=Penguin Publishing Group|isbn=978-1-101-22293-5}}</ref>

Em pássaros e mamíferos peludos, os pelos ou penas impedem que os raios ultravioleta atinjam a pele. Em vez disso, a vitamina D é criada a partir de secreções oleosas da pele depositadas nas penas ou pelos e é obtida por via oral durante a limpeza.<ref name="AgarwalStout2011">{{citar livro|primeiro1 =Sabrina C. |último1 =Agarwal |primeiro2 =Samuel D. |último2 =Stout | |título=Bone Loss and Osteoporosis: An Anthropological Perspective |url={{google books |plainurl=y |id=_JV3BQAAQBAJ}}|data=28 de junho de 2011|publicado=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-4419-8891-1 |citação=The high 25(OH)D concentrations, and relatively high vitamin D requirements of apes and monkeys are understandable in light of their biology—their body surface area relative to mass is generally greater than for humans, and they are inveterate groomers, consuming by mouth the vitamin D generated from the oils secreted by skin into fur. Although much of the vitamin D produced within human skin is absorbed directly, birds and furbearing animals acquire most of their vitamin D orally, as they groom themselves (Bicknell and Prescott, 1946; Carpenter and Zhao, 1999). Vitamin D is generated from the oily secretions of skin into fur. The oral consumption of UV-exposed dermal excretion is the way many animals acquire the "nutrient," vitamin D. Although Fraser (1983) has argued that dermal absorption of vitamin D may be more natural, what we know from animals indicates that oral consumption is equally physiological. Since vitamin D can be extracted from UV-exposed human sweat and skin secretions (Bicknell and Prescott, 1946), it is also reasonable to think that early humans obtained some of their vitamin D by mouth as well, by licking the skin. |arquivourl=https://web.archive.org/web/20060129105712/http://www.direct-ms.org/pdf/VitDVieth/Vieth%20Anthropology%20vit%20D.pdf |arquivodata=29 de janeiro de 2006 |urlmorta= não}}</ref> No entanto, alguns animais, como o rato-toupeira pelado, são naturalmente deficientes em colecalciferol, pois os níveis séricos de vitamina D 25-OH são indetectáveis.<ref>{{citar periódico| vauthors = Yahav S, Buffenstein R |título= Cholecalciferol supplementation alters gut function and improves digestibility in an underground inhabitant, the naked mole rat (Heterocephalus glaber), when fed on a carrot diet |periódico= The British Journal of Nutrition | volume = 69 |número= 1 |páginas= 233–41 |data=janeiro de 1993 | pmid = 8384476 | doi = 10.1079/BJN19930025 | }}</ref> Cães e gatos são praticamente incapazes de síntese de vitamina D devido à alta atividade da 7-desidrocolesterol redutase, mas eles a obtêm de presas.<ref>{{citar periódico|último1 =Zafalon |primeiro1 =Rafael V. A. |último2 =Risolia |primeiro2 =Larissa W. |último3 =Pedrinelli |primeiro3 =Vivian |último4 =Vendramini |primeiro4 =Thiago H. A. |último5 =Rodrigues |primeiro5 =Roberta B. A. |último6 =Amaral |primeiro6 =Andressa R. |último7 =Kogika |primeiro7 =Marcia M. |último8 =Brunetto |primeiro8 =Marcio A. |título=Vitamin D metabolism in dogs and cats and its relation to diseases not associated with bone metabolism |periódico=Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition |data=janeiro de 2020 |volume=104 |número=1 |páginas=322–342 |doi=10.1111/jpn.13259|pmid=31803981 | }}</ref>

===Síntese industrial===
A vitamina D<sub>3</sub>(colecalciferol) é produzida industrialmente pela exposição do 7-desidrocolesterol à luz UVB, seguido de purificação.<ref name="Holick05">{{citar periódico| vauthors = Holick MF |título= The vitamin D epidemic and its health consequences |periódico= The Journal of Nutrition | volume = 135 |número= 11 |páginas= 2739S–48S |data=novembro de 2005 | pmid = 16251641 | doi = 10.1093/jn/135.11.2739S | url = http://jn.nutrition.org/content/135/11/2739S.full.pdf |citação= [Vitamin D3] is produced commercially by extracting 7-dehydrocholesterol from wool fat, followed by UVB irradiation and purification [...] [Vitamin D2] is commercially made by irradiating and then purifying the ergosterol extracted from yeast | }}</ref> O 7-desidrocolesterol é uma substância natural presente nos órgãos dos peixes, principalmente no fígado,<ref>{{citar periódico| vauthors = Takeuchi A, Okano T, Sayamoto M, Sawamura S, Kobayashi T, Motosugi M, Yamakawa T |título= Tissue distribution of 7-dehydrocholesterol, vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 in several species of fishes |periódico= Journal of Nutritional Science and Vitaminology | volume = 32 |número= 1 |páginas= 13–22 |data=fevereiro de 1986 | pmid = 3012050 | doi = 10.3177/jnsv.32.13 | url = https://www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv1973/32/1/32_1_13/_pdf | }}</ref> ou na gordura da lã (lanolina) das ovelhas. A vitamina D<sub>2</sub>(ergocalciferol) é produzida de forma semelhante, usando ergosterol de levedura ou cogumelos como matéria-prima.<ref name="Holick05"/><ref name=keegan/>

vitamina D<sub>3</sub> (cholecalciferol) is produced industrially by exposing [[7-dehydrocholesterol]] to UVB light, followed by purification. The 7-dehydrocholesterol is a natural substance in fish organs, especially the liver, or in wool grease ([[lanolin]]) from sheep. vitamina D<sub>2</sub> (ergocalciferol) is produced in a similar way using ergosterol from yeast or mushrooms as a starting material.

==Mecanismo de ação==
=== Ativação metabólica ===
[[File:Cholecalciferol_to_calcidiol_CH3.svg|thumb|300px|Hidroxilação hepática de colecalciferol em calcifediol ]]
[[File:Calcidiol_to_calcitriol_CH3.svg|thumb|300px|Hidroxilação renal de calcifediol em calcitriol ]]
A vitamina D é transportada pela corrente sanguínea para o fígado, onde é convertida no pró-hormônio calcifediol. O calcifediol circulante pode então ser convertido em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina D, nos rins.<ref name="Adams&Hewison2010">{{citar periódico| vauthors = Adams JS, Hewison M |título= Update in vitamin D |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 95 |número= 2 |páginas= 471–8 |data=fevereiro de 2010 | pmid = 20133466 | pmc = 2840860 | doi = 10.1210/jc.2009-1773 }}</ref>

Quer seja produzida na pele ou ingerida, a vitamina D é hidroxilada no fígado na posição 25 (canto superior direito da molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol ou 25 (OH) D).<ref name="Bikle" /> Essa reação é catalisada pela enzima microssomal vitamina D 25-hidroxilase, produto do gene humano CYP2R1, e expressa pelos hepatócitos.<ref>{{citar periódico| vauthors = Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW |título= Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase |periódico= Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 101 |número= 20 |páginas= 7711–5 |data=maio de 2004 | pmid = 15128933 | pmc = 419671 | doi = 10.1073/pnas.0402490101 | bibcode = 2004PNAS..101.7711C }}</ref> Uma vez feito, o produto é liberado no plasma, onde é ligado a uma proteína transportadora α-globulina chamada proteína de ligação à vitamina D.<ref>{{citar livro|vauthors=Laing CJ, Cooke NE |capítulo=Section I: Ch. 8: Vitamin D Binding Protein |veditors=Feldman D, Glorieux FH, Pike JW |título=Vitamin D |volume=1 |publicado=Academic Press |edição=2 |ano=2004 |isbn=978-0122526879 |páginas=117–134 |capítulourl= {{google books |plainurl=y |id=5c66r0KrPUMC}}}}</ref>

O calcifediol é transportado para os túbulos proximais dos rins, onde é hidroxilado na posição 1-α (parte inferior direita da molécula) para formar o calcitriol (1,25-diidroxicolecalciferol, 1,25 (OH) 2D). A conversão de calcifediol em calcitriol é catalisada pela enzima 25-hidroxivitamina D<sub>3</sub>1-alfa-hidroxilase, que é o produto do gene humano CYP27B1. A atividade do CYP27B1 é aumentada pelo hormônio da paratireoide e também pelo baixo cálcio ou fosfato.<ref name="Norman_2008" /><ref name="Adams&Hewison2010" />

Após a etapa final de conversão no rim, o calcitriol é liberado na circulação. Ao se ligar à proteína de ligação à vitamina D, o calcitriol é transportado por todo o corpo, incluindo os órgãos-alvo clássicos do intestino, rim e osso.<ref name="PKIN2020VitD" /> O calcitriol é o ligante natural mais potente do receptor da vitamina D, que medeia a maioria das ações fisiológicas da vitamina D.<ref name="Norman_2008" /><ref name="Adams&Hewison2010" />

Além dos rins, o calcitriol também é sintetizado por outras células, incluindo monócitos-macrófagos no sistema imunológico. Quando sintetizado por monócitos-macrófagos, o calcitriol atua localmente como uma citocina, modulando as defesas do corpo contra invasores microbianos ao estimular o sistema imunológico inato.<ref name="Adams&Hewison2010" />

=== Inativação ===
A atividade do calcifediol e do calcitriol pode ser reduzida por hidroxilação na posição 24 pela vitamina D<sub>3</sub>24-hidroxilase, formando secalciferol e calcitetrol, respectivamente.<ref name="Bikle" />

=== Diferença entre substratos ===
A vitamina D<sub>2</sub>(ergocalciferol) e a vitamina D<sub>3</sub>(colecalciferol) compartilham um mecanismo de ação semelhante ao descrito acima.<ref name="Bikle" /> Os metabólitos produzidos pela vitamina D<sub>2</sub>às vezes são nomeados com um prefixo er- ou ergo para diferenciá-los dos equivalentes baseados em D3.<ref name="nomen-d" />

* Os metabólitos produzidos a partir da vitamina D<sub>2</sub>tendem a se ligar menos à proteína de ligação à vitamina D. <ref name="Bikle" />É questionado se esta diferença leva a uma meia-vida mais curta
* A vitamina D<sub>3</sub>pode ser alternativamente hidroxilada em calcifediol pelo esterol 27-hidroxilase (CYP27A1), mas a vitamina D<sub>2</sub>não.<ref name="Bikle" />
*O ergocalciferol pode ser diretamente hidroxilado na posição 24 pelo CYP27A1.<ref name="Bikle" /> Essa hidroxilação também leva a um maior grau de inativação: a atividade do calcitriol diminui para 60% do original após a 24-hidroxilação,<ref>{{citar periódico| vauthors = Holick MF, Kleiner-Bossaller A, Schnoes HK, Kasten PM, Boyle IT, DeLuca HF |título= 1,24,25-Trihydroxyvitamin D3. A metabolite of vitamin D3 effective on intestine |periódico= The Journal of Biological Chemistry | volume = 248 |número= 19 |páginas= 6691–6 |data=outubro de 1973 | doi = 10.1016/S0021-9258(19)43408-X | pmid = 4355503 | }}</ref> enquanto o ercalcitriol sofre uma diminuição de 10 vezes na atividade na conversão em ercalcitetrol.<ref>{{citar periódico| vauthors = Horst RL, Reinhardt TA, Ramberg CF, Koszewski NJ, Napoli JL |título= 24-Hydroxylation of 1,25-dihydroxyergocalciferol. An unambiguous deactivation process |periódico= The Journal of Biological Chemistry | volume = 261 |número= 20 |páginas= 9250–6 |data=julho de 1986 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)67647-1 | pmid = 3013880 | }}</ref>

=== Mecanismos intracelulares ===
{{See also|Calcitriol}}
O calcitriol entra na célula-alvo e se liga ao receptor da vitamina D no citoplasma. Esse receptor ativado entra no núcleo e se liga aos elementos de resposta à vitamina D (VDRE), que são sequências de DNA específicas dos genes. A transcrição desses genes é estimulada e produz maiores níveis das proteínas que medeiam os efeitos da vitamina D.<ref name="Bikle" />

== História ==
{{See|Vitaminas#História}}
Os pesquisadores americanos Elmer McCollum e Marguerite Davis em 1914 descobriram uma substância no óleo de fígado de bacalhau que mais tarde foi chamada de "vitamina A".<ref name="Wolf_2004" /> O médico britânico Edward Mellanby notou que cães alimentados com óleo de fígado de bacalhau não desenvolveram raquitismo e concluiu que a vitamina A, ou um fator intimamente associado, pode prevenir a doença. Em 1922, Elmer McCollum testou óleo de fígado de bacalhau modificado, no qual a vitamina A havia sido destruída.<ref name="Wolf_2004" /> O óleo modificado curou os cães doentes, então McCollum concluiu que o fator do óleo de fígado de bacalhau, que curava o raquitismo, era diferente da vitamina A. Ele a chamou de vitamina D porque foi a quarta vitamina a ser nomeada.<ref>{{citar jornal|url=https://www.thestar.com/printarticle/239341 |título=Age-old children's disease back in force |primeiro =Suzanne |último =Carere | |obra=[[Toronto Star]] |data=25 de julho de 2007 |acessodata=24 de agosto de 2010 |urlmorta= sim|arquivourl=https://web.archive.org/web/20080517044348/http://www.thestar.com/printArticle/239341 |arquivodata=17 de maio de 2008 |df=mdy-all}}</ref><ref>{{citar livro|vauthors=McClean FC, Budy AM |capítulo=Vitamin A, Vitamin D, Cartilage, Bones, and Teeth |título=Vitamins and Hormones |capítulourl={{google books |plainurl=y |id=gGb7vm2SapcC |pages = 51}} |data=28 de janeiro de 1964 |publicado= Academic Press | isbn = 978-0-12-709821-0 | volume = 21 |páginas= 51–52}}</ref> Não se percebeu inicialmente que, ao contrário de outras vitaminas, a vitamina D pode ser sintetizada por humanos por meio da exposição à luz ultravioleta.

Em 1925,<ref name="Wolf_2004" /> foi estabelecido que quando o 7-deidrocolesterol é irradiado com luz, uma forma de vitamina solúvel em gordura é produzida (agora conhecida como D3). Alfred Fabian Hess afirmou: "Luz é igual a vitamina D."<ref>{{citar web|url=http://vitamind.ucr.edu/about/ |título=History of Vitamin D |publicado=University of California at Riverside |data=2011 |acessodata=9 de maio de 2014 |arquivodata=16 de outubro de 2017 |arquivourl=https://web.archive.org/web/20171016014311/http://vitamind.ucr.edu/about/ |urlmorta= sim}}</ref> Adolf Windaus, da Universidade de Göttingen, na Alemanha, recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1928 por seu trabalho sobre a constituição dos esteróis e sua conexão com as vitaminas.<ref>{{citar web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1928/windaus-bio.html |título=Adolf Windaus&nbsp;– Biography |publicado=Nobelprize.org |data=25 de março de 2010 |acessodata=25 de março de 2010}}</ref> Em 1929, um grupo do NIMR em Hampstead, Londres, trabalhava na estrutura da vitamina D, que ainda era desconhecida, assim como na estrutura dos esteróides. Realizou-se uma reunião com J.B.S. Haldane, J.D. Bernal e Dorothy Crowfoot para discutir possíveis estruturas, que contribuíram para reunir uma equipe. A cristalografia de raios-X demonstrou que as moléculas de esterol eram planas, não como proposto pela equipe alemã liderada por Windaus. Em 1932, Otto Rosenheim e Harold King publicaram um artigo apresentando estruturas para esteróis e ácidos biliares que encontraram aceitação imediata<ref>{{citar periódico|vauthors=Rosenheim O, King H |título=The Ring-system of sterols and bile acids. Part II |periódico=J. Chem. Technol. Biotechnol. |volume=51 |páginas=954–7 |ano=1932 |doi=10.1002/jctb.5000514702 |número=47}}</ref>. A colaboração acadêmica informal entre os membros da equipe Robert Benedict Bourdillon, Otto Rosenheim, Harold King e Kenneth Callow foi muito produtiva e levou ao isolamento e caracterização da vitamina D.<ref>{{citar periódico| vauthors = Askew FA, Bourdillon RB, Bruce HM, Callow RK, ((St. L. Philpot J)), Webster TA |título= Crystalline Vitamin D |periódico= Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing Papers of a Biological Character |volume = 109 |número= 764 |páginas= 488–506 | doi = 10.1098/rspb.1932.0008 |ano= 1932 | jstor=81571| }}</ref> Nesse momento, a política do Conselho de Pesquisa Médica era não patentear descobertas, acreditando que os resultados da pesquisa médica devem ser abertos a todos. Na década de 1930, Windaus esclareceu ainda mais a estrutura química da vitamina D.<ref name="Hirsch2011">{{citar livro| vauthors = Hirsch AL |capítulo=Industrial aspects of vitamin D |título=Vitamin D |ano=2011 |veditors=Feldman DJ, Pike JW, Adams JS |publicado=Academic Press |páginas= 73 |capítulourl={{google books |plainurl=y |id=w7hMAFmsM84C |pages = 73}} | isbn = 978-0-12-387035-3 }}</ref>

Em 1923, o bioquímico americano Harry Steenbock, da Universidade de Wisconsin, demonstrou que a irradiação por luz ultravioleta aumentava o conteúdo de vitamina D dos alimentos e outros materiais orgânicos.<ref name="isbn0-8047-4920-5">{{citar livro|vauthors=Ziedonis AA, Mowery DC, Nelson RR, Bhaven NS |título=Ivory tower and industrial innovation: university-industry technology transfer before and after the Bayh-Dole Act in the United States |publicado=Stanford Business Books |ano=2004 |páginas=39–40 |isbn=978-0-8047-4920-6 |url={{google books |plainurl=y |id=sCscGlm2Q8YC |pages = 39}} }}</ref> Depois de irradiar comida de roedores, Steenbock descobriu que os roedores estavam curados do raquitismo. A deficiência de vitamina D é uma causa conhecida de raquitismo. Usando US$300 do próprio dinheiro, Steenbock patenteou sua invenção. Sua técnica de irradiação foi usada para alimentos, principalmente para o leite. Quando sua patente expirou em 1945, o raquitismo já havia sido eliminado nos Estados Unidos.<ref name="Marshall2010">{{citar livro|primeiro =James |último =Marshall | |título=Elbridge a Stuart: Founder of Carnation Company |url={{google books |plainurl=y |id=6fICTwEACAAJ}}|data=setembro de 2010|publicado=Kessinger Publishing|isbn=978-1-164-49678-6}}</ref>

Em 1969, após estudar fragmentos nucleares de células intestinais, uma proteína de ligação específica para a vitamina D, chamada de receptor de vitamina D, foi identificada por Mark Haussler e Tony Norman.<ref>{{citar periódico| vauthors = Haussler MR, Norman AW |título= Chromosomal receptor for a vitamin D metabolite |periódico= Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 62 |número= 1 |páginas= 155–62 |data=janeiro de 1969 | pmid = 5253652 | pmc = 285968 | doi = 10.1073/pnas.62.1.155 | bibcode = 1969PNAS...62..155H }}</ref> Em 1971-72, foi descoberto o metabolismo posterior da vitamina D em formas ativas. No fígado, a vitamina D foi convertida em calcifediol. O calcifediol é então convertido pelos rins em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina D. O calcitriol circula como um hormônio no sangue, regulando a concentração de calcium e fosfato na corrente sanguínea e promovendo o crescimento saudável e a remodelação óssea. Os metabólitos da vitamina D, calcifediol e calcitriol, foram identificados por equipes concorrentes lideradas por Michael F. Holick no laboratório de Hector DeLuca e por Tony Norman e colegas.<ref name="pmid4323790" /><ref name="pmid4325863" /><ref>{{citar periódico |título=Isolation and identification of 25-hydroxycholecalciferol from human plasma |data=janeiro de 1972 |periódico=Archives of Internal Medicine |número=1 |páginas=56–61 |doi=10.1001/archinte.1972.00320010060005 |pmid=4332591 |vauthors=Holick MF, DeLuca HF, Avioli LV |volume=129}}</ref>

==Pesquisas==
Há evidências conflitantes sobre os benefícios das intervenções com vitamina D,<ref name="pmid28163705">{{citar periódico| vauthors = Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E |título= Vitamin D in Autoimmunity: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential |periódico= Frontiers in Immunology | volume = 7 |páginas= 697 |ano= 2016 | pmid = 28163705 | pmc = 5247472 | doi = 10.3389/fimmu.2016.00697 }}</ref> uma visão supostamente uma ingestão de 4.000-12.000 UI/dia da exposição ao sol com níveis séricos concomitantes de 25-hidroxivitamina D de 40 a 80 ng/mL,<ref name="Heaney_Holick_2011" /> enquanto outra visão é que o soro concentrações acima de 50 ng/mL não são plausíveis.<ref name="holick2011">{{citar periódico| vauthors = Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM | display-authors = 6 |título= Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline |periódico= The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 96 |número= 7 |páginas= 1911–30 |data=julho de 2011 | pmid = 21646368 | doi = 10.1210/jc.2011-0385 | }}</ref><ref name="Heaney_Holick_2011">{{citar periódico| vauthors = Heaney RP, Holick MF |título= Why the IOM recommendations for vitamin D are deficient |periódico= Journal of Bone and Mineral Research | volume = 26 |número= 3 |páginas= 455–7 |data=março de 2011 | pmid = 21337617 | doi = 10.1002/jbmr.328 }}</ref>

Os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos para Suplementos Alimentares estabeleceram uma Iniciativa Vitamina D em 2014 para rastrear pesquisas atuais e fornecer educação aos consumidores.<ref>{{citar web|url=https://ods.od.nih.gov/Research/VitaminD.aspx |título=ODS Vitamin D Initiative |publicado=Office of Dietary Supplements, US National Institutes of Health |data=2014}}</ref> Em sua atualização de 2020, foi reconhecido que um crescente corpo de pesquisas sugere que a vitamina D pode desempenhar algum papel na prevenção e tratamento de diabetes tipos 1 e 2, intolerância à glicose, hipertensão, esclerose múltipla e outras condições médicas. No entanto, concluiu-se que as evidências disponíveis eram inadequadas ou muito contraditórias para confirmar a eficácia da vitamina D nessas condições, exceto pelos resultados mais positivos sobre a saúde óssea.<ref name="NIH-ODS-2020" />

Alguns estudos preliminares relacionam os baixos níveis de vitamina D com doenças mais tarde na vida.<ref>{{citar livro|vauthors=Pyrżak B, Witkowska-Sędek E, Krajewska M, Demkow U, Kucharska AM |capítulo=Metabolic and immunological consequences of vitamin D deficiency in obese children |volume=840 |páginas=13–9 |ano=2015 |pmid=25315624 |doi=10.1007/5584_2014_81 |isbn=978-3-319-10249-8 |series=Advances in Experimental Medicine and Biology |título=Body Metabolism and Exercise}}</ref> Uma meta-análise encontrou uma diminuição na mortalidade em pessoas idosas.<ref name="Bj2014" /> Outra meta-análise cobrindo mais de 350.000 pessoas concluiu que a suplementação de vitamina D em indivíduos residentes na comunidade não selecionados não reduz os resultados esqueléticos (fratura total) ou não esqueléticos (infarto do miocárdio, doença isquêmica do coração, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, câncer) em mais de 15%, e que novos ensaios de pesquisa com desenho semelhante são improváveis ​​de alterar essas conclusões.<ref name="Futil2014" /> Uma meta-análise de 2019 descobriu que um pequeno aumento no risco de acidente vascular cerebral quando suplementos de calcium foram adicionados à vitamina D.<ref>{{citar periódico| vauthors = Khan SU, Khan MU, Riaz H, Valavoor S, Zhao D, Vaughan L, Okunrintemi V, Riaz IB, Khan MS, Kaluski E, Murad MH, Blaha MJ, Guallar E, Michos ED | display-authors = 6 |título= Effects of Nutritional Supplements and Dietary Interventions on Cardiovascular Outcomes: An Umbrella Review and Evidence Map |periódico= Annals of Internal Medicine | volume = 171 |número= 3 |páginas= 190–198 |data=agosto de 2019 | pmid = 31284304 | pmc = 7261374 | doi = 10.7326/m19-0341 }}</ref> As evidências de 2013 são insuficientes para determinar se a vitamina D afeta o risco de câncer.<ref>{{citar web|url=https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/diet/vitamin-d-fact-sheet#q4 |título=Vitamin D and cancer prevention |publicado=National Cancer Institute, US National Institutes of Health |data=21 de outubro de 2013}}</ref>

=== COVID-19 ===
{{See also|COVID-19 pesquisas de reaproveitamento de drogas}}

A deficiência de vitamina D demonstrou aumentar potencialmente o risco de infecções respiratórias graves. Isso causou um interesse renovado por esse potencial em 2020 durante a pandemia COVID-19.<ref name="bmj2017">{{citar periódico|display-authors=6|vauthors=Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, Esposito S, Ganmaa D, Ginde AA, Goodall EC, Grant CC, Griffiths CJ, Janssens W, Laaksi I, Manaseki-Holland S, Mauger D, Murdoch DR, Neale R, Rees JR, Simpson S, Stelmach I, Kumar GT, Urashima M, Camargo CA|data=fevereiro de 2017|título=Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data|periódico=BMJ|volume=356|páginas=i6583|doi=10.1136/bmj.i6583|pmc=5310969|pmid=28202713}}</ref>

Diversas revisões sistemáticas e metanálises de múltiplos estudos descreveram as associações da deficiência de vitamina D com resultados adversos no COVID-19.<ref name="pmid33146028">{{citar periódico |título=Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis |data=novembro de 2020 |periódico=Critical Reviews in Food Science and Nutrition |páginas=1–9 |doi=10.1080/10408398.2020.1841090 |pmid=33146028 |vauthors=Pereira M, Dantas Damascena A, Galvão Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana J |}}</ref><ref name="kazemi">{{citar periódico |url= |título=Association of Vitamin D Status with SARS-CoV-2 Infection or COVID-19 Severity: A Systematic Review and Meta-analysis |data=março de 2021 |periódico=Advances in Nutrition |número= |páginas= |doi=10.1093/advances/nmab012 |pmc=7989595 |pmid=33751020 |vauthors=Kazemi A, Mohammadi V, Aghababaee SK, Golzarand M, Clark CC, Babajafari S |volume= |}}</ref><ref name="pmid33775818">{{citar periódico |url= |título=Therapeutic and prognostic role of vitamin D for COVID-19 infection: A systematic review and meta-analysis of 43 observational studies |data=março de 2021 |periódico=The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology |número= |páginas=105883 |doi=10.1016/j.jsbmb.2021.105883 |pmc=7997262 |pmid=33775818 |vauthors=Petrelli F, Luciani A, Perego G, Dognini G, Colombelli PL, Ghidini A |volume=211}}</ref> Um descobriu que, embora a deficiência não estivesse associada a uma maior probabilidade de se infectar com COVID-19, havia associações significativas entre a deficiência ou insuficiência de vitamina D com doença mais grave, incluindo aumentos nas taxas de hospitalização e mortalidade em cerca de 80%.<ref name="pmid33146028"/> Duas outras meta-análises de cerca de 40 estudos mostraram que o risco de infecção era maior em pessoas com deficiência de vitamina D.<ref name="kazemi"/><ref name="pmid33775818"/> O grupo com deficiência de vitamina D teve cerca de duas vezes o risco de doença com maior gravidade e, em algumas análises, uma associação significativa com maiores taxas de mortalidade.<ref name="kazemi"/><ref name="pmid33775818"/> Outro, revisando 31 estudos, relatou que pacientes com COVID-19 tendem a ter níveis mais baixos de 25 (OH) D do que indivíduos saudáveis, mas afirmou que a tendência de associações com desfechos de saúde foi limitada pela baixa qualidade dos estudos e pela possibilidade de mecanismos de causalidade reversa.<ref name="pmid33774074">{{citar periódico|vauthors=Bassatne A, Basbous M, Chakhtoura M, Zein OE, Rahme M, Fuleihan GE |título=The link between COVID-19 and Vitamin D (VIVID): a systematic review and meta-analysis |periódico=Metabolism |volume= 119|número= |páginas=154753 |data=março de 2021 |pmid=33774074 |pmc=7989070 |doi=10.1016/j.metabol.2021.154753 |tipo=Systematic review}}</ref>

Em julho de 2020, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA encontraram evidências insuficientes para recomendar a favor ou contra o uso da suplementação de vitamina D para prevenir ou tratar COVID-19.<ref name="NIH2020-D-C19">{{citar web|título=Vitamin D |obra=Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines |data=17 de julho de 2020 | url=https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/supplements/vitamin-d/ |publicado=[[National Institutes of Health]] (NIH) |acessodata=22 de fevereiro de 2021}} {{PD-notice}}</ref> O Instituto Nacional para Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) do Reino Unido não recomenda oferecer um suplemento de vitamina D às pessoas apenas para prevenir ou tratar COVID-19.<ref name="NICE2020">{{cite techreport | title=COVID-19 rapid guideline: vitamin D | publisher=[[National Institute for Health and Care Excellence]] (NICE) | date=December 2020 | url=https://www.nice.org.uk/guidance/ng187/resources/covid19-rapid-guideline-vitamin-d-pdf-66142026720709 | format=PDF | access-date=22 February 2021 | id=NG187 | isbn=978-1-4731-3942-8 }}</ref><ref name="NICE evidence">{{citar relatório| url=https://www.nice.org.uk/guidance/ng187/evidence/evidence-reviews-for-the-use-of-vitamin-d-supplementation-as-prevention-and-treatment-of-covid19-pdf-8957587789 |formato=PDF |título=Evidence reviews for the use of vitamin D supplementation as prevention and treatment of COVID-19 |publicado=[[National Institute for Health and Care Excellence]] (NICE) |data=dezembro de 2020 }}</ref> Ambas as organizações incluíram recomendações para continuar as recomendações estabelecidas anteriormente sobre a suplementação de vitamina D por outros motivos, como saúde óssea e muscular, conforme aplicável. Ambas as organizações observaram que mais pessoas podem precisar de suplementação devido à menor quantidade de exposição ao sol durante a pandemia.<ref name="NIH2020-D-C19" /><ref name="NICE2020" />

A principal complicação da COVID-19 é a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que pode ser agravada pela deficiência de vitamina D,<ref name="Quesada-Gomez">{{citar periódico| vauthors = Quesada-Gomez JM, Entrenas-Castillo M, Bouillon R |título= Vitamin D receptor stimulation to reduce acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients with coronavirus SARS-CoV-2 infections: Revised Ms SBMB 2020_166 |periódico= The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology | volume = 202 |páginas= 105719 |data=setembro de 2020 | pmid = 32535032 | doi = 10.1016/j.jsbmb.2020.105719 | pmc = 7289092 }}</ref> uma associação que não é específica para infecções por coronavírus.<ref name="Quesada-Gomez"/>

Uma série de ensaios em diferentes países estão em andamento ou foram publicados, observando o uso da vitamina D e seus metabólitos, como o calcifediol, na prevenção e no tratamento de infecções por SARS-CoV-2.<ref name="Quesada-Gomez"/><ref name=vitD-clintrials>{{citar web|url= https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=vitamin+D&cntry=&state=&city=&dist=|título=International clinical trials assessing vitamin D in people with COVID-19|publicado=ClinicalTrials.gov, US National Library of Medicine |data=maio de 2020|acessodata=11 de junho de 2021}}</ref> Uma meta-análise de três estudos sobre o efeito da suplementação oral de vitamina D ou calcifediol indicou uma taxa de admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) mais baixa ([[odds ratio]]: 0,36) em comparação com aqueles sem suplementação, mas sem uma mudança na mortalidade.<ref name="pmid33486522">{{citar periódico| vauthors = Shah K, Saxena D, Mavalankar D |título= Vitamin D supplementation, COVID-19 & Disease Severity: A meta-analysis |periódico= QJM : Monthly Journal of the Association of Physicians | volume = |número= |páginas= |data=janeiro de 2021 | pmid = 33486522 | pmc = 7928587 | doi = 10.1093/qjmed/hcab009 | url = }}</ref> Uma revisão da Cochrane, também de três estudos, concluiu que as evidências para a eficácia da suplementação de vitamina D para o tratamento de COVID-19 são muito incertas.<ref name="pmid34029377">{{citar periódico| display-authors=6|vauthors = Stroehlein JK, Wallqvist J, Iannizzi C, Mikolajewska A, Metzendorf MI, Benstoem C, Meybohm P, Becker M, Skoetz N, Stegemann M, Piechotta V |título= Vitamin D supplementation for the treatment of COVID-19: a living systematic review |periódico= The Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 5 |número= |páginas= CD015043 |data=maio de 2021 | pmid = 34029377 | doi = 10.1002/14651858.CD015043 | url = }}</ref> Eles descobriram que havia uma heterogeneidade clínica e metodológica substancial nos três estudos incluídos, principalmente por causa das diferentes estratégias de suplementação, formulações de vitamina D (uma usando calcifediol), estado de pré-tratamento e resultados relatados.<ref name="pmid34029377"/> Outra meta-análise afirmou que o uso de altas doses de vitamina D em pacientes com COVID-19 não é baseado em evidências sólidas, embora a suplementação de calcifediol possa ter um efeito protetor nas admissões em UTI.<ref name="pmid33774074"/>


{{Referências}}
{{Referências}}


== Leitura adicional ==
==Bibliografia==
* [https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/ NIH vitamina D Fact Sheet for Health Professionals] from the U.S. [[National Institutes of Health]]
* {{Citation | last1 = Grudtner | first1 = V.S | last2 = Weingrill | first2 = P | last3 = Fernandes | first3 = A.L | title = Aspectos da absorção no metabolismo de cálcio e vitamina D. | work = Ver. Bras. Reumatol | volume = 37 | year = 1997}}.

* {{Citation | last1 = Chemin | first1 = S.M. | last2 = Mura | first2 = J.D.P. | title = Tratado de Alimentação, Nutrição e Dietoterapia | place = São Paulo | publisher = Roca | year = 2007}}.
== Ligações externas ==
* {{Citation | last1 = Premaor | first1 = Melissa Orlandin | last2 = Furlanetto | first2 = Tania Weber | title = Hipovitaminose D em adultos: entendendo melhor a apresentação de uma velha doença | publicado = Arq Bras Endocrinol Metab | volume = 50 | number = 1 | place = São Paulo | date = Fev 2006}}.
* {{citar web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/vitamin%20d |publicado= U.S. National Library of Medicine|obra= Drug Information Portal|título= Vitamin D }}
* {{Citation | last1 = Premaor | first1 = Melissa Orlandin | title = Hipovotaminose D, Um estudo realizado em pacientes internados no Hospital Geral do Rio Grande do Sul | year = 2006}}.
* {{citar web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/ergocalciferol |publicado= U.S. National Library of Medicine|obra= Drug Information Portal|título= Ergocalciferol }}
* {{Citation | last1 = Castro | first1 = L.C.G. | title = O sistema endocrinológico vitamina D | work = Arq Bras Endocrinol Metab | edition = online | year = 2011 | volume = 55 | number = 8}}.
* {{citar web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/cholecalciferol |publicado= U.S. National Library of Medicine|obra= Drug Information Portal|título= Cholecalciferol }}
* Canto, Marcelo; Lauand, Thais Cabral Gomes. Deficiência de Vitamina D e fatores determinantes dos níveis plasmáticos de 25-hidroxivitamina D. 2008.
* {{citar web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/vitamin%20d4 |publicado= U.S. National Library of Medicine|obra= Drug Information Portal|título= Vitamin D4 }}
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* {{citar web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/vitamin%20d5 |publicado= U.S. National Library of Medicine|obra= Drug Information Portal|título= Vitamin D5 }}
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Vitamina D
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
?
Identificadores
CAS ?
ATC ?
PubChem ?
Informação química
Fórmula molecular ?
Massa molar ?
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo ?
Meia-vida ?
Excreção ?
Considerações terapêuticas
Administração ?
DL50 ?

Vitamina D faz parte de um grupo de secosteroides solúveis em gordura responsáveis ​​por aumentar a absorção intestinal de cálcio, magnésio e fosfato e muitos outros efeitos biológicos.[1][2] Em humanos, os compostos mais importantes neste grupo são a vitamina D3 (também conhecida como colecalciferol) e a vitamina D2 (ergocalciferol).[1][2][3]

A principal fonte natural da vitamina é a síntese de colecalciferol nas camadas inferiores da epiderme da pele por meio de uma reação química dependente da exposição ao sol (especificamente radiação UVB).[4][5] O colecalciferol e o ergocalciferol podem ser ingeridos da dieta e de suplementos.[6][2] Apenas alguns alimentos, como a carne de peixe gordo, contêm naturalmente quantidades significativas de vitamina D.[1][7] Nos EUA e em outros países, o leite de vaca e os substitutos do leite derivados de plantas são fortificados com vitamina D, assim como muitos cereais matinais. Os cogumelos expostos à luz ultravioleta contribuem com quantidades úteis de vitamina D.[1] As recomendações dietéticas normalmente assumem que toda a vitamina D de uma pessoa é administrada por via oral, pois a exposição ao sol na população é variável e as recomendações sobre a quantidade de exposição ao sol que é segura são incertas em visão do risco de câncer de pele.[1]

A vitamina D da dieta ou da síntese da pele é biologicamente inativa. É ativada por duas etapas de hidroxilação de enzimas proteicas, a primeira no fígado e a segunda nos rins.[3] Como a vitamina D pode ser sintetizada em quantidades adequadas pela maioria dos mamíferos se exposta à luz solar suficiente, ela não é essencial, portanto, tecnicamente, não é uma vitamina.[2] Em vez disso, pode ser considerado um hormônio, com a ativação do pró-hormônio da vitamina D resultando na forma ativa, calcitriol, que então produz efeitos por meio de um receptor nuclear em vários locais.[2]

O colecalciferol é convertido no fígado em calcifediol (25-hidroxicolecalciferol); ergocalciferol é convertido em 25-hidroxiergocalciferol. Esses dois metabólitos da vitamina D (chamados de 25-hidroxivitamina D ou 25 (OH) D) são medidos no soro para determinar o status da vitamina D de uma pessoa.[8][9] O calcifediol é posteriormente hidroxilado pelos rins e algumas células do sistema imunológico para formar calcitriol (também conhecido como 1,25-diidroxicolecalciferol), a forma biologicamente ativa da vitamina D.[10][11] O calcitriol circula como um hormônio no sangue, tendo um papel importante na regulação a concentração de cálcio e fosfato, promovendo o crescimento saudável e a remodelação óssea. O calcitriol também tem outros efeitos, incluindo alguns no crescimento celular, funções neuromusculares e imunológicas e redução da inflamação.[1]

A vitamina D tem um papel significativo na homeostase e no metabolismo do cálcio. Sua descoberta deveu-se ao esforço para encontrar a substância alimentar que falta em crianças com raquitismo (a forma infantil da osteomalácia).[12] Os suplementos de vitamina D são administrados para tratar ou prevenir a osteomalácia e o raquitismo. As evidências de outros efeitos sobre a saúde da suplementação de vitamina D na população em geral são inconsistentes.[1] O efeito da suplementação de vitamina D sobre a mortalidade não é claro, com uma meta-análise encontrando uma pequena redução na mortalidade em idosos[13] e outra concluindo que não existe uma justificativa clara para recomendar a suplementação para prevenir muitas doenças, e que pesquisas adicionais de desenho semelhante são não é necessário nessas áreas.[14]

Tipos

Nome Composição química Estrutura
Vitamina D1 Mistura de compostos moleculares de ergocalciferol com lumisterol, 1: 1
Vitamina D2 ergocalciferol (feito de ergosterol) Note double bond at top center.
Vitamina D3 colecalciferol

(feito de 7-desidrocolesterol na pele).

Vitamina D4 22-dihidroergocalciferol
Vitamina D5 sitocalciferol

(feito a partir de 7-desidrossitosterol)

Existem várias formas (vitaminas) de vitamina D. As duas formas principais são a vitamina D2 ou ergocalciferol e a vitamina D3ou colecalciferol. A vitamina D sem um subscrito refere-se a D2 ou D3, ou a ambos, e é conhecida coletivamente como calciferol.[15]

A vitamina D2foi caracterizada quimicamente em 1931. Em 1935, a estrutura química da vitamina D3foi definida e resultou da irradiação ultravioleta do 7-desidrocolesterol. Uma nomenclatura química para as formas de vitamina D foi recomendada em 1981, mas nomes alternativos permanecem de uso comum.[16][3]

Quimicamente, as várias formas de vitamina D são secosteroides, isto é, esteróides nos quais uma das ligações dos anéis de esteróides é quebrada.[17] A diferença estrutural entre a vitamina D2e a vitamina D3está na cadeia lateral, que contém uma ligação dupla, entre os carbonos 22 e 23, e um grupo metil no carbono 24 na vitamina D2.[3]

Muitos análogos da vitamina D foram sintetizados.[3]

Biologia

Regulação do cálcio no corpo humano.[18] O papel da vitamina D ativa (1,25-dihidroxivitamina D, calcitriol) é mostrado em laranja.

O metabólito ativo da vitamina D, calcitriol, medeia seus efeitos biológicos ligando-se ao receptor da vitamina D (VDR), que está localizado principalmente nos núcleos das células-alvo.[17] A ligação do calcitriol ao VDR permite que o VDR atue como um fator de transcrição que modula a expressão gênica de proteínas de transporte (como TRPV6 e calbindina), que estão envolvidas na absorção de cálcio no intestino.[19] O receptor da vitamina D pertence à superfamília de receptores nucleares de receptores de esteróides/hormônios tireoidianos, e os VDRs são expressos por células na maioria dos órgãos, incluindo cérebro, coração, pele, gônadas, próstata e mama.

A ativação do VDR no intestino, osso, rim e células da glândula paratireóide leva à manutenção dos níveis de cálcio e fósforo no sangue (com a ajuda do hormônio da paratireóide e calcitonina) e à manutenção do conteúdo ósseo.[20]

Um dos papéis mais importantes da vitamina D é manter o equilíbrio do cálcio esquelético, promovendo a absorção de cálcio nos intestinos, promovendo a reabsorção óssea pelo aumento do número de osteoclastos, mantendo os níveis de cálcio e fosfato para a formação óssea e permitindo o funcionamento adequado do hormônio da paratireóide para manter o soro níveis de cálcio. A deficiência de vitamina D pode resultar em menor densidade mineral óssea e um risco aumentado de densidade óssea reduzida (osteoporose) ou fratura óssea, porque a falta de vitamina D altera o metabolismo mineral no corpo. [21]Assim, a vitamina D também é crítica para a remodelação óssea por meio de seu papel como um potente estimulador da reabsorção óssea.[21]

O VDR regula a proliferação e diferenciação celular. A vitamina D também afeta o sistema imunológico, e os VDRs são expressos em vários leucócitos, incluindo monócitos e células T e B ativadas.[22] In vitro, a vitamina D aumenta a expressão do gene da tirosina hidroxilase nas células medulares adrenais e afeta a síntese de fatores neurotróficos, óxido nítrico sintase e glutationa.[23]

A expressão do receptor de vitamina D diminui com a idade e as descobertas sugerem que a vitamina D está diretamente relacionada à força, massa e função musculares, todos sendo fatores importantes para o desempenho de um atleta.[24]

Deficiência

Estima-se que um bilhão de pessoas em todo o mundo sejam insuficientes ou deficientes em vitamina D.[24] A deficiência de vitamina D é generalizada na população europeia.[25] Uma dieta com vitamina D insuficiente em conjunto com exposição inadequada ao sol causa deficiência de vitamina D. A deficiência grave de vitamina D em crianças causa raquitismo, um amolecimento e enfraquecimento dos ossos, uma doença rara no mundo desenvolvido.[26]

A deficiência de vitamina D é encontrada em todo o mundo em idosos e permanece comum em crianças e adultos.[27][28][29] A deficiência resulta em mineralização óssea prejudicada e dano ósseo que leva a doenças que amolecem os ossos,[30] incluindo raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos. O calcifediol baixo no sangue (25-hidroxivitamina D) pode resultar de evitar o sol.[31] A deficiência de vitamina D pode fazer com que a absorção intestinal do cálcio da dieta caia para 15%.[20] Quando não é deficiente, o indivíduo costuma absorver entre 60 e 80%.[20]

Saúde óssea

Raquitismo

Ver artigo principal: Raquitismo

O raquitismo, uma doença infantil, é caracterizada por crescimento prejudicado e ossos longos fracos, deformados e moles que se dobram e se curvam com o peso quando as crianças começam a andar. O raquitismo geralmente aparece entre os 3 e 18 meses de idade.[32] Os casos continuam a ser relatados na América do Norte e em outros países ocidentais e são vistos principalmente em bebês amamentados e naqueles com pele mais escura.[32] Essa condição é caracterizada por pernas arqueadas,[30] que podem ser causadas por deficiência de cálcio ou fósforo, bem como por falta de vitamina D; hoje, é amplamente encontrada em países de baixa renda na África, Ásia ou Oriente Médio[33] e naqueles com doenças genéticas, como o raquitismo por deficiência de pseudovitamina D.[34]

A deficiência materna de vitamina D pode causar doença óssea evidente antes do nascimento e comprometimento da qualidade óssea após o nascimento.[35][36] O raquitismo nutricional existe em países com intensa luz solar o ano todo, como a Nigéria, e pode ocorrer sem deficiência de vitamina D.[37][38]

Embora o raquitismo e a osteomalácia sejam agora raros no Reino Unido, surtos ocorreram em algumas comunidades de imigrantes nas quais os portadores de osteomalácia incluíam mulheres com exposição ao ar livre à luz do dia aparentemente adequada e vestindo roupas ocidentais.[39] Ter a pele mais escura e reduzir a exposição ao sol não produzia raquitismo, a menos que a dieta se desviasse de um padrão onívoro ocidental caracterizado por alto consumo de carne, peixe e ovos e baixo consumo de cereais.[40][41][42] Os fatores de risco dietéticos para o raquitismo incluem a abstinência de alimentos de origem animal.[39][43]

A deficiência de vitamina D continua sendo a principal causa de raquitismo entre bebês na maioria dos países porque o leite materno tem baixo teor de vitamina D e os costumes sociais e as condições climáticas podem prevenir a exposição solar adequada. Em países ensolarados como Nigéria, África do Sul e Bangladesh, onde o raquitismo ocorre entre bebês e crianças mais velhas, ele foi atribuído à baixa ingestão de cálcio na dieta, característica de dietas à base de cereais com acesso limitado a produtos lácteos.[42]

O raquitismo era anteriormente um grande problema de saúde pública entre a população dos Estados Unidos; em Denver, onde os raios ultravioleta são cerca de 20% mais fortes do que ao nível do mar na mesma latitude,[44] quase dois terços de 500 crianças tinham raquitismo moderado no final da década de 1920.[45] Um aumento na proporção de proteína animal[43][46] na dieta americana do século 20, juntamente com o aumento do consumo de leite fortificado com quantidades relativamente pequenas de vitamina D,[47][48] coincidUI com um declínio dramático no número de casos de raquitismo.[20] Além disso, nos Estados Unidos e no Canadá, o leite fortificado com vitamina D, os suplementos vitamínicos infantis e os suplementos vitamínicos ajudaram a erradicar a maioria dos casos de raquitismo em crianças com problemas de má absorção de gordura.[30]

Osteomalacia e osteoporose

Ver artigos principais: Osteomalacia e Osteoporose

A osteomalácia é uma doença em adultos que resulta da deficiência de vitamina D. As características desta doença são o amolecimento dos ossos, levando à flexão da coluna vertebral, arqueamento das pernas, fraqueza muscular proximal, fragilidade óssea e aumento do risco de fraturas.[49] A osteomalácia reduz a absorção de cálcio e aumenta a peIDR de cálcio do osso, o que aumenta o risco de fraturas ósseas. A osteomalácia geralmente está presente quando os níveis de 25-hidroxivitamina D são menores que cerca de 10 ng/mL.[50] Embora se acredite que os efeitos da osteomalácia contribuam para a dor musculoesquelética crônica, não há evidências persuasivas de níveis mais baixos de vitamina D em quem sofre de dor crônica ou de que a suplementação alivia a dor musculoesquelética crônica inespecífica.[51][52]

A osteoporose é uma condição de densidade mineral óssea reduzida com aumento da fragilidade óssea e risco de fraturas ósseas. A osteoporose pode ser um efeito de longo prazo da insuficiência de cálcio e/ou vitamina D, pelo menos em parte. Isso pode resultar da ingestão inadequada de cálcio, com vitamina D insuficiente, contribuindo para a redução da absorção de cálcio.[1]

Pigmentação da pele

Pessoas de pele escura que vivem em climas temperados demonstraram ter baixos níveis de vitamina D, mas o significado disso não é certo.[53][54][55] Pessoas de pele escura são menos eficientes na produção de vitamina D porque a melanina na pele impede a síntese de vitamina D.[56] A deficiência de vitamina D é comum em hispânicos e afro-americanos nos Estados Unidos, com níveis caindo significativamente no inverno.[57] Isso se deve aos níveis de melanina na pele, pois atua como um protetor natural da exposição ao sol.[57]

Suplementação

A suplementação com vitamina D é um método confiável para prevenir ou tratar o raquitismo. Os efeitos da suplementação de vitamina D na saúde não esquelética são incertos.[58][59] Uma revisão de 2013 não encontrou nenhum efeito da suplementação nas taxas de doenças não esqueléticas, exceto uma redução provisória na mortalidade em idosos.[60] Os suplementos de vitamina D não alteram os resultados de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença cerebrovascular, cancro, fracturas ósseas ou osteoartrite do joelho.[14][61] Os baixos níveis de vitamina D podem resultar de doenças, em vez de causar doenças.[60]

Um relatório do Instituto de Medicina dos Estados Unidos (IOM) afirma: "Os resultados relacionados ao câncer, doenças cardiovasculares e hipertensão, e diabetes e síndrome metabólica, quedas e desempenho físico, funcionamento imunológico e distúrbios autoimunes, infecções, funcionamento neuropsicológico e pré-eclâmpsia não poderiam ser associados de forma confiável com a ingestão de cálcio ou vitamina D e freqüentemente eram conflitantes. "[62] Alguns pesquisadores afirmam que o IOM foi muito definitivo em suas recomendações e cometeu um erro matemático ao calcular o nível de vitamina D no sangue associado à saúde óssea.[63] Os membros do painel do IOM afirmam que usaram um "procedimento padrão para recomendações dietéticas" e que o relatório se baseia solidamente nos dados. A pesquisa sobre suplementos de vitamina D, incluindo ensaios clínicos em grande escala, continua.[63]

Mortalidade, todas as causas

Foi descoberto que a suplementação de vitamina D3leva a um risco reduzido de morte em idosos, mas o efeito não foi considerado pronunciado, ou certo o suficiente, para tornar a ingestão de suplementos recomendável.[13][60][14] Outras formas (vitamina D2, alfacalcidol e calcitriol) não parecem ter nenhum efeito benéfico em relação ao risco de morte.[13] Os níveis sanguíneos elevados parecem estar associados a um menor risco de morte, mas não está claro se a suplementação pode resultar neste benefício.[64] Tanto o excesso quanto a deficiência de vitamina D parecem causar funcionamento anormal e envelhecimento prematuro.[65][66][67] A relação entre as concentrações séricas de calcifediol e todas as causas de mortalidade é "em forma de U": a mortalidade é elevada em níveis altos e baixos de calcifediol, em relação a níveis moderados.[62] Os danos da vitamina D parecem ocorrer em um nível mais baixo de vitamina D na população negra do que na população branca.[62]

Saúde óssea

Em geral, nenhuma boa evidência suporta a crença comum de que os suplementos de vitamina D podem ajudar a prevenir a osteoporose.[14] Seu uso geral para a prevenção desta doença em pessoas sem deficiência de vitamina D, portanto, provavelmente não é necessário.[68] Para pessoas mais velhas com osteoporose, tomar vitamina D com cálcio pode ajudar a prevenir fraturas de quadril, mas também aumenta ligeiramente o risco de problemas estomacais e renais.[69] Um estudo descobriu que a suplementação com 800 UI ou mais por dia, em pessoas com mais de 65 anos foi "algo favorável na prevenção de fratura de quadril e fratura não vertebral".[70] O efeito é pequeno ou nenhum para pessoas que vivem de forma independente.[71][72] Os baixos níveis séricos de vitamina D foram associados a quedas e à baixa densidade mineral óssea.[73] Tomar vitamina D extra, no entanto, não parece alterar o risco.[74]

Atletas com deficiência de vitamina D correm um risco maior de fraturas por estresse e/ou grandes rupturas, principalmente aqueles que praticam esportes de contato. O maior benefício com a suplementação é observado em atletas deficientes (níveis séricos de 25 (OH) D <30 ng/mL) ou gravemente deficientes (níveis séricos de 25 (OH) D <25 ng/mL). Diminuições incrementais nos riscos são observadas com aumento das concentrações séricas de 25 (OH) D chegando a 50 ng/mL, sem benefícios adicionais observados em níveis além deste ponto.[75]

Por ter encontrado evidências crescentes de benefícios para a saúde óssea, embora não tenha encontrado boas evidências de outros benefícios, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que os fabricantes declarassem a quantidade de vitamina D nos rótulos de informações nutricionais, como "nutrientes de importância para a saúde pública ", desde maio de 2016. Por uma proposta de prorrogação do prazo, alguns fabricantes tiveram até 1º de julho de 2021 para cumprir.[76]

Câncer

Os suplementos de vitamina D têm sido amplamente comercializados por suas alegadas propriedades anticâncer.[77] Associações foram mostradas em estudos observacionais entre baixos níveis de vitamina D e o risco de desenvolvimento de certos tipos de câncer.[78] Não está claro, entretanto, se a ingestão de vitamina D adicional na dieta ou como suplementos afeta o risco de câncer. Avaliações têm descrito a evidência como sendo "inconsistente, inconclusiva quanto à causalidade e insuficiente para informar as necessidades nutricionais"[62] e "não suficientemente robusta para tirar conclusões".[71] Uma revisão de 2014 descobriu que os suplementos não tiveram efeito significativo no risco de câncer.[14]

Outra revisão de 2014 concluiu que a vitamina D3pode diminuir o risco de morte por câncer (uma morte a menos em 150 pessoas tratadas ao longo de 5 anos), mas foram observadas preocupações com a qualidade dos dados.[13] Havia evidências insuficientes para recomendar suplementos de vitamina D para todas as pessoas com câncer, embora algumas evidências sugerissem que o baixo teor de vitamina D pode estar associado a um pior resultado para alguns tipos de câncer, e que níveis mais elevados de 25-hidroxivitamina D no momento do diagnóstico estavam associados a melhores resultados.[79][80] Uma revisão sistemática e meta-análise de 2020 em pessoas com câncer colorretal encontrou evidências de um benefício clinicamente significativo da suplementação de vitamina D nos resultados, incluindo a sobrevida, embora a análise tenha limitações.[81]

Sistema cardiovascular

Tomar suplementos de vitamina D não reduz significativamente o risco de acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio ou doença isquêmica do coração. [14][82] A suplementação pode não ter efeito sobre a pressão arterial.[83]

Sistema imune

Doenças infecciosas

Em geral, a vitamina D atua ativando o sistema imunológico inato e amortecendo o sistema imunológico adaptativo com efeitos antibacterianos, antivirais e antiinflamatórios.[84][85] A deficiência da vitamina D tem sido associada ao aumento do risco ou gravidade de infecções virais, incluindo HIV[86][87] e COVID-19.[88] Os baixos níveis de vitamina D parecem ser um fator de risco para tuberculose e,[89] historicamente, era usada como tratamento.[90]

A suplementação de vitamina D em baixas doses (400 a 1000 UI/dia) pode diminuir ligeiramente o risco geral de infecções agudas do trato respiratório.[91] Os benefícios foram encontrados em crianças pequenas e adolescentes (idades entre 1 e 16 anos) e não foram confirmados com doses mais altas (> 1000 UI por dia ou mais). [91]A suplementação de vitamina D reduz substancialmente a taxa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC em pessoas com níveis basais de 25 (OH) D abaixo de 25 nmol/L, mas não naquelas com deficiência menos grave.[92]

Asma

Embora os dados provisórios vinculem os baixos níveis de vitamina D à asma, as evidências que sustentam um efeito benéfico da suplementação nos asmáticos são inconclusivas.[93] Uma revisão descobriu que a suplementação de vitamina D pode reduzir a necessidade de esteróides usados para inibir a frequência de episódios em pessoas com asma leve a moderada, e que a suplementação não teve efeito sobre os sintomas da asma no dia-a-dia.[94] Na prática geral, a suplementação com vitamina D não é recomendada para o tratamento ou prevenção da asma.[95]

Doença inflamatória intestinal

Os baixos níveis de vitamina D estão associados a duas formas principais de doença inflamatória intestinal humana (DII): doença de Crohn e colite ulcerativa.[96] Uma meta-análise da terapia com vitamina D em pacientes com DII com deficiência de vitamina D mostrou que a suplementação é eficaz na correção dos níveis de vitamina D e está associada a melhorias nos escores de atividade clínica da doença e marcadores bioquímicos.[97]

Outras condições

Diabetes - Uma revisão sistemática de 2014 concluiu que os estudos disponíveis não mostram evidências de que a suplementação de vitamina D3tenha um efeito na homeostase da glicose ou na prevenção do diabetes.[98] Um artigo de revisão de 2016 relatou que, embora haja evidências crescentes de que a deficiência de vitamina D pode ser um fator de risco para diabetes, as evidências gerais sobre os níveis de vitamina D e diabetes mellitus são contraditórias, exigindo mais estudos.[99]

TDAH - Uma meta-análise de estudos observacionais mostrou que crianças com TDAH têm níveis mais baixos de vitamina D e que havia uma pequena associação entre níveis baixos de vitamina D no momento do nascimento e desenvolvimento posterior de TDAH. [100]Vários pequenos ensaios clínicos randomizados de suplementação de vitamina D indicaram melhora dos sintomas de TDAH, como impulsividade e hiperatividade.[101]

Depressão - Os ensaios clínicos de suplementação de vitamina D para sintomas depressivos foram geralmente de baixa qualidade e não mostram nenhum efeito geral, embora a análise de subgrupo tenha mostrado que a suplementação para participantes com sintomas depressivos clinicamente significativos ou transtorno depressivo teve um efeito moderado.[102]

Cognição e demência - uma revisão sistemática de estudos clínicos encontrou uma associação entre os baixos níveis de vitamina D com prejuízo cognitivo e um maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer. No entanto, concentrações mais baixas de vitamina D também estão associadas à má nutrição e a menos tempo ao ar livre. Portanto, existem explicações alternativas para o aumento do comprometimento cognitivo e, portanto, não foi possível estabelecer uma relação causal direta entre os níveis de vitamina D e a cognição.[103]

Gravidez - baixos níveis de vitamina D na gravidez estão associados ao diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e bebês pequenos (para a idade gestacional)[104]. Embora a ingestão de suplementos de vitamina D durante a gravidez aumente os níveis de vitamina D no sangue da mãe a termo,[105] a extensão total dos benefícios para a mãe ou para o bebê não está clara.[104][105][106] Mulheres grávidas que tomam uma quantidade adequada de vitamina D durante a gestação podem apresentar um risco menor de pré-eclâmpsia e efeitos imunológicos positivos[107][108]. A suplementação de vitamina D também pode reduzir o risco de diabetes gestacional, bebês menores que o normal e de baixa taxa de crescimento.[107][109] As mulheres grávidas muitas vezes não tomam a quantidade recomendada de vitamina D.[108]

PeIDR de peso - embora haja a hipótese de que a suplementação de vitamina D pode ser um tratamento eficaz para a obesidade, além da restrição calórica, uma revisão sistemática não encontrou associação de suplementação com peso corporal ou massa goIDR.[110] Uma meta-análise de 2016 descobriu que o status de vitamina D circulante melhorou com a peIDR de peso, indicando que a massa goIDR pode estar inversamente associada aos níveis de vitamina D.[111]

Alegações de saúde permitidas

As agências reguladoras governamentais estipulam para as indústrias de alimentos e suplementos dietéticos certas alegações de saúde como permitidas, conforme declarações na embalagem.

Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos

  • auxilia na função normal do sistema imunológico[112]
  • auxilia na resposta inflamatória normal[112]
  • função muscular normal[112]
  • risco reduzido de queda em pessoas com mais de 60 anos[113]

Food and Drug Administration (FDA)

  • "Cálcio e vitamina D adequados, como parte de uma dieta bem balanceada, junto com a atividade física, podem reduzir o risco de osteoporose."[114]

Health Canada

  • "Cálcio adequado e exercícios regulares podem ajudar a obter ossos fortes em crianças e adolescentes e podem reduzir o risco de osteoporose em adultos mais velhos. Uma ingestão adequada de vitamina D também é necessária."[115]

Outras agências possíveis com orientação de reivindicação: Japão FOSHU[116] e Austrália-Nova Zelândia.[117]

Ingestão dietética

Níveis recomendados

Várias instituições propuseram recomendações diferentes para a quantidade de ingestão diária de vitamina D. Elas variam de acordo com a definição precisa, idade, gravidez ou lactantes, e as suposições de extensão feitas em relação à síntese de vitamina D da pele.[118][62][119][120][121] Conversão: 1 µg (micrograma) = 40 UI (unidades internacionais).[118]

Reino Unido
Faixa etária Ingestão (μg/dia) Ingestão máxima (μg/dia)[118]
Bebês amamentados de 0 a 12 meses 8,5 - 10 25
Bebês alimentados com fórmula (<500 ml/d) 10 25
Crianças 1 a 10 anos 10 50
Crianças >10 e adultos 10 100
Estados Unidos
Faixa etária IDR (UI/dia) (μg/dia)[62]
Bebês 0 a 6 meses 400* 10
Bebês 6 a 12 meses 400* 10
1 a 70 anos 600 15
71+ anos 800 20
Grávidas/Lactantes 600 15
Faixa etária Ingestão máxima (UI/dia) (µg/dia)
Bebês 0 a 6 meses 1.000 25
Bebês 6 a 12 meses 1.500 37,5
1 a 3 anos 2.500 62,5
4 a 8 anos 3.000 75
9+ anos 4.000 100
Grávidas/Lactantes 4.000 100[62]
Canada
Faixa etária IDR (UI) Ingestão máxima (UI)[119]
Bebês 0 a 6 meses 400* 1.000
Bebês 7 a 12 meses 400* 1.500
Crianças 1 a 3 anos 600 2.500
Crianças 4 a 8 anos 600 3.000
Crianças e Adultos 9 a 70 anos 600 4.000
Adultos > 70 anos 800 4.000
Gravidez e lactantes 600 4.000
Australia and New Zealand
Faixa etária Ingestão recomendada (μg) Ingestão máxima (μg)[120]
Bebês 0 a 12 meses 5* 25
Crianças 1 a 18 anos 5* 80
Adultos 19 a 50 anos 5* 80
Adultos 51 a 70 anos 10* 80
Adultos > 70 anos 15* 80
European Food Safety Authority
Faixa etária Ingestão recomendada (μg)[121] Ingestão máxima (μg)[122]
Bebês 0 a 12 meses 10 25
Crianças 1 a 10 anos 15 50
Crianças 11 a 17 anos 15 100
Adultos 15 100
Gravidez e lactantes 15 100
* Ingestão recomendada. Valores ainda não estabelecidos.

Reino Unido

O Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (NHS) recomenda que pessoas com risco de deficiência de vitamina D, bebês amamentados, bebês alimentados com fórmula que tomam menos de 500 ml/dia e crianças de 6 meses a 4 anos, devem tomar suplementos de vitamina D diariamente durante todo o o ano para garantir a ingestão suficiente.[118] Isso inclui pessoas com síntese cutânea limitada de vitamina D, que não costumam ficar ao ar livre, são frágeis, não vivem em casa, vivem em uma casa de repouso ou geralmente usam roupas que cobrem a maior parte da pele, ou com pele escura, como ter uma mulher africana , Fundo afro-caribenho ou do sul da Ásia. Outras pessoas podem obter vitamina D adequada com a exposição ao sol de abril a setembro. O NHS e a Public Health England recomendam que todos, incluindo mulheres grávidas e lactantes, considerem tomar um suplemento diário contendo 10 µg (400 UI) de vitamina D durante o outono e inverno devido à luz solar inadequada para a síntese de vitamina D.[123]

Estados Unidos

A ingestão dietética de referência para vitamina D emitida em 2010 pelo Institute of Medicine (IoM) (renomeada National Academy of Medicine em 2015), substituiu as recomendações anteriores que eram expressas em termos de ingestão adequada. As recomendações foram formuladas assumindo que o indivíduo não tem síntese cutânea de vitamina D devido à exposição solar inadequada. A ingestão de referência para vitamina D refere-se à ingestão total de alimentos, bebidas e suplementos, e assume que as necessidades de cálcio estão sendo atendidas.[62] O nível de ingestão superior tolerável (UL) é definido como "a ingestão diária média mais alta de um nutriente que é provavelmente não representam risco de efeitos adversos à saúde para quase todas as pessoas na população em geral. "[62] Embora os ULs sejam considerados seguros, as informações sobre os efeitos de longo prazo são incompletas e esses níveis de ingestão não são recomendados para longo prazo consumo.[62]

Para fins de rotulagem de alimentos e suplementos dietéticos dos EUA, a quantidade em uma porção é expressa como uma porcentagem do valor diário (% DV). Para fins de rotulagem de vitamina D, 100% do valor diário era de 400 UI (10 μg), mas em 27 de maio de 2016, foi revisado para 800 UI (20 μg) para ficar de acordo com a IDR.[124][125] A conformidade com os regulamentos de rotulagem atualizados foi exigida até 1º de janeiro de 2020 para fabricantes com US$ 10 milhões ou mais em vendas anuais de alimentos, e em 1º de janeiro de 2021 para fabricantes com menor volume de vendas de alimentos.[76][126] Uma tabela dos antigos e novos valores diários para adultos é fornecida na Referência Diária Ingestão.

Canadá

A Health Canada publicou a ingestão dietética recomendada (IDR) e os níveis de ingestão superiores toleráveis de vitamina D em 2012, com base no relatório do Institute of Medicine.[119][62]

Austrália e Nova Zelândia

Austrália e Nova Zelândia publicaram valores de referência de nutrientes, incluindo diretrizes para ingestão dietética de vitamina D em 2005.[120] Cerca de um terço dos australianos têm deficiência de vitamina D.[127]

União Europeia

A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) em 2016 revisou as evidências atuais, encontrando a relação entre a concentração sérica de 25 (OH) D e os resultados de saúde musculoesquelética é amplamente variável. Eles consideraram que os requisitos médios e os valores de ingestão de referência da população para a vitamina D não podem ser derivados, e que uma concentração sérica de 25 (OH) D de 50 nmol/L era um valor alvo adequado. Para todas as pessoas com mais de 1 ano de idade, incluindo mulheres grávidas ou amamentando, eles estabelecem uma ingestão adequada de 15 µg/dia (600 UI).[121][121]

A EFSA revisou os níveis seguros de ingestão em 2012, estabelecendo o limite superior tolerável para adultos em 100 μg/dia (4000 UI), uma conclusão semelhante à do IOM.[122]

A Agência Alimentar Nacional Sueca recomenda uma ingestão diária de 10 µg (400 UI) de vitamina D3para crianças e adultos até 75 anos e 20 µg (800 UI) para adultos com 75 anos ou mais.[128]

Organizações não governamentais na Europa fizeram suas próprias recomendações. A Sociedade Alemã de Nutrição recomenda 20 µg.[129] A Sociedade Europeia de Menopausa e Andropausa recomenda que mulheres na pós-menopausa consumam 15 µg (600 UI) até os 70 anos e 20 µg (800 UI) a partir dos 71 anos. Esta dose deve ser aumentada para 100 µg (4.000 UI) em algumas pacientes com níveis muito baixos de vitamina Status D ou em caso de condições comórbidas.[130]

Dieta

Embora a vitamina D esteja presente naturalmente em apenas alguns alimentos, é comumente adicionada como uma fortificação em alimentos industrializados. Em alguns países, os alimentos básicos são fortificados artificialmente com vitamina D.[1][131]

Fontes naturais

  • Fontes animais
    Fonte[132] UI/g Irregular
    Gema de ovo cozida 0,7 44 UI/ovo de 61g
    Fígado de boi, cozido, refogado 0,5
    Óleo de fígado de peixe, como óleo de fígado de bacalhau 100 450 UI/colher de chá (4,5 g)
    Espécies de peixes gordurosos
    Salmão, rosa, cozido 5,2
    Cavala, cozido, calor seco 4,6
    Atum enlatado em óleo 2,7
    Sardinhas, enlatadas em óleo, escorridas 1,9
  • Fontes fúngicas
    Fontes μg/g UI/g
    Cladonia arbuscula (líquen)[133] vitamina D3 0,67 a 2,04 27 a 82
    vitamina D2 0,22 a 0,55 8,8 a 22
    Agaricus bisporus (cogumelo comum): D2 + D3
    Portobello Cru 0,003 0,1
    Exposto à luz ultravioleta 0,11 4,46
    Crimini Cru 0,001 0,03
    Exposto à luz ultravioleta 0,32 12,8

Em geral, a vitamina D3é encontrada em alimentos de origem animal, especialmente peixes, carnes, vísceras, ovos e laticínios.[134] A vitamina D2é encontrada em fungos e é produzida por irradiação ultravioleta de ergosterol.[135] O conteúdo de vitamina D2em cogumelos e Cladina arbuscula, um líquen, aumenta com a exposição à luz ultravioleta e é emulado por lâmpadas ultravioleta industriais para fortificação.[133][136][135]O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos relata os conteúdos D2 e D3 combinados em um valor.

Fortificação de alimentos

Alimentos industrializados fortificados com vitamina D incluem alguns sucos de frutas e bebidas à base de suco de frutas, barras energéticas substitutas de refeição, bebidas à base de proteína de soja, certos queijos e produtos de queijo, produtos de farinha, fórmulas infantis, muitos cereais matinais e leite.[137][138]

Em 2016 nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) alterou os regulamentos de aditivos alimentares para fortificação de leite,[139] declarando que os níveis de vitamina D3não excedem 42 UI de vitamina D por 100 g (400 UI por quarto dos EUA) de leite lácteo, 84 UI de vitamina D2por 100 g (800 UI por litro) de leites vegetais e 89 UI por 100 g (800 UI por litro) em iogurtes à base de plantas ou em bebidas à base de soja.[140][141][142] Leites vegetais são definidos como bebidas à base de soja, amêndoa, arroz, entre outras fontes vegetais, que se apresentam como alternativas ao leite lácteo.[143][144]

Enquanto alguns estudos descobriram que a vitamina D3aumenta os níveis de 25 (OH) D no sangue mais rapidamente e permanece ativa no corpo por mais tempo,[145][146] outros afirmam que as fontes de vitamina D2são igualmente biodisponíveis e eficazes como D3 para aumentar e manter a 25 (OH) D.[135][147][148]

Preparo da comida

O teor de vitamina D em alimentos típicos é reduzido de forma variável com o cozimento. Alimentos cozidos, fritos e assados ​​retiveram 69-89% da vitamina D original.[149]

Níveis séricos recomendados

Níveis séricos globais de vitamina D entre adultos (nmol/L).[150][151]
  > 75
  50-74
  25-49

As recomendações sobre os níveis séricos recomendados de 25 (OH) D variam entre as autoridades e variam com base em fatores como a idade.[1] Os laboratórios dos EUA geralmente relatam níveis de 25 (OH) D em ng/mL.[152] Outros países costumam usar nmol/L.[152] Um ng/mL é aproximadamente igual a 2,5 nmol/L.[153]

Uma revisão de 2014 concluiu que os níveis séricos mais vantajosos para 25 (OH) D para todos os resultados pareciam ser próximos a 30 ng/mL (75 nmol/L).[154] Os níveis ideais de vitamina D ainda são controversos e outra revisão concluiu que intervalos de 30 a 40 ng/mL (75 a 100 nmol/L) deveriam ser recomendados para atletas.[155] Parte da controvérsia se deve ao fato de vários estudos terem encontrado diferenças nos níveis séricos de 25 (OH) D entre os grupos étnicos; estudos apontam para razões genéticas e ambientais por trás dessas variações.[156] A suplementação para atingir esses níveis padrão pode causar calcificação vascular prejudicial.[55]

Uma meta-análise de 2012 mostrou que o risco de doenças cardiovasculares aumenta quando os níveis sanguíneos de vitamina D são mais baixos em uma faixa de 8 a 24 ng/mL (20 a 60 nmol/L), embora os resultados entre os estudos analisados ​​tenham sido inconsistentes.[157]

Em 2011, um comitê do IOM concluiu que um nível sérico de 25 (OH) D de 20 ng/mL (50 nmol/L) é necessário para a saúde óssea e geral. As ingestões dietéticas de referência para vitamina D são escolhidas com uma margem de segurança e 'ultrapassam' o valor sérico pretendido para garantir que os níveis especificados de ingestão alcancem os níveis séricos desejados de 25 (OH) D em quase todas as pessoas. Nenhuma contribuição para o nível sérico de 25 (OH) D é presumida a partir da exposição ao sol e as recomendações são totalmente aplicáveis a pessoas com pele escura ou exposição desprezível à luz solar. O Instituto descobriu que concentrações séricas de 25 (OH) D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L) "não estão consistentemente associadas a um benefício aumentado". Níveis séricos de 25 (OH) D acima de 50 ng/mL (125 nmol/L) podem ser motivo de preocupação. No entanto, algumas pessoas com 25 (OH) D sérico entre 30 e 50 ng/mL (75 nmol/L-125 nmol/L) também terão vitamina D. inadequada[62]

Excesso

Ver artigo principal: Hipervitaminose D

A toxicidade da vitamina D é rara.[29] É causada pela suplementação com altas doses de vitamina D, em vez da luz solar. O limite para a toxicidade da vitamina D não foi estabelecido; no entanto, de acordo com algumas pesquisas, o nível de ingestão superior tolerável (UL) é de 4.000 UI/dia para idades de 9 a 71[158] (100 µg/dia), enquanto outra pesquisa conclui que, em adultos saudáveis, ingestão sustentada de mais de 50.000 UI/dia (1250 μg) pode produzir toxicidade evidente após vários meses e pode aumentar os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D para 150 ng/mL e mais.[29][159] Aqueles com certas condições médicas, como hiperparatireoidismo[160] primário, são muito mais sensíveis à vitamina D e desenvolvem hipercalcemia em resposta a qualquer aumento na nutrição de vitamina D, enquanto a hipercalcemia materna durante a gravidez pode aumentar a sensibilidade fetal aos efeitos da vitamina D e levar a uma síndrome de retardo mental e deformidades faciais.[160][161]

A hipercalcemia infantil idiopática é causada por uma mutação do gene CYP24A1, levando a uma redução na degradação da vitamina D. Os bebês que sofrem dessa mutação têm uma sensibilidade aumentada à vitamina D e, em caso de ingestão adicional, um risco de hipercalcemia.[162][163] O distúrbio pode continuar na idade adulta.[164]

Uma revisão publicada em 2015 observou que os efeitos adversos foram relatados apenas em concentrações séricas de 25 (OH) D acima de 200 nmol/L.[155]

Casos publicados de toxicidade envolvendo hipercalcemia em que a dose de vitamina D e os níveis de 25-hidroxivitamina D são conhecidos, todos envolvem uma ingestão de ≥40.000 UI (1.000 μg) por dia.[160]

Mulheres grávidas ou amamentando devem consultar um médico antes de tomar um suplemento de vitamina D. O FDA aconselhou os fabricantes de suplementos de vitamina D líquidos que os conta-gotas que acompanham esses produtos devem ser marcados de forma clara e precisa para 400 unidades internacionais (1 UI é o equivalente biológico de 25 ng de colecalciferol/ergocalciferol). Além disso, para produtos destinados a bebês, o FDA recomenda que o conta-gotas não tenha mais de 400 UI.[165] Para bebês (do nascimento aos 12 meses), o limite superior tolerável (quantidade máxima que pode ser tolerada sem danos) é estabelecido em 25 μg/dia (1.000 UI). Mil microgramas por dia em bebês produziu toxicidade em um mês[159]. Depois de ser encomendado pelos governos canadense e americano, o Institute of Medicine (IOM) desde 30 de novembro de 2010, aumentou o limite superior tolerável (UL) para 2.500 UI por dia para idades de 1-3 anos, 3.000 UI por dia para idades de 4-8 anos e 4.000 UI por dia para idades de 9-71 + anos (incluindo mulheres grávidas ou lactantes).[158]

O calcitriol em si é autorregulado em um ciclo de feedback negativo e também é afetado pelo hormônio da paratireóide, fator de crescimento de fibroblastos 23, citocinas, cálcio e fosfato.[166]

Efeitos do excesso

A overdose de vitamina D causa hipercalcemia, o que é uma forte indicação de toxicidade da vitamina D - isso pode ser observado com um aumento na micção e sede. Se a hipercalcemia não for tratada, ela resultará em depósitos excessivos de cálcio em tecidos moles e órgãos como rins, fígado e coração, resultando em dor e danos aos órgãos.[29][30][49]

Os principais sintomas da overdose de vitamina D são hipercalcemia, incluindo anorexia, náuseas e vômitos. Estes podem ser seguidos por poliúria, polidipsia, fraqueza, insônia, nervosismo, prurido e, em última instância, insuficiência renal. Além disso, podem ocorrer proteinúria, cilindros urinários, azotemia e calcificação metastática (especialmente nos rins).[159] Outros sintomas de toxicidade da vitamina D incluem retardo mental em crianças pequenas, crescimento e formação óssea anormal, diarréia, irritabilidade, peIDR de peso e depressão severa.[29][49]

A toxicidade da vitamina D é tratada interrompendo a suplementação de vitamina D e restringindo a ingestão de cálcio. A lesão renal pode ser irreversível. A exposição à luz solar por longos períodos de tempo normalmente não causa toxicidade pela vitamina D. As concentrações de precursores de vitamina D produzidos na pele atingem um equilíbrio e qualquer vitamina D adicional produzida é degradada.[160]

Biossíntese

A síntese da vitamina D na natureza depende da presença de radiação ultravioleta e subsequente ativação no fígado e nos rins. Muitos animais sintetizam vitamina D3a partir do 7-desidrocolesterol e muitos fungos sintetizam vitamina D2a partir do ergosterol.[167][135]

Fotoquímica

Isomerização térmica da previtamina D3em vitamina D3
Isomerização térmica da previtamina D3em vitamina D3

A transformação que converte o 7-desidrocolesterol em vitamina D3ocorre em duas etapas.[168][169] Primeiro, o 7-desidrocolesterol é fotolisado pela luz ultravioleta em uma reação eletrocíclica de abertura do anel conrotatória de 6 elétrons; o produto é a pré-vitamina D3. Em segundo lugar, a pré-vitamina D3se isomeriza espontaneamente em vitamina D3(colecalciferol) em um desvio de hidreto sigmatrópico [1,7] antarafacial. À temperatura ambiente, a transformação da pré-vitamina D3em vitamina D3em um solvente orgânico leva cerca de 12 dias para ser concluída. A conversão da pré-vitamina D3em vitamina D3na pele é cerca de 10 vezes mais rápida do que em um solvente orgânico.[170]

A conversão de ergosterol em vitamina D2segue um procedimento semelhante, formando a pré-vitamina D2por fotólise, que se isomeriza em vitamina D2(ergocalciferol).[171] A transformação da pré-vitamina D2em vitamina D2em metanol tem uma taxa comparável à da pré-vitamina D3. O processo é mais rápido em cogumelos de botão brancos.[135]

Síntese na pele

Nos estratos epidérmicos da pele, a produção de vitamina D é maior no estrato basal (de cor vermelha na ilustração) e estrato espinhoso (de cor marrom claro)

A vitamina D3é produzida fotoquimicamente a partir do 7-desidrocolesterol da pele da maioria dos animais vertebrados, incluindo humanos.[172] O precursor da vitamina D3, 7-desidrocolesterol é produzido em quantidades relativamente grandes. O 7-desidrocolesterol reage com a luz UVB em comprimentos de onda de 290 a 315 nm.[173] Esses comprimentos de onda estão presentes na luz solar, bem como na luz emitida pelas lâmpadas UV em câmaras de bronzeamento (que produzem ultravioleta principalmente no espectro UVA, mas normalmente produzem 4% a 10% das emissões totais de UV como UVB). A exposição à luz através das janelas é insuficiente porque o vidro bloqueia quase completamente a luz UVB.[174]

Quantidades adequadas de vitamina D podem ser produzidas com exposição moderada ao sol no rosto, braços e pernas (para aqueles com menos melanina), em média 5 a 30 minutos duas vezes por semana, ou aproximadamente 25% do tempo para queimaduras solares mínimas. Quanto mais escura a pele e mais fraca a luz do sol, mais minutos de exposição são necessários. A overdose de vitamina D é impossível devido à exposição aos raios ultravioleta: a pele atinge um equilíbrio onde a vitamina se degrada tão rápido quanto é criada.[29][175]

A pele consiste em duas camadas primárias: a camada interna, chamada derme, e a epiderme externa, mais fina. A vitamina D é produzida nos queratinócitos de dois estratos mais internos da epiderme, o estrato basal e o estrato espinhoso, que também são capazes de produzir calcitriol e expressar o VDR.[176]

Evolução

A vitamina D pode ser sintetizada apenas por um processo fotoquímico. O fitoplâncton do oceano (como o coccolitóforo e a Emiliania huxleyi) fotossintetiza a vitamina D há mais de 500 milhões de anos. Vertebrados primitivos no oceano podiam absorver cálcio do oceano em seus esqueletos e comer plâncton rico em vitamina D.

Os vertebrados terrestres precisavam de outra fonte de vitamina D além das plantas para seus esqueletos calcificados. Eles tiveram que ingeri-lo ou ser expostos à luz solar para fotossintetizá-lo em sua pele.[167][170] Os vertebrados terrestres fotossintetizam a vitamina D há mais de 350 milhões de anos.[177]

Em pássaros e mamíferos peludos, os pelos ou penas impedem que os raios ultravioleta atinjam a pele. Em vez disso, a vitamina D é criada a partir de secreções oleosas da pele depositadas nas penas ou pelos e é obtida por via oral durante a limpeza.[178] No entanto, alguns animais, como o rato-toupeira pelado, são naturalmente deficientes em colecalciferol, pois os níveis séricos de vitamina D 25-OH são indetectáveis.[179] Cães e gatos são praticamente incapazes de síntese de vitamina D devido à alta atividade da 7-desidrocolesterol redutase, mas eles a obtêm de presas.[180]

Síntese industrial

A vitamina D3(colecalciferol) é produzida industrialmente pela exposição do 7-desidrocolesterol à luz UVB, seguido de purificação.[181] O 7-desidrocolesterol é uma substância natural presente nos órgãos dos peixes, principalmente no fígado,[182] ou na gordura da lã (lanolina) das ovelhas. A vitamina D2(ergocalciferol) é produzida de forma semelhante, usando ergosterol de levedura ou cogumelos como matéria-prima.[181][135]

vitamina D3 (cholecalciferol) is produced industrially by exposing 7-dehydrocholesterol to UVB light, followed by purification. The 7-dehydrocholesterol is a natural substance in fish organs, especially the liver, or in wool grease (lanolin) from sheep. vitamina D2 (ergocalciferol) is produced in a similar way using ergosterol from yeast or mushrooms as a starting material.

Mecanismo de ação

Ativação metabólica

Hidroxilação hepática de colecalciferol em calcifediol
Hidroxilação renal de calcifediol em calcitriol

A vitamina D é transportada pela corrente sanguínea para o fígado, onde é convertida no pró-hormônio calcifediol. O calcifediol circulante pode então ser convertido em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina D, nos rins.[183]

Quer seja produzida na pele ou ingerida, a vitamina D é hidroxilada no fígado na posição 25 (canto superior direito da molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol ou 25 (OH) D).[3] Essa reação é catalisada pela enzima microssomal vitamina D 25-hidroxilase, produto do gene humano CYP2R1, e expressa pelos hepatócitos.[184] Uma vez feito, o produto é liberado no plasma, onde é ligado a uma proteína transportadora α-globulina chamada proteína de ligação à vitamina D.[185]

O calcifediol é transportado para os túbulos proximais dos rins, onde é hidroxilado na posição 1-α (parte inferior direita da molécula) para formar o calcitriol (1,25-diidroxicolecalciferol, 1,25 (OH) 2D). A conversão de calcifediol em calcitriol é catalisada pela enzima 25-hidroxivitamina D31-alfa-hidroxilase, que é o produto do gene humano CYP27B1. A atividade do CYP27B1 é aumentada pelo hormônio da paratireoide e também pelo baixo cálcio ou fosfato.[2][183]

Após a etapa final de conversão no rim, o calcitriol é liberado na circulação. Ao se ligar à proteína de ligação à vitamina D, o calcitriol é transportado por todo o corpo, incluindo os órgãos-alvo clássicos do intestino, rim e osso.[17] O calcitriol é o ligante natural mais potente do receptor da vitamina D, que medeia a maioria das ações fisiológicas da vitamina D.[2][183]

Além dos rins, o calcitriol também é sintetizado por outras células, incluindo monócitos-macrófagos no sistema imunológico. Quando sintetizado por monócitos-macrófagos, o calcitriol atua localmente como uma citocina, modulando as defesas do corpo contra invasores microbianos ao estimular o sistema imunológico inato.[183]

Inativação

A atividade do calcifediol e do calcitriol pode ser reduzida por hidroxilação na posição 24 pela vitamina D324-hidroxilase, formando secalciferol e calcitetrol, respectivamente.[3]

Diferença entre substratos

A vitamina D2(ergocalciferol) e a vitamina D3(colecalciferol) compartilham um mecanismo de ação semelhante ao descrito acima.[3] Os metabólitos produzidos pela vitamina D2às vezes são nomeados com um prefixo er- ou ergo para diferenciá-los dos equivalentes baseados em D3.[16]

  • Os metabólitos produzidos a partir da vitamina D2tendem a se ligar menos à proteína de ligação à vitamina D. [3]É questionado se esta diferença leva a uma meia-vida mais curta
  • A vitamina D3pode ser alternativamente hidroxilada em calcifediol pelo esterol 27-hidroxilase (CYP27A1), mas a vitamina D2não.[3]
  • O ergocalciferol pode ser diretamente hidroxilado na posição 24 pelo CYP27A1.[3] Essa hidroxilação também leva a um maior grau de inativação: a atividade do calcitriol diminui para 60% do original após a 24-hidroxilação,[186] enquanto o ercalcitriol sofre uma diminuição de 10 vezes na atividade na conversão em ercalcitetrol.[187]

Mecanismos intracelulares

O calcitriol entra na célula-alvo e se liga ao receptor da vitamina D no citoplasma. Esse receptor ativado entra no núcleo e se liga aos elementos de resposta à vitamina D (VDRE), que são sequências de DNA específicas dos genes. A transcrição desses genes é estimulada e produz maiores níveis das proteínas que medeiam os efeitos da vitamina D.[3]

História

Os pesquisadores americanos Elmer McCollum e Marguerite Davis em 1914 descobriram uma substância no óleo de fígado de bacalhau que mais tarde foi chamada de "vitamina A".[12] O médico britânico Edward Mellanby notou que cães alimentados com óleo de fígado de bacalhau não desenvolveram raquitismo e concluiu que a vitamina A, ou um fator intimamente associado, pode prevenir a doença. Em 1922, Elmer McCollum testou óleo de fígado de bacalhau modificado, no qual a vitamina A havia sido destruída.[12] O óleo modificado curou os cães doentes, então McCollum concluiu que o fator do óleo de fígado de bacalhau, que curava o raquitismo, era diferente da vitamina A. Ele a chamou de vitamina D porque foi a quarta vitamina a ser nomeada.[188][189] Não se percebeu inicialmente que, ao contrário de outras vitaminas, a vitamina D pode ser sintetizada por humanos por meio da exposição à luz ultravioleta.

Em 1925,[12] foi estabelecido que quando o 7-deidrocolesterol é irradiado com luz, uma forma de vitamina solúvel em gordura é produzida (agora conhecida como D3). Alfred Fabian Hess afirmou: "Luz é igual a vitamina D."[190] Adolf Windaus, da Universidade de Göttingen, na Alemanha, recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1928 por seu trabalho sobre a constituição dos esteróis e sua conexão com as vitaminas.[191] Em 1929, um grupo do NIMR em Hampstead, Londres, trabalhava na estrutura da vitamina D, que ainda era desconhecida, assim como na estrutura dos esteróides. Realizou-se uma reunião com J.B.S. Haldane, J.D. Bernal e Dorothy Crowfoot para discutir possíveis estruturas, que contribuíram para reunir uma equipe. A cristalografia de raios-X demonstrou que as moléculas de esterol eram planas, não como proposto pela equipe alemã liderada por Windaus. Em 1932, Otto Rosenheim e Harold King publicaram um artigo apresentando estruturas para esteróis e ácidos biliares que encontraram aceitação imediata[192]. A colaboração acadêmica informal entre os membros da equipe Robert Benedict Bourdillon, Otto Rosenheim, Harold King e Kenneth Callow foi muito produtiva e levou ao isolamento e caracterização da vitamina D.[193] Nesse momento, a política do Conselho de Pesquisa Médica era não patentear descobertas, acreditando que os resultados da pesquisa médica devem ser abertos a todos. Na década de 1930, Windaus esclareceu ainda mais a estrutura química da vitamina D.[194]

Em 1923, o bioquímico americano Harry Steenbock, da Universidade de Wisconsin, demonstrou que a irradiação por luz ultravioleta aumentava o conteúdo de vitamina D dos alimentos e outros materiais orgânicos.[195] Depois de irradiar comida de roedores, Steenbock descobriu que os roedores estavam curados do raquitismo. A deficiência de vitamina D é uma causa conhecida de raquitismo. Usando US$300 do próprio dinheiro, Steenbock patenteou sua invenção. Sua técnica de irradiação foi usada para alimentos, principalmente para o leite. Quando sua patente expirou em 1945, o raquitismo já havia sido eliminado nos Estados Unidos.[196]

Em 1969, após estudar fragmentos nucleares de células intestinais, uma proteína de ligação específica para a vitamina D, chamada de receptor de vitamina D, foi identificada por Mark Haussler e Tony Norman.[197] Em 1971-72, foi descoberto o metabolismo posterior da vitamina D em formas ativas. No fígado, a vitamina D foi convertida em calcifediol. O calcifediol é então convertido pelos rins em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina D. O calcitriol circula como um hormônio no sangue, regulando a concentração de calcium e fosfato na corrente sanguínea e promovendo o crescimento saudável e a remodelação óssea. Os metabólitos da vitamina D, calcifediol e calcitriol, foram identificados por equipes concorrentes lideradas por Michael F. Holick no laboratório de Hector DeLuca e por Tony Norman e colegas.[10][11][198]

Pesquisas

Há evidências conflitantes sobre os benefícios das intervenções com vitamina D,[199] uma visão supostamente uma ingestão de 4.000-12.000 UI/dia da exposição ao sol com níveis séricos concomitantes de 25-hidroxivitamina D de 40 a 80 ng/mL,[200] enquanto outra visão é que o soro concentrações acima de 50 ng/mL não são plausíveis.[57][200]

Os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos para Suplementos Alimentares estabeleceram uma Iniciativa Vitamina D em 2014 para rastrear pesquisas atuais e fornecer educação aos consumidores.[201] Em sua atualização de 2020, foi reconhecido que um crescente corpo de pesquisas sugere que a vitamina D pode desempenhar algum papel na prevenção e tratamento de diabetes tipos 1 e 2, intolerância à glicose, hipertensão, esclerose múltipla e outras condições médicas. No entanto, concluiu-se que as evidências disponíveis eram inadequadas ou muito contraditórias para confirmar a eficácia da vitamina D nessas condições, exceto pelos resultados mais positivos sobre a saúde óssea.[1]

Alguns estudos preliminares relacionam os baixos níveis de vitamina D com doenças mais tarde na vida.[202] Uma meta-análise encontrou uma diminuição na mortalidade em pessoas idosas.[13] Outra meta-análise cobrindo mais de 350.000 pessoas concluiu que a suplementação de vitamina D em indivíduos residentes na comunidade não selecionados não reduz os resultados esqueléticos (fratura total) ou não esqueléticos (infarto do miocárdio, doença isquêmica do coração, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, câncer) em mais de 15%, e que novos ensaios de pesquisa com desenho semelhante são improváveis ​​de alterar essas conclusões.[14] Uma meta-análise de 2019 descobriu que um pequeno aumento no risco de acidente vascular cerebral quando suplementos de calcium foram adicionados à vitamina D.[203] As evidências de 2013 são insuficientes para determinar se a vitamina D afeta o risco de câncer.[204]

COVID-19

A deficiência de vitamina D demonstrou aumentar potencialmente o risco de infecções respiratórias graves. Isso causou um interesse renovado por esse potencial em 2020 durante a pandemia COVID-19.[205]

Diversas revisões sistemáticas e metanálises de múltiplos estudos descreveram as associações da deficiência de vitamina D com resultados adversos no COVID-19.[206][207][208] Um descobriu que, embora a deficiência não estivesse associada a uma maior probabilidade de se infectar com COVID-19, havia associações significativas entre a deficiência ou insuficiência de vitamina D com doença mais grave, incluindo aumentos nas taxas de hospitalização e mortalidade em cerca de 80%.[206] Duas outras meta-análises de cerca de 40 estudos mostraram que o risco de infecção era maior em pessoas com deficiência de vitamina D.[207][208] O grupo com deficiência de vitamina D teve cerca de duas vezes o risco de doença com maior gravidade e, em algumas análises, uma associação significativa com maiores taxas de mortalidade.[207][208] Outro, revisando 31 estudos, relatou que pacientes com COVID-19 tendem a ter níveis mais baixos de 25 (OH) D do que indivíduos saudáveis, mas afirmou que a tendência de associações com desfechos de saúde foi limitada pela baixa qualidade dos estudos e pela possibilidade de mecanismos de causalidade reversa.[209]

Em julho de 2020, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA encontraram evidências insuficientes para recomendar a favor ou contra o uso da suplementação de vitamina D para prevenir ou tratar COVID-19.[210] O Instituto Nacional para Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) do Reino Unido não recomenda oferecer um suplemento de vitamina D às pessoas apenas para prevenir ou tratar COVID-19.[211][212] Ambas as organizações incluíram recomendações para continuar as recomendações estabelecidas anteriormente sobre a suplementação de vitamina D por outros motivos, como saúde óssea e muscular, conforme aplicável. Ambas as organizações observaram que mais pessoas podem precisar de suplementação devido à menor quantidade de exposição ao sol durante a pandemia.[210][211]

A principal complicação da COVID-19 é a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que pode ser agravada pela deficiência de vitamina D,[213] uma associação que não é específica para infecções por coronavírus.[213]

Uma série de ensaios em diferentes países estão em andamento ou foram publicados, observando o uso da vitamina D e seus metabólitos, como o calcifediol, na prevenção e no tratamento de infecções por SARS-CoV-2.[213][214] Uma meta-análise de três estudos sobre o efeito da suplementação oral de vitamina D ou calcifediol indicou uma taxa de admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) mais baixa (odds ratio: 0,36) em comparação com aqueles sem suplementação, mas sem uma mudança na mortalidade.[215] Uma revisão da Cochrane, também de três estudos, concluiu que as evidências para a eficácia da suplementação de vitamina D para o tratamento de COVID-19 são muito incertas.[216] Eles descobriram que havia uma heterogeneidade clínica e metodológica substancial nos três estudos incluídos, principalmente por causa das diferentes estratégias de suplementação, formulações de vitamina D (uma usando calcifediol), estado de pré-tratamento e resultados relatados.[216] Outra meta-análise afirmou que o uso de altas doses de vitamina D em pacientes com COVID-19 não é baseado em evidências sólidas, embora a suplementação de calcifediol possa ter um efeito protetor nas admissões em UTI.[209]

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Leitura adicional

Ligações externas

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