CYP2D6

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CYP2D6
Estrutura da proteína CYP2D6.
Indicadores
Símbolo CYP2D6
Entrez 1565
RefSeq NM_000106
UniProt P10635
Outros dados
Locus Cr. 22 [1]

Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.

CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a  CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação.[1]Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.[1]

Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente ( metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos. [2] Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.[3]

Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.[2]

Gene[editar | editar código-fonte]

O gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo  codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse  gene.[4]

Variabilidade genotípica/fenotípica[editar | editar código-fonte]

CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos.Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e tem sido usados cada vez mais na clínica.[5] A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:[6]

  • metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
  • metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
  • metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
  • metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal

O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina( um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).[7]

O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito  na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na  medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente.Por exemplo, se a  CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos [8]

Bases genéticas da variabilidade[editar | editar código-fonte]

A base genética para variabilidade de metabolização é o  alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do  DNA.[5]

Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática[9]
Alelo atividade de CYP2D6 
CYP2D6*1 normal
CYP2D6*2 elevada
CYP2D6*3 none
CYP2D6*4 none
CYP2D6*5 none
CYP2D6*9 diminuída
CYP2D6*10 diminuída
CYP2D6*17 diminuída

Fatores étnicos na variabilidade[editar | editar código-fonte]

Etnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6 . A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações  brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%).[10] Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos.[11] A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.[12]

Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.[13]

Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 ,[9] enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo  com função diminuída CYP2D6*10 .[9]

Ligantes[editar | editar código-fonte]

À seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.

Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:

  • Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.[14]
  • Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.[14]
  • Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de  1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.[14]
Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP2D6
Substratos
= bioativação por CYP2D6
Inibidores Indutores

fortes:

moderados

  • sertralina[14] (SSRI)
  • duloxetina[14] (SNRI)
  • terbinafina[14] (antifungal)

fracos:

  • buprenorfina[20] (na depêndencia de opióides)
  • amiodarona[14] (antiarrítmico)
  • cimetidina[14] (antagonista do receptor H2)

potência não especificada:

  • antipsicóticos
  • bicalutamida[22]
  • hiperforina (St. Johns Wort)[23]
  • antihistamínicos ( antagonistas do receptor H1)
  • alguns SSRIs.
  • clemastina[14] (antihistamínico e anticolinérgico)
  • celecoxib[14] (AINE)
  • clomipramina[14] (antidepressivo tricíclico)
  • cocaína[14] (estimulante)
  • doxorubicina[14] (quimioterápico)
  • metoclopramida[14] (antiemético, procinético)
  • metadona[14] (analgésico e dependência de opioides)
  • moclobemide[14] (antidepressivo)
  • doxepin[14] (antidepressivo tricíclico, ansiolítico)
  • halofantrina[14] ( malaria)
  • levomepromazina[14] (antipsicótico)
  • mibefradil[14] (bloqueador de canais de cálcio)
  • midodrina[14] (agonista α1)
  • ticlopidina[14] (anti-plaquetário)
  • cannabidiol[25]
  • dexametasona[14] (glicocorticóide)
  • rifampicina[14] (bactericida)

fortes:

  • glutetimida (sedativo hipnótico)

References[editar | editar código-fonte]

  1. a b Predefinição:Vcite2 journal
  2. a b Predefinição:Vcite2 journal
  3. Predefinição:Vcite2 journal
  4. «Entrez Gene: CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6» 
  5. a b Ostille DO., Warren AM., Kulkarni, J.
  6. Predefinição:Vcite2 journal
  7. Predefinição:Vcite2 journal
  8. Predefinição:Vcite2 journal
  9. a b c Predefinição:Vcite2 journal
  10. Australian Medicines Handbook (AMH) 2004.
  11. Predefinição:Vcite2 journal
  12. Predefinição:Vcite2 journal
  13. Predefinição:Vcite2 journal
  14. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg Flockhart DA (2007). «Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table». Indiana University School of Medicine 
  15. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af FASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011
  16. a b PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS.
  17. «Hydrocodone». Drugbank. Consultado em 14 de junho de 2011 
  18. Predefinição:Vcite2 journal
  19. Predefinição:Vcite2 journal
  20. Predefinição:Vcite2 journal
  21. a b c d e FASS, The Swedish official drug catalog > Kodein Recip Last reviewed 2008-04-08
  22. Predefinição:Vcite2 journal
  23. Predefinição:Vcite2 journal
  24. Predefinição:Vcite2 journal
  25. Predefinição:Vcite2 journal