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Doença de Creutzfeldt-Jakob

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Doença de Creutzfeldt e Jakob
SinónimosDoença de Creutzfeldt–Jakob clássica[1]
Ressonância magnética de DCJ esporádica[2]
EspecialidadeNeurologia
SintomasIniciais: perda de memória, alterações no comportamento, falta de coordenação, perturbações visuais[3]
Tardios: demência, movimentos involuntários, perda de visão, fadiga, coma[3]
ComplicaçõesPneumonia por aspiração devido à dificuldade em tossir
Início habitualCerca de 60 anos[3]
DuraçãoMortalidade de 70% no prazo de um ano após diagnóstico[3]
TiposEsporádica, familiar, iatrogénica, variante[3]
CausasPrião[3]
Fatores de riscoHereditária: pelo menos um antepassado com a doença
Método de diagnósticoBaseado nos sintomas e exames médicos após serem descartadas outras possíveis causas[3]
Condições semelhantesEncefalite, meningite crónica, doença de Huntington, doença de Alzheimer[3]
TratamentoCuidados paliativos[3]
MedicaçãoPara alívio da dor: morfina, metadona
PrognósticoFatal[3]
Frequência1 por milhão por ano[3]
Classificação e recursos externos
CID-118E02.0
CID-10A81.00, A81.0
CID-9046.1, 046.19
OMIM123400
DiseasesDB3166
MedlinePlus000788
eMedicine1169688
MeSHD007562
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A doença de Creutzfeldt e Jakob (DCJ), também denominada encefalopatia espongiforme subaguda, é uma doença neurodegenerativa incurável e sempre fatal,[3][1] os sintomas iniciais mais comuns são perda de memória, alterações no comportamento, falta de coordenação e perturbações visuais.[3] Entre os sintomas mais tardios estão demência, movimentos involuntários, perda de visão, fadiga e coma.[3] Cerca de 70% dos pacientes morrem dentro de um ano após o diagnóstico.[3]

A condição foi descrita pela primeira vez em 1920, o nome "doença de Creutzfeldt-Jakob" foi introduzido por Walther Spielmeyer [en] em 1922, em homenagem aos neurologistas alemães Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Maria Jakob.

A DCJ é causada por proteínas denominadas priões.[4] Os priões são proteínas mal enoveladas que fazem com que proteínas corretamente enoveladas se tornem elas próprias desenoveladas.[3] Cerca de 85% dos casos de DCJ ocorrem por razões desconhecidas, enquanto cerca de 7,5% dos casos são herdados de um dos progenitores de forma autossómica dominante.[3][5] A doença pode também ser transmitida por exposição ao cérebro ou a tecidos da medula espinal de uma pessoa infetada.[3] Não há evidências de que possa ser transmitida entre pessoas por contacto normal ou transfusão de sangue.[3] O diagnóstico da doença requer que sejam descartadas outras potenciais causas e pode ser complementado por electroencefalograma, punção lombar ou ressonância magnética.[3]

Não existe tratamento específico para a DCJ.[3] A dor pode ser aliviada com opioides, enquanto o clonazepam ou o valproato de sódio podem ajudar com os movimentos involuntários.[3] A DCJ afeta cerca de uma por cada milhão de pessoas por ano.[3] A doença geralmente tem início por volta dos 60 anos de idade.[3] Foi descrita pela primeira vez em 1920.[3] É um tipo de encefalopatia espongiforme transmissível.[6] A DCJ hereditária corresponde a cerca de 10% dos casos de doenças causadas por priões.[5] A DCJ esporádica é diferente da encefalopatia espongiforme bovina (doença das vacas loucas) e da doença de Creutzfeldt–Jakob variante.[7]

Um novo medicamento, o ION717, uma medicação experimental direcionada ao RNA, projetada para inibir a produção da proteína priônica (PrP) para o potencial tratamento da doença priônica, está atualmente (2026) em ensaios clínicos de Fase III sendo desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals.[8]

Em 2022, foram relatados os resultados de um ensaio clínico de fase inicial do PRN100, um anticorpo monoclonal contra PrP: o medicamento mostrou-se seguro e atingiu o cérebro, mas os pacientes tratados não apresentaram melhora significativa na sobrevida em comparação com os controles históricos. Embora não seja curativo, este ensaio demonstrou a viabilidade da imunoterapia para a doença priônica.[9]

Sinais e sintomas

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O primeiro sintoma da DCJ é geralmente uma demência rapidamente progressiva, que leva à perda de memória, alterações de personalidade e alucinações. A mioclonia (movimentos espasmódicos involuntários) ocorre tipicamente em 90% dos casos, mas pode estar ausente no início do quadro.[10] Outras manifestações frequentes incluem ansiedade, depressão, paranoia, sintomas obsessivo-compulsivos e psicose.[11]

O quadro é acompanhado por problemas físicos, como comprometimento da fala, disfunção de equilíbrio e coordenação (ataxia), alterações na marcha e postura rígida. Na maioria das pessoas com DCJ, esses sintomas vêm acompanhados de movimentos involuntários. Raramente, sintomas incomuns como o fenômeno do membro alienígena foram observados.[12] A duração da doença varia amplamente, mas a DCJ esporádica (não hereditária) pode ser fatal em questão de meses ou até semanas.[13]

A maioria das pessoas afetadas morre seis meses após o surgimento dos sintomas iniciais, frequentemente de pneumonia provocada pelo comprometimento dos reflexos da tosse. Cerca de 15% dos indivíduos com DCJ sobrevivem por dois anos ou mais.[14]

Os sintomas da DCJ decorrem da morte progressiva dos neurônios do cérebro, processo associado ao acúmulo de proteínas priônicas anormais que se formam no tecido cerebral. Quando o tecido cerebral de uma pessoa com DCJ é examinado ao microscópio, é possível observar inúmeros orifícios diminutos onde os neurônios morreram. As áreas afetadas do cérebro podem assemelhar-se a uma esponja nos locais onde os príons infectaram o tecido encefálico.[15]

Causa

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A DCJ é um tipo de encefalopatia espongiforme transmissível (EET), causada por príons.[4] Os príons são proteínas com enovelamento incorreto que se acumulam nos neurônios do sistema nervoso central (SNC). O príon da DCJ é perigoso porque induz o reenovelamento anormal das proteínas priônicas celulares normais para o estado patológico.[16]

O número de moléculas de proteína mal enoveladas aumenta exponencialmente, processo que leva à formação de uma grande quantidade de agregados proteicos insolúveis nas células afetadas. Essa massa de proteínas anômalas compromete o funcionamento dos neurônios e deflagra a morte celular. Mutações no gene da proteína priônica podem causar a transição conformacional de regiões predominantemente em alfa-hélices para folhas-beta pregueadas. Essa alteração de conformação confere resistência à degradação enzimática e digestão por proteases. Uma vez transmitidos ou gerados, os príons defeituosos propagam-se pelo tecido cerebral, induzindo outras moléculas normais de proteína priônica a se desdobrarem incorretamente em um ciclo de retroalimentação autossustentável. Essas condições neurodegenerativas são comumente denominadas doenças priônicas.[17]

A PrPC, a proteína celular normal com conformação em fibrila, responsável por diversas funções no SNC, sofre enovelamento anômalo induzido pelo que pesquisas recentes apontam como agregados oligoméricos pequenos e altamente neurotóxicos, denominados PrPSc, os quais interagem com a superfície celular e desestabilizam a função neuronal.[18] A ligação de oligômeros de príons à proteína priônica normal nos neurônios pode desencadear vias de sinalização citotóxicas, de forma análoga aos danos sinápticos causados por oligômeros de beta-amiloide na doença de Alzheimer.[18]

Acredita-se que diferentes conformações estruturais de PrPSc (frequentemente denominadas "cepas" ou linhagens de príons) originem os subtipos clínicos distintos da doença priônica, justificando variações nas manifestações clínicas e na velocidade de progressão.[19] Essas cepas afetam os processos de transdução de sinal, lesando os neurônios e culminando na degeneração espongiforme característica no tecido encefálico.[20] Outras formas de EETs que acometem seres humanos são a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, a insônia familiar fatal, o kuru e a prionopatia com sensibilidade variável a proteases.[21] A suscetibilidade individual e o fenótipo da doença são fortemente influenciados por um polimorfismo comum no códon 129 do gene PRNP (metionina/valina). Notavelmente, indivíduos homozigotos no códon 129 estão super-representados nos casos de DCJ esporádica e tendem a apresentar períodos de incubação mais curtos.[22]

Transmissão

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Ressonância magnética de um caso de DCJ iatrogênica decorrente da exposição anos antes a hormônio de crescimento contaminado

A proteína patológica pode ser transmitida por meio de derivados biológicos encefálicos humanos contaminados, enxertos de córnea,[23] enxertos de dura-máter,[24] implantes de eletrodos cerebrais[25] e hormônio de crescimento humano extraído de hipófise de cadáveres — este último substituído por hormônio de crescimento humano recombinante, que é isento de risco de contaminação priônica.[26]

A condição pode ser familiar (DCJf) ou surgir espontaneamente sem fatores de risco aparentes (forma esporádica: DCJe). Na forma familiar, ocorre uma mutação no gene codificador da PrP, o PRNP, transmitida hereditariamente. Todas as variantes da DCJ são potencialmente transmissíveis em ambiente laboratorial ou cirúrgico, independentemente de sua etiologia inicial no paciente.[27]

Admite-se que seres humanos possam contrair a forma variante da doença (vDCJ) ao consumir produtos cárneos derivados de animais infectados com encefalopatia espongiforme bovina (EEB), a forma bovina de EET popularmente conhecida como "doença da vaca louca". Contudo, formas atípicas de EEB também foram correlacionadas à manifestação de casos de DCJe em circunstâncias específicas.[28][29]

O canibalismo também atuou historicamente como vetor de transmissão de príons anômalos na doença conhecida como kuru, identificada predominantemente entre mulheres e crianças do povo Fore em Papua-Nova Guiné, que praticavam o endocanibalismo fúnebre.[30] Enquanto os homens adultos da tribo consumiam o tecido muscular dos falecidos, mulheres e crianças ingeriam outras partes, como o encéfalo, tornando-se significativamente mais expostas à infecção pelo tecido contaminado.[31]

Os príons, como agentes infecciosos da DCJ, não são inativados pelos métodos convencionais de esterilização cirúrgica, como a autoclavagem de rotina. A Organização Mundial da Saúde e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos recomendam que instrumentos utilizados em pacientes suspeitos ou confirmados sejam incinerados após o uso; quando a destruição não for viável, recomenda-se a combinação estrita de desinfecção química e tratamento térmico prolongado para materiais que tenham entrado em contato com tecidos de alta infectividade. A despolimerização térmica também destrói príons em matéria orgânica e inorgânica ao clivar ligações peptídicas no nível molecular, embora métodos mais práticos envolvam o uso de formulações com detergentes específicos e proteases enzimáticas alcalinas voltadas para a descontaminação de instrumental de aço cirúrgico.[32]

Genética

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Indivíduos podem desenvolver DCJ por portarem mutações no gene codificador da proteína priônica (PRNP), mapeado no braço curto do cromossomo 20 (20p12-pter). Essa etiologia responde por cerca de 10% a 15% de todos os casos de DCJ.[33] Nos casos esporádicos, formula-se a hipótese de que a alteração conformacional espontânea decorra de falhas cumulativas no maquinário proteostático celular associadas ao envelhecimento biológico, o que justifica o aparecimento predominante da doença em fases mais tardias da vida.[3][34] Um estudo multicêntrico da União Europeia indicou que "87% dos casos correspondiam à forma esporádica, 8% à genética, 5% à iatrogênica e menos de 1% à variante".[35]

Diagnóstico

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Nesta imagem de ressonância magnética, as regiões cerebrais afetadas em um caso de DCJ são indicadas por setas
Placa denominada "florida" no córtex cerebral (espécime de autópsia) de um paciente com a nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD)
Biópsia da amígdala de um paciente com nvCJD. As estruturas marrons são células dendríticas foliculares, nas quais está contida a proteína priônica anormal (coloração imuno-histoquímica com o anticorpo ICSM35 contra a proteína priônica)

Os testes para a DCJ têm sido historicamente desafiadores, devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais e à dificuldade de se obter tecido cerebral de forma segura para confirmação. O diagnóstico pode ser inicialmente suspeitado em uma pessoa com demência de progressão rápida, particularmente quando associada a sinais e sintomas médicos característicos, como espasmos musculares involuntários,[36] dificuldades de coordenação/equilíbrio e marcha, além de distúrbios visuais.[3] Exames complementares podem corroborar o diagnóstico e incluem:

  • Eletroencefalografia – pode demonstrar um padrão característico de complexos periódicos de ondas agudas generalizadas. Esses complexos desenvolvem-se em metade dos pacientes com DCJ esporádica, particularmente nos estágios avançados.[37]
  • Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) para níveis elevados da proteína 14-3-3 e da proteína tau, que podem auxiliar no diagnóstico da DCJe. Ambas proteínas são liberadas no LCR por neurônios danificados. Níveis aumentados de tau ou 14-3-3 são observados em 90% das doenças priônicas. Esses marcadores têm especificidade de 95% na vigência de sintomas clínicos sugestivos de DCJ, mas a especificidade cai para 70% em outros casos menos característicos.[38] As proteínas 14-3-3 e tau também podem estar elevadas no LCR após acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, doenças inflamatórias cerebrais ou crises epilépticas.[38] Os marcadores proteicos são igualmente menos específicos em estágios precoces da DCJ, na DCJ genética ou na variante bovina.[38] No entanto, um resultado positivo não deve ser considerado suficiente por si só para o diagnóstico.[39][40][41] O ensaio de conversão induzida por agitação em tempo real (RT-QuIC), que amplifica o PrPSc mal dobrado, desempenha atualmente um papel central no diagnóstico da DCJ. O RT-QuIC de segunda geração no líquido cefalorraquidiano possui sensibilidade na faixa de 90–97% e especificidade de aproximadamente 100% na DCJ esporádica,[22] mostrando-se muito superior aos testes liquóricos anteriores. O RT-QuIC positivo (no LCR ou em outros tecidos) passou a ser incluído como critério para DCJ provável em múltiplos centros de vigilância nacionais.[22] Estudos demonstraram que o RT-QuIC também pode ser realizado em amostras de mucosa olfatória obtidas por escovado nasal e em biópsias de pele, apresentando alta acurácia diagnóstica (sensibilidades relatadas em torno de 90–100%).[22]
  • A RM com sequências ponderadas em difusão (DWI) e de recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) evidencia hipersinal em determinadas áreas do córtex (o aspecto de "fita cortical" ou cortical ribboning), nos núcleos da base e nos tálamos.[38] Os padrões de apresentação mais comuns incluem o acometimento concomitante do córtex e do estriado (60% dos casos), acometimento cortical sem envolvimento do estriado (30%), tálamo (21%), cerebelo (8%) e estriado sem acometimento cortical (7%). Em populações com demência rapidamente progressiva (em fases iniciais da doença), a RM apresenta sensibilidade de 91% e especificidade de 97% para o diagnóstico de DCJ.[42] As alterações de RM características da DCJ também podem ser observadas logo após (horas após o evento) episódios de encefalite autoimune ou crises convulsivas focais.[38]

Nos últimos anos, estudos demonstraram que o marcador tumoral enolase específica do neurônio (NSE) encontra-se frequentemente elevado em casos de DCJ; no entanto, sua utilidade diagnóstica evidencia-se principalmente quando combinado à pesquisa da proteína 14-3-3.[43] Até 2010, testes de triagem para identificar indivíduos infectados assintomáticos, como doadores de sangue, ainda não estavam disponíveis, embora métodos tenham sido propostos e avaliados.[44]

Imagem

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A neuroimagem pode ser realizada durante a avaliação médica tanto para excluir outras causas quanto para obter achados de suporte ao diagnóstico. Os achados de imagem são variáveis em sua apresentação, assim como em sua sensibilidade e especificidade.[45] Embora a imagem desempenhe um papel secundário no diagnóstico da DCJ,[46] achados característicos na RM cerebral podem, em alguns casos, anteceder o início das manifestações clínicas.[47]

A RM cerebral é a modalidade de imagem mais útil para avaliar alterações relacionadas à DCJ. Dentre as sequências de RM, as sequências ponderadas em difusão (DWI) são as mais sensíveis.[48] Os achados característicos incluem:

dwMRI, FDG PET e histologia post-mortem de um paciente diagnosticado com DCJe aos 66 anos de idade
  • Restrição à difusão focal ou difusa acometendo o córtex cerebral ou os núcleos da base. A anormalidade cortical mais marcante e característica é denominada "fita cortical" (sinal do cortical ribboning), devido a hiperintensidades semelhantes a fitas observadas no córtex à RM.[49] O acometimento talâmico pode ocorrer na DCJe, sendo ainda mais intenso e constante na vDCJ.[50]
  • Graus variáveis de alteração simétrica de hipersinal em T2 nos núcleos da base (isto é, caudado e putâmen) e, em menor escala, no globo pálido e no córtex occipital.[46]

O PET-TC com FDG cerebral tende a ser marcadamente anormal e tem sido cada vez mais utilizado na investigação de demências.

  • Pacientes com DCJ geralmente apresentam hipometabolismo no PET com FDG.[51]

Histopatologia

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Degeneração espongiforme na DCJ

O exame tecidual permanece como o método mais definitivo para confirmar o diagnóstico de DCJ, embora mesmo uma biópsia nem sempre seja conclusiva.[52]

Em um terço das pessoas com DCJ esporádica, depósitos de "proteína priônica (scrapie)", PrPSc, podem ser encontrados no músculo esquelético ou no baço.[53] O diagnóstico de vDCJ pode ser corroborado pela biópsia de tonsilas palatinas, que concentram quantidades significativas de PrPSc; entretanto, a biópsia de tecido cerebral é o teste diagnóstico definitivo para todas as outras formas de doença priônica. Devido à sua invasividade, a biópsia não é realizada caso a suspeita clínica seja suficientemente alta ou baixa. Uma biópsia negativa não exclui a DCJ, uma vez que as alterações podem predominar em uma região específica do encéfalo.[54]

O aspecto histológico clássico é a degeneração espongiforme na substância cinzenta: presença de múltiplos vacúolos arredondados de 1 a 50 micrômetros no neurópilo, em todas as seis camadas do córtex cerebral ou com envolvimento difuso da camada molecular cerebelar.[55] Esses vacúolos têm aspecto vítreo ou eosinófilo e podem coalescer. Perda neuronal e gliose também são observadas.[56] Placas de material semelhante a amiloide podem ser identificadas no neocórtex em alguns casos de DCJ.[57]

Contudo, a vacuolização extraneuronal também pode ocorrer em outros estados patológicos. A vacuolização cortical difusa ocorre na doença de Alzheimer, enquanto a vacuolização cortical superficial é observada na isquemia e na demência frontotemporal. Nesses casos, os vacúolos apresentam aspecto claro e bem delimitado ("saca-bocados"). Vacúolos maiores que circundam neurônios, vasos e a glia constituem possíveis artefatos de processamento histológico.[54]

Classificação

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Os tipos de DCJ incluem:[58]

  • Esporádica (DCJe), causada pelo enovelamento anormal espontâneo da proteína priônica no indivíduo.[34] Representa 85% dos casos de DCJ.[59] A DCJ esporádica pode ser subdividida de acordo com o perfil molecular em subtipos (MM1, MV2, etc.), que se correlacionam com características clínico-patológicas específicas.[22]
    • Subtipo MM1 / MV1:
      • Características clínicas: Representa aproximadamente 75% dos casos de DCJe. Caracteriza-se por demência de rápida progressão, mioclonias e achados típicos de EEG.
      • Neuropatologia: Deposição de PrPSc do tipo sináptico predominantemente no córtex cerebral. As alterações espongiformes são disseminadas, com perda neuronal e gliose acentuadas.[60][61]
    • Subtipo MM2:
      • MM2C (Cortical): Apresenta curso de doença mais prolongado e acometimento cortical proeminente. A neuropatologia revela depósitos de PrPSc no córtex com menos alterações espongiformes em comparação com o MM1.
      • MM2T (Talâmico): Raro; caracterizado por envolvimento talâmico predominante, levando a distúrbios do sono e disfunção autonômica. A neuropatologia demonstra acentuada deposição de PrPSc e perda neuronal no tálamo.[60]
    • Subtipo VV1:
      • Características clínicas: Raro; manifesta-se em idade mais jovem com progressão mais lenta da doença.[62]
      • Neuropatologia: Acometimento cortical predominante com deposição sináptica de PrPSc.[61]
    • Subtipo VV2:
      • Características clínicas: Segundo subtipo mais comum. Os pacientes apresentam-se frequentemente com ataxia e outros sinais cerebelares.
      • Neuropatologia: Deposição significativa de PrPSc no cerebelo e núcleos da base, com proeminentes alterações espongiformes e perda neuronal.[63]
  • Familiar (DCJf), decorrente de uma mutação hereditária no gene da proteína priônica.[58] É responsável pela maior parte dos 15% restantes dos casos de DCJ.[59]
  • DCJ adquirida, causada pela contaminação com tecido de uma pessoa infectada, habitualmente como resultado de um procedimento médico (DCJ iatrogênica). Procedimentos médicos associados à transmissão dessa forma de DCJ incluem transfusão de sangue de pessoas infectadas, uso de hormônio de crescimento hipofisário de origem cadavérica humana, terapia com gonadotrofina e transplantes de córnea e de meninges.[58][59][64] A variante da doença de Creutzfeldt–Jakob (vDCJ) é um tipo de DCJ adquirida potencialmente transmitida a partir da encefalopatia espongiforme bovina ou causada pelo consumo de alimentos contaminados com príons.[58][3] A DCJ esporádica, embora transmissível por enxertos de tecidos, parece não ser transmitida por transfusão sanguínea.[65]
Características clínicas e patológicas[66]
CaracterísticaDCJ clássicaVariante da DCJ (vDCJ)
Idade mediana ao óbito 68 anos28 anos
Duração mediana da doença 4–5 meses13–14 meses
Sinais e sintomas clínicos Demência; sinais neurológicos precocesSintomas psiquiátricos/comportamentais proeminentes; disestesias dolorosas; sinais neurológicos tardios
Ondas agudas periódicas no eletroencefalograma Frequentemente presentesFrequentemente ausentes
Hipersinal no núcleo caudado e no putâmen na difusão e no FLAIR Frequentemente presenteFrequentemente ausente
Sinal do pulvinar (hipersinal bilateral em sequências axiais de FLAIR; também acometimento talâmico posterior em sequências sagitais em T2) Não relatadoPresente em >75% dos casos
Análise imuno-histoquímica do tecido cerebral Acúmulo variávelAcúmulo acentuado de proteína priônica resistente à protease
Presença do agente em tecido linfoide Dificilmente detectadoProntamente detectado
Aumento da proporção de glicoformas no imunoblot da proteína priônica resistente à protease Não relatadoAcúmulo acentuado de proteína priônica resistente à protease
Presença de placas amiloides no tecido cerebral Pode estar presentePode estar presente

Tratamento

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Até 2026, não existe cura ou tratamento eficaz para a DCJ.[67] Alguns dos sintomas, como espasmos musculares, podem ser controlados, mas, fora isso, a abordagem terapêutica baseia-se em cuidados paliativos.[67] Sintomas psiquiátricos, como ansiedade e depressão, podem ser tratados com sedativos e antidepressivos. Espasmos mioclônicos podem ser manejados com clonazepam ou valproato de sódio. Opiáceos podem auxiliar no alívio da dor.[68] Convulsões são muito raras, mas podem ser tratadas com anticonvulsivantes.[69]

Um novo fármaco em investigação, o ION717 — um medicamento direcionado ao RNA projetado para inibir a produção da proteína priônica (PrP) visando ao tratamento potencial de doenças priônicas —, encontra-se atualmente em ensaios clínicos de Fase II desenvolvidos pela Ionis Pharmaceuticals.

Em 2022, foram divulgados os resultados de um ensaio preliminar com o PRN100, um anticorpo monoclonal contra a PrP: o medicamento mostrou-se seguro e alcançou o tecido cerebral, embora os pacientes tratados não tenham apresentado melhora evidente na sobrevida em comparação com controles históricos. Apesar de não ser curativo, o ensaio demonstrou a viabilidade da imunoterapia em doenças priônicas.[70]

Prognóstico

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A expectativa de vida é drasticamente reduzida em pessoas com a doença de Creutzfeldt–Jakob, sendo a média inferior a seis meses. Até 1981, não havia registro de pacientes que tivessem sobrevivido por mais de 2,5 anos após o início dos sintomas da DCJ.[71] Um dos casos de sobrevivência mais prolongada no mundo com a vDCJ foi o de Jonathan Simms, um norte-irlandês que viveu por 10 anos após o diagnóstico após receber tratamento experimental com polissulfato de pentosana. Simms faleceu em 2011.[72]

Epidemiologia

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O CDC monitora a ocorrência da DCJ nos Estados Unidos por meio de revisões periódicas de dados nacionais de mortalidade. Segundo o CDC:[73][74][75]

  • A DCJ ocorre mundialmente a uma taxa de aproximadamente 1 a 1,5 caso por milhão de habitantes ao ano. Relatórios recentes de vigilância indicam um ligeiro aumento na incidência registrada em vários países ao longo do tempo. Por exemplo, um estudo de 2020 observou que a incidência da DCJ esporádica no Reino Unido aumentou entre 1990 e 2018, e diversos outros países também relataram aumentos nos casos de DCJ nos anos 2000.[76]
  • Com base na vigilância de mortalidade de 1979 a 1994, a incidência anual de DCJ manteve-se estável em aproximadamente 1 caso por milhão de pessoas nos Estados Unidos.
  • Nos Estados Unidos, as mortes por DCJ em indivíduos com menos de 30 anos de idade são extremamente raras (menos de cinco óbitos por bilhão ao ano).
  • A doença é diagnosticada com maior frequência em pessoas entre 55 e 65 anos de idade, embora casos possam ocorrer em indivíduos com mais de 90 anos ou com menos de 55 anos.
  • Em mais de 85% dos casos, a sobrevida na DCJ é inferior a um ano (mediana de quatro meses) a partir do início dos sintomas.

Informações adicionais do CDC:[77]

  • O risco de desenvolver DCJ aumenta com a idade.
  • A incidência da DCJ foi de 3,5 casos por milhão entre indivíduos com mais de 50 anos entre 1979 e 2017.
  • Aproximadamente 85% dos casos de DCJ são esporádicos e 10% a 15% decorrem de mutações hereditárias no gene da proteína priônica.
  • As mortes por DCJ e a taxa de mortalidade ajustada por idade nos Estados Unidos indicam uma tendência crescente no número de óbitos entre 1979 e 2017.

Embora ainda não esteja totalmente esclarecido, dados adicionais sugerem que as taxas de DCJ em populações não brancas são menores do que em populações brancas. Enquanto a idade média de início é de aproximadamente 67 anos, foram relatados casos de DCJe em jovens a partir de 17 anos e em idosos com mais de 80 anos. As funções cognitivas deterioram-se rapidamente, e o tempo médio entre o surgimento dos sintomas e o óbito varia entre 7 e 9 meses.[78]

De acordo com uma revisão sistemática de 2020 sobre a epidemiologia internacional da DCJ:[76]

  • Estudos de vigilância a partir de 2005 estimam a incidência global entre 1 e 2 casos por milhão de habitantes ao ano.
  • A incidência da DCJ esporádica (DCJe) aumentou entre os anos de 1990 e 2018 no Reino Unido.
  • As mortes por DCJe provável ou definitiva também apresentaram elevação entre 1996 e 2018 em doze outros países.
  • A incidência de DCJ é mais elevada em indivíduos com mais de 55 anos, com idade média de 67 anos.

A intensidade das ações de vigilância epidemiológica eleva o número de casos registrados, sobretudo em países com histórico de epidemias de DCJ e com maior alocação de recursos em saúde pública.[76] O reforço na vigilância e notificação é, em grande parte, uma resposta à EEB e à vDCJ.[78] Entre os fatores que contribuem para o aumento na incidência registrada de DCJ estão o envelhecimento populacional, o crescimento demográfico, a maior conscientização clínica e a introdução de métodos diagnósticos mais sensíveis e precisos. Como os sintomas da DCJ se assemelham aos de outras doenças neurológicas, é possível que casos de DCJ sejam inicialmente diagnosticados de forma errônea como acidente vascular cerebral, nefropatia aguda, demências de outras etiologias ou hiperparatireoidismo.[76]

História

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A doença foi descrita pela primeira vez pelo neurologista alemão Hans Gerhard Creutzfeldt em 1920 e, pouco tempo depois, por Alfons Maria Jakob, recebendo a denominação de doença de Creutzfeldt–Jakob.[79][80] Alguns dos achados clínicos descritos nos artigos iniciais de ambos não coincidem com os critérios diagnósticos modernos da enfermidade, especulando-se que ao menos dois dos indivíduos avaliados nos estudos originais fossem portadores de afecções distintas.[81] Uma descrição pioneira da DCJ familiar deve-se ao psiquiatra e neurologista alemão Friedrich Meggendorfer (1880–1953).[82][83] Um estudo publicado em 1997 contabilizou mais de 100 casos documentados de DCJ iatrogênica transmissível em âmbito mundial, com novos diagnósticos continuando a ser registrados.[84]

O primeiro relato documentado de suspeita de DCJ iatrogênica foi publicado em 1974. Ensaios em modelos animais demonstraram que enxertos de córneas obtidas de animais infectados podiam transmitir a DCJ, com o agente etiológico propagando-se pelas vias ópticas. Um segundo caso de DCJ associado a transplante de córnea foi relatado posteriormente sem detalhes adicionais.

Em 1977, foi reportado pela primeira vez um episódio de transmissão de DCJ provocado pelo reuso de eletrodos de prata previamente implantados no cérebro de um paciente com a enfermidade. A transmissão ocorreu a despeito dos procedimentos de descontaminação dos eletrodos com etanol e formaldeído. Estudos retrospectivos identificaram outros quatro casos decorrentes de mecanismos semelhantes. A taxa exata de transmissão a partir de um único instrumental cirúrgico contaminado permanece indeterminada, embora não seja de 100%. Em certas ocorrências, a exposição ao material infectado deu-se semanas após o uso prévio em pacientes diagnosticados com DCJ.[84]

Na década de 1980, descobriu-se que o Lyodura, um produto biológico comercial à base de dura-máter processada, transmitia a DCJ do doador para o receptor. A constatação levou à proibição do produto no Canadá, embora seu uso clínico tenha continuado em outros países, como o Japão, até 1993.[85] Um artigo de revisão publicado em 1979 indicou a ocorrência de 25 casos associados a enxertos de dura-máter até aquela data na Austrália, Canadá, Alemanha, Itália, Japão, Nova Zelândia, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos.[84]

Por volta de 1985, uma série de relatos de casos nos Estados Unidos demonstrou que a administração de hormônio de crescimento humano extraído de hipófises de cadáveres humanos podia transmitir a DCJ a pacientes em tratamento.[84]

Em 1992, reconheceu-se que preparações de gonadotrofina humana de origem hipofisária administradas por via injetável também atuavam como vetor de transmissão inter-humana da DCJ.[84]

Stanley B. Prusiner, da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), foi laureado com o Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1997 "por sua descoberta dos Príons — um novo princípio biológico de infecção".[86]

A neuropatologista Laura Manuelidis, da Universidade Yale, contestou a teoria exclusiva da proteína priônica (PrP) como causa primária da enfermidade. Em janeiro de 2007, Manuelidis e colaboradores relataram a identificação de partículas com características de vírus em tecidos de animais infectados naturalmente e experimentalmente: "A elevada infectividade de partículas virais isoladas e comparáveis que não exibem PrP intrínseca por marcação com anticorpos, combinada à perda de sua infectividade quando complexos ácido nucleico-proteína são rompidos, torna provável que essas partículas de 25 nm constituam os vírions causadores das EETs".[87]

Austrália

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A Austrália registrou 10 casos de DCJ adquirida em procedimentos de assistência à saúde (iatrogênica ou DCJi). Cinco dos óbitos ocorreram após o tratamento de pacientes contra infertilidade ou baixa estatura mediante uso de extratos hormonais hipofisários contaminados, sem registros de novos casos desde 1991. Os outros cinco óbitos resultaram de procedimentos neurocirúrgicos com transplante de dura-máter para reconstituição das meninges cerebrais. Não foram documentadas outras mortes por DCJi na Austrália causadas por transmissão em intervenções médicas.[88]

Brasil

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Entre 2005 e 2021, o Brasil notificou 1.576 casos suspeitos de DCJ, dos quais 547 foram confirmados. Em agosto de 2026, o especialista em aviação civil Lito Sousa foi diagnosticado com a doença.[89]

Nova Zelândia

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Um caso foi relatado em 1989 em um homem de 25 anos na Nova Zelândia, o qual havia recebido transplante de dura-máter.[84] Cinco neozelandeses tiveram a morte confirmada pela forma esporádica da doença de Creutzfeldt–Jakob (DCJ) em 2012.[90]

Estados Unidos

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Em 1988, foi confirmada a morte por DCJ de um residente de Manchester, em Nova Hampshire. O Hospital Geral de Massachusetts presumiu que o indivíduo adquiriu a infecção por meio de instrumental cirúrgico utilizado em uma clínica de podologia.

Em 2007, Michael Homer, ex-vice-presidente da Netscape, apresentou distúrbios contínuos de memória que culminaram em seu diagnóstico de DCJ.[91] Em agosto de 2013, o jornalista britânico Graham Usher faleceu em Nova Iorque em decorrência da enfermidade.[92]

Em setembro de 2013, outro morador de Manchester teve o óbito atribuído postumamente à DCJ. O paciente fora submetido a uma neurocirurgia no Centro Médico Católico três meses antes de falecer, e a sonda cirúrgica utilizada no procedimento foi posteriormente reutilizada em outras intervenções. Autoridades de saúde pública rastrearam treze pessoas em três hospitais que poderiam ter sido expostas ao agente infeccioso pelo instrumental contaminado, classificando o risco de contaminação como "extremamente baixo".[93][94][95]

Em janeiro de 2015, a ex-presidente da Câmara dos Representantes de Utah Rebecca D. Lockhart faleceu em decorrência da doença poucas semanas após o diagnóstico inicial.[96]

John Carroll, ex-editor do The Baltimore Sun e do Los Angeles Times, faleceu em virtude da DCJ no Kentucky em junho de 2015, após ser diagnosticado em janeiro do mesmo ano.[97]

A atriz norte-americana Barbara Tarbuck (General Hospital, American Horror Story) faleceu devido à doença em 26 de dezembro de 2016.[98]

O oncologista clínico José Baselga, ex-diretor da divisão de oncologia da farmacêutica AstraZeneca, faleceu na Cerdanha em 21 de março de 2021 por DCJ.[99]

Em abril de 2024, foi publicado um relato clínico sobre dois caçadores de um mesmo alojamento florestal que, em 2022, desenvolveram DCJ esporádica após consumirem carne de cervo infectada com a doença da caquexia crônica (CWD), sugerindo uma potencial correlação causal entre a CWD animal e casos humanos de DCJ.[100]

Pesquisa

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Diagnóstico

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  • Em 2010, uma equipe de Nova Iorque descreveu a detecção de PrPSc no sangue de ovinos, mesmo quando inicialmente presente em apenas uma parte por cem bilhões (10−11) no tecido cerebral desses animais. O método combina amplificação com uma tecnologia denominada ensaio de imunoadsorção óptica de fibra circundante (SOFIA, na sigla em inglês) e anticorpos específicos contra a PrPSc. A técnica proporcionou maior sensibilidade de detecção e redução no tempo de teste para a PrPSc.[101][102]
  • Em 2014, um estudo em humanos demonstrou que o método de escovado nasal consegue detectar com precisão a PrP em células do epitélio olfatório de pacientes com DCJ.[103]

Tratamento

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  • O polissulfato de pentosana (PPS) pode retardar a progressão da doença e pode ter contribuído para uma sobrevida maior que a esperada em sete pacientes estudados.[104] O Grupo Consultivo de Terapia para DCJ dos Departamentos de Saúde do Reino Unido adverte que os dados disponíveis são insuficientes para sustentar a eficácia terapêutica do polissulfato de pentosana, sugerindo a continuidade de investigações em modelos animais.[105] Uma revisão sistemática de 2007 sobre o tratamento de 26 pacientes com PPS não encontrou evidências definitivas de eficácia devido à ausência de critérios objetivos consensuais, embora não tenha ficado claro para os autores se isso decorreu da ação do próprio PPS.[106] Em 2012, postulou-se que a ausência de benefícios clínicos mais expressivos decorreu, provavelmente, da administração tardia do fármaco na maioria dos pacientes.[107]
  • O uso de RNA de interferência para desacelerar a progressão do scrapie foi investigado em camundongos. O RNA bloqueia a síntese da proteína que é convertida em príons patológicos durante a doença.[108][109]
  • Tanto a anfotericina B quanto a doxorrubicina foram investigadas como terapias potenciais para a DCJ, mas até o momento não há evidências clínicas sólidas de que qualquer um dos dois fármacos seja eficaz em deter a progressão da doença. Estudos adicionais avaliaram outros compostos farmacológicos, sem resultados conclusivos. Entretanto, medicamentos anticonvulsivantes e ansiolíticos, como o valproato ou benzodiazepínicos, podem ser administrados no controle dos sintomas associados.
  • A quinacrina, um fármaco desenvolvido originalmente contra a malária, foi avaliada no tratamento da DCJ. A eficácia da quinacrina foi testada em um ensaio clínico rigoroso no Reino Unido publicado no Lancet Neurology,[110] concluindo-se que o medicamento não demonstrou impacto mensurável sobre o curso clínico da DCJ.
  • O astemizol, um medicamento aprovado para uso humano, demonstrou atividade antipriônica em modelos pré-clínicos, podendo abrir caminhos para novas abordagens terapêuticas na doença de Creutzfeldt–Jakob.[111]
  • Um anticorpo monoclonal (codinome PRN100) direcionado à proteína priônica (PrP) foi administrado a seis pessoas diagnosticadas com a doença de Creutzfeldt–Jakob em um ensaio clínico piloto realizado entre 2018 e 2022. O tratamento mostrou-se bem tolerado e foi capaz de atingir o parênquima cerebral, onde pode ter auxiliado na depuração da PrPC. Embora os pacientes tratados tenham mantido o declínio neurológico progressivo e nenhum tenha apresentado sobrevida superior à prevista para o curso natural da enfermidade, os pesquisadores da University College London responsáveis pelo estudo consideraram os resultados iniciais promissores, sugerindo a condução de ensaios mais amplos em estágios o mais precoces possível da infecção.[112]

Ver também

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Referências

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