Dosulepina

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Dosulepina
Alerta sobre risco à saúde
Dosulepin2DACS2.svg
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Nome IUPAC (3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Outros nomes Dotiepina, IZ-914, KS-1596[1][2][3]
Identificadores
Número CAS 113-53-1
PubChem 5284550
DrugBank DB09167
KEGG D07872
ChEBI 36803
Código ATC N06AA16
SMILES
InChI
1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+
Propriedades
Fórmula química C19H21NS
Massa molar 295.44 g mol-1
Compostos relacionados
Compostos relacionados Nordiaden, sulfóxido de nordiaden, conjugados de glucuronida[4]
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (ADT) utilizado no tratamento da depressão.[4][5][6] A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos.[5][7][8] Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atua como bloqueador os canais de sódio.[4][9][10]

Usos médicos[editar | editar código-fonte]

A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior.[4][11][12][13] Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.[14]

Contraindicações[editar | editar código-fonte]

As contraindicações incluem:[15]

Efeitos colaterais[editar | editar código-fonte]

Efeitos adversos comuns:[11]

Efeitos adversos menos comuns:[11]

  • Distúrbios de concentração
  • Delírios
  • Alucinações
  • Ansiedade
  • Fadiga
  • Dores de cabeça
  • Inquietação
  • Excitação
  • Insônia
  • Hipomania
  • Pesadelos
  • Neuropatia periférica
  • Ataxia
  • Íleo paralítico
  • Hipertensão
  • Bloqueio cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens)
  • Edema testicular
  • Impotência
  • Aflição epigástrica
  • Cólicas abdominais
  • Inchaços de parótida
  • Diarreia
  • Estomatite (inchaço da boca)
  • Língua negra pilosa
  • Alterações no paladar
  • Icterícia colestática
  • Função hepática anormal
  • Hepatite (inchaço do fígado)
  • Erupção cutânea
  • Fotossensibilidade
  • Bolhas na pele
  • Edema angioneurotico
  • Perda de peso
  • Frequência urinária
  • Midríase
  • Ganho de peso
  • Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue)
  • Distúrbios do movimento
  • Dispepsia (indigestão)
  • Aumento da pressão intraocular
  • Mudanças nos níveis de açúcar no sangue
  • Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos)
  • Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue)
  • Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais)
  • Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)

Intoxicação e overdose[editar | editar código-fonte]

Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos.[12] No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs.[12] O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina.[11] A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.[11]

Interações medicamentosas[editar | editar código-fonte]

A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação.[11] Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC).[11] A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina.[11] Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina.[11] Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas.[11] Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos .[11] Os anticonvulsivantes também podem ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta diminui o limiar convulsivo.

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Farmacodinâmica[editar | editar código-fonte]

Dosulepina (e metabólito) [16]
Sítio de ligação DSP NTD Espécies Ref
SERT 8,6-78 192 Humano/rato [17][10]
NET 46-70 25 Humano/rato [17][10]
DAT 5,310 2,539 Humano/rato [17][10]
5-HT1A 4.004 2.623 Rato [18]
5-HT2A 152 141 Rato [10]
α1 419 950 Rato [10]
α2 2.400 ND Humano [19]
H1 3,6–4 25 Humano/rato [10][19]
mACh 25-26 110 Humano/rato [10][20]
M1 18 SD Humano [21]
H2 109 SD Humano [21]
M3 38 ND Humano [21]
M4 61 ND Humano [21]
M5 92 SD Humano [21]
Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor.

A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN.[10][9] Também atua como antagonista do receptor de histamina H1, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs).[10][4] Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.[4]

A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina.[10] No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similir, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida.[10] Os metabólitos sulfóxidos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.[10]

Em comparação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como Inibidor de recaptação de noradrenalina,[10] de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária.[22][23] Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos terapêuticos da dosulepina.[10]

Farmacocinética[editar | editar código-fonte]

A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden.[11] As concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 n /mL (103-944 nmol/L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral.[11] É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica .[11] Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.[11]

Referências

  1. J. Elks (14 de novembro de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. [S.l.]: Springer. pp. 468–. ISBN 978-1-4757-2085-3 
  2. Index Nominum 2000: International Drug Directory. [S.l.]: Taylor & Francis. 2000. pp. 369–. ISBN 978-3-88763-075-1 
  3. «Dosulepin» 
  4. a b c d e f Lancaster SG, Gonzalez JP (1989). «Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness». Drugs. 38: 123–47. PMID 2670509. doi:10.2165/00003495-198938010-00005 
  5. a b Donovan S, Dearden L, Richardson L (1994). «The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 18: 1143–62. PMID 7846285. doi:10.1016/0278-5846(94)90117-1 
  6. Dosulepin Hydrochloride. London, UK: Pharmaceutical Press. 5 de dezembro de 2011. Consultado em 15 de agosto de 2017 
  7. Thanacoody HK, Thomas SH (2005). «Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity». Toxicol Rev. 24: 205–14. PMID 16390222. doi:10.2165/00139709-200524030-00013 
  8. Gillman PK (2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». Br. J. Pharmacol. 151: 737–48. PMC 2014120Acessível livremente. PMID 17471183. doi:10.1038/sj.bjp.0707253 
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