Leucotrieno

A estrutura química do Leucotrieno B4.

Leucotrienos são lipídios da família dos eicosanóides. São mediadores autócrinos e parácrinos derivados da via mediada pela lipo-oxigenase da cascata do ácido araquidônico.

Os leucotrienos são extremamente potentes na constrição da musculatura lisa. Além disso, os leucotrienos participam nos processos de inflamação aguda, aumentando a permeabilidade vascular e favorecendo, portanto, o edema da zona afetada.

Tipos

• LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4

Biossíntese

O controle da biossíntese dos leucotrienos está envolvido com a liberação do ácido aracdônico e com a regulação da atividade da 5-lipoxigenase, ou seja, a disponibilidade de ácido graxo. A síntese se inicia com a interação de alguns hormônios, como por exemplo a histamina, bradimicina, angiotensina II e trombina.

O ácido aracdônico pode ser oxidado pela 5-lipoxigenase em conjunto com a proteína auxiliar FLAP (5-LO-activing protein) formando um intermediário instável LTA4. LTA4 pode ser hidrolisado e formar LTB4 ou pode ser conjugado pela glutationa formando LTC4, que é convertido a LTD4 e por fim para LTE4, que tem ação de quimiotração de neutrófilos, células envolvidas na asma, por exemplo. Os LTC4, LTD4 e LTE4 formam o que chamamos de cisteinil-leucotrienos ou peptidoleucotrienos.

Síntese de eicosanoides

Produção

Os leucotrienos são liberados por células inflamatórias quando são ativadas como leucócitos polimorfonucleares, macrófagos ativados e mastócitos. As células dendríticas, como possuem maquinaria para converter ácido aracdônico em leucotrienos pós-inflamatórios, também estão responsáveis por sua produção.

Essa produção ocorre pela via da lipoxigenase a partir do ácido aracdônico.

Receptores

Foram identificados três tipos de receptores onde os leucotrienos atuam:

- Receptor para LTB4;

- Receptor para cisteinil-leucotrieno 1 (CysLt1);

- Receptor para cisteinil-leucotrieno 2 (CysLt2).

O receptor principal em seres humanos é o CysLt1.

Patologia

Elevação na produção de leucotrienos pode estar associada a doenças inflamatórias como:

- Asma;

- Artrites;

- Glomerulonefrite;

- Doenças inflamatórias do intestino.

Alvo Farmacológico

Os fármacos anti-leucotrienos são desenvolvidos com objetivo de:

- Inibir a enzima 5-lipoxigenase, a FLAP,ou a PLA2;

- Serem antagonistas dos receptores dos leucotrienos.

Ao inibir a enzima 5-lipoxigenase, com o fármaco Zileuton por exemplo, se diminui o broncoespasmo para o tratamento da asma. Inibindo essa enzima, a produção de peptidoleucotrienos e de LTB4 é bloqueada, sendo um importante fármaco para o tratamento de asma.

Já os antagonistas seletivos de receptores de leucotrienos bloqueiam principalmente a CysLt1, que mediam ações de peptidoleucotrienos.