Especificação condicional

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Esquema de especificação condicional usando como modelo o ouriço-do-mar Lytechinus variegatus. A: Zigoto de Lytechinus variegatus. B: Embrião de Lytechinus variegatus com dois blastômeros, após a primeira clivagem; a barra tracejada indica a separação dos blastômeros. C: Dois indivíduos adultos completos de Lytechinus variegatus, cada um formado a partir de um dos blastômeros que foram separados em B, indicado pela seta.

Em biologia do desenvolvimento, especificação condicional ou regulativa é uma das formas como pode se dar o destino das células de um embrião, sendo as outras a especificações sincicial e autônoma. Nesse tipo de especificação as células têm destino variável, são capazes de alterar sua especialização compensando a ausência de partes, pois o embrião reconhece a ausência de células e a repara. Tal especificação acontece nos deuterostômios e dá origem ao desenvolvimento regulativo, em que os eixos corporais são formados a partir da interação entre células.[1]

Nos embriões em que ocorre a especificação condicional, cada célula é determinada pela relação com as células adjacentes e isso confere a capacidade de, em pelo menos parte da clivagem, gerar um completo embrião a partir de um blastômero removido, enquanto o embrião do qual esse blastômero foi removido se desenvolve normalmente. Essa capacidade acarreta em consequências como a ocorrência de gêmeos univitelinos.

Histórico[editar | editar código-fonte]

A especificação condicional foi descoberta como uma consequência de testes da teoria do desenvolvimento em mosaico, característico da especificação autônoma, na Alemanha no final do século XIX.

Em 1883, August Weismann acreditava que os cromossomos carregavam os determinantes  nucleares, responsáveis pela diferenciação dos diversos tipos celulares, e que se dividiam de forma diferenciada nas diferentes porções do corpo, sendo que a linhagem germinativa reteria todos os determinantes. Ele conseguiu suporte à sua teoria cortando a cauda de camundongos recém-nascidos por 19 gerações, sendo que a prole de cada um deles tinha cauda normal, o que indicava que a linhagem germinativa não se afetava pelas condições do tecido somático.[2]

Wilhelm Roux, em 1888 testou a hipótese de Weismann, a qual dizia que na primeira divisão da clivagem, os determinantes se dividiam entre as metades direita e esquerda do embrião. Seu experimento consistiu em destruir uma das duas células do embrião de uma rã, usando uma agulha quente, e observou a formação de meio embrião morto a partir da célula destruída e outra metade viva no estágio de nêurula[3], o que se provou posteriormente como um artefato experimental. Assim como Roux, no ano de 1892, Hans Driesch procurava responder como os blastômeros remanescentes de um embrião se desenvolviam após ter uma porção removida. Assim, realizou um experimento com o isolamento de blastômeros de embriões 2, 4 e 8 células de ouriço-do-mar. O resultado foi a ocorrência de larvas normais, mas de tamanho reduzido, isto é, os blastômeros isolados foram capazes de regular seu desenvolvimento formando um indivíduo completo, ao invés de se diferenciar como sua parte correspondente àquela no embrião do qual foi extraído.[4]

Além do experimento acima descrito, Driesch alterou a direção da terceira clivagem, fazendo com que ela fosse meridional, ao contrário do processo natural em que essa divisão se dá no plano equatorial da célula. Caso o modelo de segregação dos determinantes nucleares proposto por Wiesmann e Roux estivesse correto, o embrião resultante desse experimento deveria ter seus tecidos desorganizados. Todavia, o observado foi a formação de indivíduos normais, concluindo que “a posição relativa de um blastômero dentro do conjunto provavelmente definirá de um modo geral o que com ele originará.”[1]

Indução no desenvolvimento regulativo[editar | editar código-fonte]

Ao longo do desenvolvimento regulativo, em que as clivagens são indeterminadas[5], ocorrem sinais entre as células que determinam sua diferenciação nos folhetos embrionários e na definição da polaridade dos eixos dorso-ventral e ântero-posterior. A interação entre uma região do embrião influenciando a diferenciação ou o comportamento de uma segunda região é a indução. Chama-se de “indução primária” aquela realizada pelo organizador, em que o eixo dorsal é definido no embrião e de “interações secundárias”  as demais, que caracterizam cascatas indutivas necessárias ao desenvolvimento do organismo.[1] Esse processo ocorre através da formação de gradientes de fatores de transcrição ao longo dos eixos e muitas vezes a ativação de um gene se dá pela inibição de um repressor, o que pode ser explicado pelo fato de que no núcleo das células a maior parte dos genes estão reprimidos, assim, a ativação demanda um inibidor dessa repressão. Da mesma forma, a inibição tende a ocorrer com a supressão do inibidor de um repressor.

Os sistemas de indução embrionária são compostos de, no mínimo, um tecido capaz de produzir o estímulo indutor e outro capaz de receber e responder ao estímulo. Além disso, é necessário que o tecido alvo da indução tenha a habilidade para responder de uma forma específica. Tal habilidade é chamada de competência e se altera com a idade embrionária, pois o tecido responsável pela produção do estímulo pode mudar ao longo do desenvolvimento.[1]

Usando como modelo o embrião de uma salamandra aquática, Hans Spemann e Hilde Mangold mostraram, em 1924, que o lábio dorsal do blastóporo é a única região autodiferenciável da gástrula. Isto é, ao se remover o lábio dorsal de uma gástrula precoce e inseri-la na região ventral de um embrião hospedeiro, desenvolve-se uma placa neural completa a partir da ectoderme, por indução da porção transplantada. Posteriormente, em 1938, o pesquisador Spemann definiu o lábio dorsal do blastóporo como o organizador, pois suas células são capazes de induzir tecidos ventrais do hospedeiro a formar estruturas dorsais (tubo neural e tecido mesodérmico dorsal) e define com nitidez os eixos no embrião hospedeiro. Além disso, o organizador é capaz dorsalizar a ectoderme em ectoderme neural, iniciar os movimentos de gastrulação e fazer com que a placa neural se torne o tubo neural. Posteriormente, Shih e Keller (1992) mostraram que o organizador consiste apenas nas células epiteliais da zona marginal dorsal do blastóporo.

Os trabalhos de Pieter Nieuwkoop realizados entre 1969 e 1977 com a rã Xenopus mostraram que a indução tem quatro estágios, sendo eles (1) a formação do centro de Nieuwkoop que se dá na fertilização do óvulo, (2) a indução da formação do organizador (Spemann-Mangold) que leva à indução do eixo dorsal e do tubo neural, (3) a dorsalização da mesoderme e (4) a caracterização regional do tecido neural induzido - cérebro, medula espinhal, etc.).[6][7][8][9]

Bases moleculares[editar | editar código-fonte]

Algumas moléculas se destacam na definição dos eixos corpóreos da rã Xenopus, como a β-catenina se acumula no lado dorsal, bem como das proteínas do organizador Chordin[10], Noggin[11][12] e Follistatin[13], sendo que essas agem como inibidoras de repressores, impedindo a ação da proteína morfogenética 4 do osso (BMP4). Na porção ventral, ocorre o acúmulo da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3), que regula negativamente a β-catenina e da proteína morfogenética 4 do osso (BMP4) que induz a formação da mesoderme ventrolateral. Assim, ocorre um duplo gradiente (Nieuwkoop, 1952 e Toivonen e Saxén 1955), em que determinados fatores de transcrição se concentram em cada polo e se distribuem de forma diferente ao longo do eixo dorso-ventral.

Em Xenopus, posterior a formação do eixo dorsoventral, ocorre a formação do eixo ântero-posterior. A proteína Cerberus, secretada pelo organizador induz a formação das estruturas anteriores, promovendo a formação da glândula do cimento, olhos e placódios olfatórios[14]. Além disso, a proteína suprime a formação da mesoderme dorsal e a sua transcrição é ativada por Follistatin, Noggin e Chordin, o que pode explicar a transcrição de Cerberus  limitada à região mais próxima ao organizador.

Alguns fatores de transcrição também se concentram na região posterior e são capazes de alterar a expressão de genes Hox mais posteriores, como o ácido retinoico[15] e uma forma embrionária do fator de crescimento do fibroblasto (FGF), o eFGF.

Gradiente de mosaicismo[editar | editar código-fonte]

Os resultados de Driesch tiveram grandes impactos na embriologia e mostraram como um blastômero isolado tem um potencial de diferenciação maior do que o seu destino prospectivo (a célula embrionária é capaz de se diferenciar em mais formas do que o esperado no desenvolvimento normal), enquanto Weismann e Roux acreditavam que o potencial e o destino eram equivalentes (a célula embrionária teria destino invariável). Isso significa que na especificação condicional, o destino das células pode variar de acordo com o meio em que ela ocorre, porém esse tipo de comprometimento celular não é o único que ocorre nos deuterostômios. Na realidade, existe um grau de mosaicismo nos organismos, pois ocorrem determinantes de diferenciação em certas porções dos embriões. Os experimentos  com ouriço-do-mar, abaixo descritos, mostram que mesmo se tratando de um animal deuterostômio, ocorre um grau de diferenciação autônoma ao longo do eixo animal-vegetal.[1]

Na série de experimentos entre 1928 e 1939, o biologista sueco Sven Hörstadius separou várias camadas de embriões de ouriço-do-mar. Ao dividir  um embrião de 8 células meridionalmente foram originadas duas larvas completas. Porém, ao dividir o embrião de 8 células no plano equatorial, separando-se os polos animal e vegetal, do polo animal se originou uma esfera oca de células epidérmicas ciliadas, chamado de dauerblástula e do polo vegetal se desenvolveu um embrião anormal de intestino expandido. Hörstadius duplicou esses resultados ao cortar pela metade óvulos não fertilizados e posteriormente fecundá-los.[16][17][18][19]

Maruyama e colaboradores, em 1985, dividiram equatorialmente óvulos não fertilizados de ouriço-do-mar  e somente a metade do polo vegetal foi capaz de formar micrômeros e gástrula, assim, os determinantes de micrômeros e gastrulação se localizam no polo vegetal.[1][20]

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. a b c d e f Gilbert, Scott (2014). Developmental Biology. Sunderland: Sinauer Associates 
  2. Weismann, A (1893). «The Germ-Plasm: A Theory of Heredity.». Walter Scott Ltd., London. 
  3. Roux, W (1888). «Contributions to the developmental mechanics of the embryo. On the artificial production of half-embryos by destruction of one of the first two blastomeres and the later development (postgeneration) of the missing half of the body. In B. H. Willier and J. M. Oppenheimer (eds.), 1974, Foundations of Experimental Embryology.». Hafner, New York, pp. 2-37. 
  4. Driesch, H (1892). «The potency of the first two cleavage cells in echinoderm development. Experimental production of partial and double formations.». In B. H. Willier and J. M. Oppenheimer (eds.), Foundations of Experimental Embryology. Hafner, New York 
  5. Fransozo; Negreiros-Fransozo, Adilson; Maria Lucia (2017). Zoologia dos Invertebrados. Rio de Janeiro: Roca. 89 páginas 
  6. Nieuwkoop, P. D. (1952). «Activation and organization of the central nervous system in amphibians.III. Synthesis of a new working hypothesis.». J. Exp. Zool. 120: 83-108. 
  7. Nieuwkoop, P. D (1969). «The formation of the mesoderm in urodele amphibians. I. Induction by the endoderm. Wilhelm Roux Arch.». Entwicklungsmech. Org. 162: 341-373. 
  8. Nieuwkoop, P. D. (1973). «The "organisation center" of the amphibian embryo: Its origin, spatial organisation and morphogenetic action.». Adv. Morphogen. 10: 1-39. 
  9. Nieuwkoop, P. D. (1977). «Origin and establishment of embryonic polar axes in amphibian development.». Curr. Top. Dev. Biol. 11: 115-132. 
  10. Graff, J. M., Thies, R. S., Song, J. J., Celeste, A. J. and Melton, D. A. (1994). «Studies with a Xenopus BMP receptor suggest that ventral mesoderm-inducing signals override dorsal signals in vivo.». Cell 79: 169-179. 
  11. Smith, W. C. and Harland, R. M. (1992). «Expression cloning of noggin, a new dorsalizing factor localized to the Spemann orga-nizer in Xenopus embryos.». Cell 70: 829-840. 
  12. Smith, W. C. and Harland, R. M. (1991). «Injected wnt-8 RNA acts early in Xenopus embryos to promote formation of a vegetal dorsalizing center. Cell 67: 753-765.». Cell 67: 753-765. 
  13. McGrew, L. L., Lai, C.-J. and Moon, R. T. (1995). «Specification of the anteroposterior neural axis through synergistic interaction of the wnt signaling cascade with noggin and follistatin.». Dev. Biol. 172: 337-342. 
  14. Bouwmeester, T., Kim, S.-H., Sasai, Y., Lu, B. and De Robertis, E. M. (1996). «Cerberus is a headinducing secreted factor expressed in the anterior endoderm of Spemann's organizer.». Nature 382: 595-601. 
  15. Durston, A., Timmermans, A., Hage, W. J., Hendriks, H. F. J., de Vries, N. J., Heideveld, M. and Nieuwkoop, P. D. (1989). «Retinoic acid causes an anteroposterior transformation in the developing central nervous system». Nature 330: 140-144 
  16. Hörstadius, S (1928). «Über die Determination des Keimes bei Echinodermen.». Acta Zool. 9:1-191 
  17. Hörstadius, S. (1935). «Über die Determination im Verlaufe der Eiachse bei Seeigeln.». Publ. Staz. Zool. Napoli 14: 251-479. 
  18. Hörstadius, S (1939). «The mechanics of sea urchin development studied by operative methods.». Biol. Rev. 14: 132-179. 
  19. Hörstadius, S. and Wolsky, A. (1936). «Studien Über die Determination der Bilateral-symmetrie des jungen Seeigelkeimes. Wil-helm Roux Arch.». Entwicklungsmech. Org. 135: 69-113. 
  20. Maruyama, Y. K., Nakaseko, Y. and Yagi, S. (1985). «Localization of the cytoplasmic determinants responsible for primary mes-enchyme formation and gastrulation in the unfertilized eggs of the sea urchin Hemicen-trotus pulcherrimus.». J. Exp. Zool. 236: 155-163.