Eszopiclona
A eszopiclona (DCI; nomes comerciais: Lunesta, Prysma, Ezonia, entre outros) é um medicamento hipnótico sedativo da classe dos não benzodiazepínicos.[3][4] Nos Estados Unidos, foi aprovado em 2004 pela FDA.[5] Em 2017, era o 214º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições.[6][7] A eszopiclona não é vendida na União Europeia, pois em 2009 a Agência Europeia de Medicamentos determinou que este era um fármaco muito semelhante à zopiclona para ser considerado um novo produto patenteável.
É utilizado para tratamento terapêutico em adultos com insônia primária ou comórbida,[8] reduzindo o tempo de início do sono prolongando e sua qualidade de maneira eficiente, ao ativar os receptores GABA que estão envolvidos no processo de adormecer. É o estereoisômero –S da zopiclona e possui maior meia-vida biológica que a zopiclona.[9] Age na subunidade α-1 dos receptores GABA (principal neurotransmissor inibitório), localizados no sistema nervoso central (SNC), de forma seletiva, promovendo um efeito hipnótico, porém não tão seletivo quanto o zolpidem, mostrado em estudos mais recentes. Em estudos, foi verificado que ele não causa dependência, tolerância ou abuso, entretanto, pode causar perdas de memória de forma não muito assinalada.[10] Embora sejam promovidos e atribuídos com melhores benefícios e menos efeitos colaterais do que os benzodiazepínicos, não há evidência significante das diferenças clínicas entre ambas as categorias farmacológicas. As evidências apontam um benefício leve a moderado por até seis meses.[11] A eszopiclona é classificada como uma ciclopirrolona.[12]
Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça, boca seca, náusea e tontura.[13] Os efeitos colaterais graves podem incluir pensamentos suicidas, abuso, alucinações e angioedema. Maior cuidado é recomendado em pacientes com doenças hepáticas e pessoas idosas. A redução rápida da dose pode resultar em abstinência aguda, por isso recomenda-se a retirada gradual do fármaco.
Usos médicos[editar | editar código-fonte]
Uma metanálise de 2018 avaliou que a eszopiclona produziu uma melhora moderada no início e na manutenção do sono. Os autores sugerem que a eszopiclona fornece um tratamento eficaz de curto prazo para a insônia. A dose inicial recomendada varia entre 1 e 2mg.[11][14] O uso prolongado deve ser evitado, especialmente em idosos.[15]
Pessoas idosas[editar | editar código-fonte]
Os novos medicamentos hipnóticos sedativos, incluindo eszopiclona, são mais prescritos para idosos do que para pacientes mais jovens, apesar dos benefícios da medicação serem geralmente inexpressivos. Deve-se ter cuidado ao escolher o hipnótico, e se a terapia medicamentosa for iniciada, deve ser iniciada na dose mais baixa possível a fim de minimizar os efeitos colaterais.[16]
Em 2015, a American Geriatrics Society revisou as informações de segurança sobre a eszopiclona e medicamentos semelhantes e concluiu que os "hipnóticos agonistas do receptor de benzodiazepina não benzodiazepínicos (eszopiclona, zaleplona, zolpidem) devem ser evitados sem levar em consideração a duração do uso por causa de sua associação aos danos e sua eficácia mínima no tratamento da insônia [em idosos]."[17]
Uma extensa revisão da literatura médica sobre o tratamento da insônia nos idosos descobriu que há evidências consideráveis da eficácia e durabilidade dos tratamentos não medicamentosos para a insônia em adultos de todas as idades e que essas intervenções são subutilizadas. Em comparação com os benzodiazepínicos, os não benzodiazepínicos sedativo-hipnóticos, incluindo a eszopiclona, oferecem poucas vantagens clínicas na eficácia ou tolerabilidade em pessoas idosas. Verificou-se que os novos agentes com novos mecanismos de ação e perfis de segurança melhorados, como os agonistas do receptor de melatonina, são promissores para o tratamento da insônia crônica em pessoas idosas. Concluiu-se que mais pesquisas são necessárias para avaliar os efeitos a longo prazo do tratamento com drogas Z e a estratégia de manejo mais adequada para idosos com insônia crônica.[18]
Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa mais alta de infecções.[19]
Efeitos colaterais[editar | editar código-fonte]
Os fármacos para dormir, incluindo \eszopiclona, foram associadas a um risco aumentado de morte.[20]
A hipersensibilidade à eszopiclona é uma contraindicação ao seu uso. Alguns efeitos colaterais são mais comuns do que outros. As recomendações sobre o uso de eszopiclona podem ser alteradas por comorbidades de saúde. Essas condições ou circunstâncias podem ocorrer em pessoas que com metabolismo reduzido e/ou outras condições. A presença de insuficiência hepática, lactação e atividades que requerem atenção mental (por exemplo, dirigir) devem ser consideradas ao determinar a frequência e a dosagem.[12][21]
- Alterações do paladar[12]
- Enxaqueca[12]
- Edema periférico[21]
- Dor no peito
- Mudanças comportamentais[12]
- Depressão[12][21]
- Alucinações[12][21]
- Boca seca[12]
- Exantema
- Alterações nos padrões de sono[12]
- Tontura[12]
- Disfunções gastrointestinais
- Diminuição da libido
- Cólica menstrual
- Comportamento agressivo[21]
- Confusão mental[21]
- Agitação psicomotora[21]
- Ideação suicida[21]
- Despersonalização[21]
- Amnésia[21]
Dependência[editar | editar código-fonte]
O uso de eszopiclona pode causar dependência física e psicológica.[12][22] O risco de abuso e dependência é variável e depende da dose e duração do tratamento. O risco é maior em pacientes com histórico de abuso de álcool ou outras drogas e com histórico de transtornos psiquiátricos.
Abuso[editar | editar código-fonte]
Um estudo sobre o potencial de abuso de eszopiclona descobriu que em pessoas com histórico de abuso de benzodiazepínicos, a eszopiclona em doses de 6 e 12mg produziu efeitos semelhantes aos do diazepam 20mg. O estudo descobriu que com essas doses duas ou mais vezes maiores do que as doses máximas recomendadas, ocorreu um aumento dos relatos de amnésia, sedação, sonolência e alucinações. Isso foi observado tanto na eszopiclona quanto no diazepam (Valium).
Overdose[editar | editar código-fonte]
De acordo com o US Prescribing Information, overdoses de eszopiclona foram relatadas, com ingestão de até 90 vezes superior à dose recomendada e houve recuperação total do paciente, de modo que é uma substância segura em relação a overdose. A edição de maio de 2014 do US Prescribing Information relata que fatalidades ocorreram apenas em casos em que a eszopiclona foi combinada com outras drogas, especialmente as depressoras do Sistema Nervoso Central, como álcool, fenotiazinas e alguns antidepressivos que possuem propriedades sedativas (como amitriptilina, mirtazapina, entre outros).[23] Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa 44% maior de infecções leves, como faringite ou sinusite, em pessoas que tomam eszopiclona ou outros medicamentos hipnóticos em comparação com aqueles que tomam um placebo.[24]
Interações medicamentosas[editar | editar código-fonte]
Há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central (SNC) quando a eszopiclona é admistrada junto com outros agentes depressores do SNC, incluindo antipsicóticos, hipnóticos sedativos (como barbitúricos ou benzodiazepínicos), anti-histamínicos, opioides, fenotiazinas e alguns antidepressivos. Também há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central quando a eszopiclona é ingerida com outros medicamentos que inibem as atividades metabólicas da enzima CYP3A4 do fígado. Os medicamentos que inibem este sistema enzimático incluem nelfinavir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol e claritromicina.[12]
O álcool também potencializa os efeitos da eszopiclona.[12]
Farmacologia[editar | editar código-fonte]
A eszopiclona atua como um modulador alostérico positivo e age sobretudo no mesmo local de ligação dos benzodiazepínicos, mas possui maior afinida com o receptor GABAA.[25] A eszopiclona é rapidamente absorvida após administração oral, com níveis séricos de pico entre 0,45 e 1,3 horas.[26][12] A meia-vida de eliminação da eszopiclona é de aproximadamente 6 horas e a droga é extensivamente metabolizada por oxidação e desmetilação. Cerca de 52% a 59% da dose se liga fracamente às proteínas plasmáticas. As isoenzimas CYP3A4 e CYP2E1 do citocromo P450 estão envolvidas na biotransformação da eszopiclona. Desse modo, os medicamentos que induzem ou inibem essas isoenzimas do CYP podem afetar o metabolismo da eszopiclona. Menos de 10% da dose administrada por via oral é excretada na urina em forma de zopiclona.[27] Em termos de ligação ao receptor GABAA, 3mg de eszopiclona é equivalente a 10mg de diazepam.[28]
A administração após uma refeição com altas taxas de gorduras identificou o alcance da concentração plasmática máxima em 1 hora e diminuindo o valor de seu pico plasmático em 21% em comparação com a administração do fármaco sem tal ingestão.[29][30]
Síntese[editar | editar código-fonte]
A síntese da eszopiclona possui 10 etapas reacionais, partindo o-fenilenodiamina (1) e glioxal para se obter a quinoxalina (2). A seguir, o composto (2) é utilizado para preparação do ácido pirazina 2,3-dicarboxílico (4), passando pelo intermediário (3). O composto (4) é desidratado com anidrido acético ou em cloreto de tionila para formação do anidrido 2,3-pirazinadicarboxílico (5).[31]
O composto (5) reage com 2-amino-5-cloropiridina (6) em acetonitrila resultando na amida (7). A amida (7) é tratada com refluxo de cloreto de tionila produzindo uma imida (8) que é mono-reduzida com KBH4 formando o álcool (9). A acilação do álcool (9) com o composto (10) usando hidreto de sódio, produzindo a mistura racêmica de zopiclona (11).
Os estereoisômeros são separados por cristalização com ácido tartárico (12) ou ácido málico, sendo obtido o enantiômero desejado (S)-zopiclona, ou seja, a eszopiclona (13).[32][33]
Solubilidade em compostos orgânicos[editar | editar código-fonte]
| Solventes | Peso da amostra (mg) | Quantidade de solvente (mL) | Quantidade para dissolver 1g de amostra (mL) | Solubilidade |
|---|---|---|---|---|
| Clorofórmio | 100 | 0,6 | 6 | Muito solúvel |
| Ácido Clorídrico 0,1M | 10 | 0,7 | 70 | Solúvel |
| Acetona | 10 | 2,0 | 200 | Ligeiramente solúvel |
| Metanol | 10 | 5,0 | - | Ligeiramente solúvel |
| Acetato de Etila | 10 | 6,0 | 500 | Ligeiramente solúvel |
| Etanol | 10 | 15,0 | 600 | Muito levemente solúvel |
| Éter anidro | 10 | 90,0 | 9000 | Muito levemente solúvel |
| Água | 10 | 200 | 20000 | Praticamente insolúvel |
A forma cristalina de S-zolpiclona da presente invenção é livremente solúvel em clorofórmio, solúvel em HCl (0,1 mol/L), ligeiramente solúvel em acetona, acetato de etila e metanol, muito ligeiramente solúvel em etanol e éter e praticamente insolúvel em água.[2]
Ver também[editar | editar código-fonte]
Referências
- ↑ a b c Eszopiclone.Disponível em: https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1468825_EN.htm. Acesso 18 de mai. 2021.
- ↑ a b c https://patents.google.com/patent/US8431577B2/en
- ↑ Huedo-Medina, T B; Kirsch, I; Middlemass, J; Klonizakis, M; Siriwardena, A N (2012). «Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration». BMJ. doi:10.1136/bmj.e8343
- ↑ «Eszopiclone». go.drugbank.com. Consultado em 15 de maio de 2021. Cópia arquivada em 13 de junho de 2005
- ↑ «Resultado da consulta do medicamento Eszopiclona». consultas.anvisa.gov.br. Consultado em 19 de maio de 2021. Cópia arquivada em 30 de julho de 2018
- ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Consultado em 11 de abril de 2020
- ↑ «Eszopiclone - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Consultado em 11 de abril de 2020
- ↑ Hair, PI; McCormack, PL; Curran, MP (2008). «Eszopiclone: a review of its use in the treatment of insomnia». Drugs. PMID 18578559. doi:10.2165/00003495-200868100-00005
- ↑ Greenblatt, DJ; Zammit, GK (2012). «Pharmacokinetic evaluation of eszopiclone: clinical and therapeutic implications». Expert Opin Drug Metab Toxicol. PMID 23126273. doi:10.1517/17425255.2012.741588
- ↑ Sukys-Claudino, Lucia; Moraes, Walter André dos Santos; Tufik, Sergio; Poyares, Dalva (setembro de 2010). «Novos sedativos hipnóticos». Brazilian Journal of Psychiatry (3): 288–293. ISSN 1516-4446. doi:10.1590/S1516-44462010000300014. Consultado em 13 de março de 2021
- ↑ a b «Eszopiclone for insomnia.». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD010703. PMC 6492503
. PMID 30303519. doi:10.1002/14651858.CD010703.pub2
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n «Eszopiclone» (PDF). F.A. Davis. 2017. Consultado em 14 de abril de 2017
- ↑ «Eszopiclone Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). American Society of Health-System Pharmacists. Consultado em 6 de abril de 2019
- ↑ FDA requiring lower starting dose for drug Eszopiclone (Lunesta)
- ↑ American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert. «American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults.». Journal of the American Geriatrics Society. 60: 616–31. PMC 3571677. PMID 22376048. doi:10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x
- ↑ Tariq SH, Pulisetty S. «Pharmacotherapy for insomnia». Clin Geriatr Med. 24: 93–105, vii. PMID 18035234. doi:10.1016/j.cger.2007.08.009
- ↑ Fick DM, Semla TP, Beizer J, Brandt N (2015). «American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults.» (PDF). Journal of the American Geriatrics Society. 63: 2227–2246. PMID 26446832. doi:10.1111/jgs.13702
- ↑ Bain KT. «Management of chronic insomnia in elderly persons». Am J Geriatr Pharmacother. 4: 168–92. PMID 16860264. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006
- ↑ Joya FL, Kripke DF, Loving RT, Dawson A (2009). «Meta-Analyses of Hypnotics and Infections: eszopiclone, ramelteon, zaleplon, and zolpidem». J. Clin. Sleep Med. 5: 377–83. PMC 2725260. PMID 19968019. doi:10.5664/jcsm.27552
- ↑ «Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence.» (PDF). Drug Safety. 39: 93–107. PMID 26563222. doi:10.1007/s40264-015-0362-0
- ↑ a b c d e f g h i j Rxlist (26 de outubro de 2016). «Lunesta». Consultado em 15 de abril de 2017. Cópia arquivada em 5 de dezembro de 2008
- ↑ Brielmaier BD. «Eszopiclone (Lunesta): a new nonbenzodiazepine hypnotic agent». Proc (Bayl Univ Med Cent). 19: 54–9. PMC 1325284. PMID 16424933. doi:10.1080/08998280.2006.11928127
- ↑ «Lunesta Prescribing Information at Drugs@FDA» (PDF). Consultado em 22 de maio de 2014
- ↑ «Meta-Analyses of Hypnotics and Infections: Eszopiclone, Ramelteon, Zaleplon, and Zolpidem». Journal of Clinical Sleep Medicine. 5: 377–383. 2009. PMC 2725260. PMID 19968019. doi:10.5664/jcsm.27552
- ↑ Jufe GS. «[New hypnotics: perspectives from sleep physiology]». Vertex. 18: 294–9. PMID 18265473
- ↑ Halas CJ. «Eszopiclone». Am J Health Syst Pharm. 63: 41–8. PMID 16373464. doi:10.2146/ajhp050357
- ↑ Najib J. «Eszopiclone, a non-benzodiazepine sedative-hypnotic agent for the treatment of transient and chronic insomnia». Clin Ther. 28: 491–516. PMID 16750462. doi:10.1016/j.clinthera.2006.04.014
- ↑ Professor Ashton (1 de abril de 2017). «BENZODIAZEPINE EQUIVALENCE TABLE». Consultado em 21 de março de 2008
- ↑ Hair PI, McCormack PL, Curran MP. Eszopiclone: a review of its use in the treatment of insomnia. Drugs. 2008;68(10):1415-34. doi: 10.2165/00003495-200868100-00005. PMID: 18578559.
- ↑ Gary K. Zammit, Louis J. McNabb, Juddy Caron, David A. Amato, Thomas Roth. Efficacy and safety of eszopiclona across 6- weeks of treatment for primary insomnia. Current Medical Research and Opinion, USA, vol 20, nº 12, 2004
- ↑ KIRILLOV, Alexander M (2012). «2,3-Pyrazinedicarboxylic Acid». wiley. doi:10.1002/047084289X.rn01469
- ↑ GABAA Receptor Agonists for Insomnia: Zolpidem (Ambien®), Zaleplon (Sonata®), Eszopiclone (Estorra®, Lunesta®), and Indiplon. S. JOHNSON, Douglas; LI, Jie Jack. The Art of Drug Synthesis. Wiley, 2006.
- ↑ SHA, S. et al. Synthesis of RP 48497, an Impurity of Eszopiclone. Molecules 2008, 13, 1817-1821; DOI: 10.3390/molecules13081817
