Fosfoetanolamina

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa
Ambox important.svg
Foram assinalados vários aspectos a serem melhorados nesta página ou secção:
Fosfoetanolamina
Alerta sobre risco à saúde
Phosphorylethanolamine.svg
Identificadores
Número CAS 1071-23-4
PubChem 1015
MeSH phosphorylethanolamine
Propriedades
Fórmula molecular C2H8NO4P
Massa molar 141.063 g/mol
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

A fosforiletanolamina ou fosfoetanolamina é um composto químico orgânico presente naturalmente no organismo de diversos mamíferos. Ela ajuda a formar uma classe especial de lipídeos, os esfingolipídeos, moléculas que participam da composição estrutural das membranas das células e das mitocôndrias. Do ponto de vista bioquímico, trata-se de uma amina primária envolvida na biossíntese de lipídeos. Além dessa função estrutural de formar a membrana celular, ela possui ainda uma função sinalizadora, ou seja, a fosfoetanolamina informa o organismo de algumas situações que as células estão passando.

No Brasil, a ex-presidente Dilma Rousseff sancionou a Lei nº 13.269, de 13 de abril de 2016, autorizando o uso da substância, por livre escolha de pacientes diagnosticados com neoplasia maligna, contanto que haja um laudo médico atestanto o diagnóstico e a assinatura de termo de consentimento e responsabilidade pelo paciente ou seu representante legal.[1]. A decisão da presidente se deu após sugestão do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI) de que a substância fosse liberada como suplemento alimentar, e não como medicamento, enquanto as pesquisas prosseguem.

Variedades[editar | editar código-fonte]

Orgânica[editar | editar código-fonte]

Edgar Laurence Outhouse isolou a fosfoetanolamina de tumores malignos bovinos no ano de 1936, fornecendo a primeira existência deste composto livre na natureza, e, após esse trabalho, outros pesquisadores Outhouse E.L. (Biochem J. v. 30, p. 197-201, 1936) encontraram a fosfoetanolamina em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais de bovinos Awapara J.[2]

Presente na membrana plasmática de células animais, a fosfoetanolamina participa da síntese de fosfatidiletanolamina no retículo endoplasmático, bem como de várias etapas do metabolismo celular, como o metabolismo mitocondrial, síntese de acetilcolina, e síntese hormonal.[3][4]

Sintética[editar | editar código-fonte]

Hans Alfred Nieper na década de 60, sintetizou e patenteou o "Calcium-AEP for Healthy Cells" (Ca-AEP) que possui 3 composições diferentes: Ca-AEP (cálcio aminoetanolfosfato), Mg-AEP (magnésio aminoetanolfosfato) e Ca-Mg-K-AEP (cálcio/magnésio/potássio aminoetanolfosfato), que se comercializa em diversos países há mais de 50 anos como phosphoetanolamine em forma de suplemento alimentar para transporte de minerais, onde a fosfoetanolamina, também apresenta atividade na correção de disfunções celulares, mas observou que os pacientes usuários de tal suplemento, não desenvolveram câncer.

Emile Cherbuliez e colaboradores em 1970 sintetizaram, caracterizaram e analisaram o comportamento químico de muitos ésteres fosfóricos, publicando trabalhos sobre o tema. A síntese descrita por estes pesquisadores envolveu inúmeras etapas, eles encontraram subprodutos.(PI 0800463-3 e PI 0800460-9) - Registro - Doc.

No Brasil, os Professores  Gilberto Orivaldo Chierice, Salvador Claro Neto, Antônio José Reimer, Sandra Vasconcellos Al-Asfour, Renato Meneguelo e Marcos Vinicius de Almeida estudaram e sintetizaram a fosfoetanolamina sintética com o objetivo de explorar sua função sinalizadora e usá-la a favor do sistema imunológico do corpo.

Propriedades medicinais e nutritivas[editar | editar código-fonte]

Alega-se ter função antitumoral, ou seja, ação antiproliferativa, e estimula a apoptose.[5] A fosfoetanolamina está intimamente relacionada com os mecanismos de regulação do potencial de membrana mitocondrial.[6][7]

A Fosfoetanolamina foi estudada em ratos com leucemia e apresentou resultados satisfatórios. Estudos em humanos ainda estão sendo realizados para assegurar o uso da droga.[8] No entanto, no dia 13 de abril de 2016, a presidente Dilma sancionou a Lei nº13.269 que "autoriza o uso da substância fosfoetanolamina sintética por pacientes diagnosticados com neoplasia maligna", caso o paciente assine um termo de responsabilidade.

Pesquisas demonstram a sua relação com a variação da concentração da fosfoetanolamina em doentes de alzheimer, isquemia, epilepsia e câncer.[9] Testes pré-clínicos para indicações de epilepsia vêm sendo descritas.[10]

Como nutriente, a fosfoetanolamina está presente na composição natural do leite materno humano, sendo o mais importante aminoácido fosfórico consumido por bebês em fase de amamentação.[11][12]

Ao mesmo tempo, estudos sugerem o carácter até estimulante de neoplasias como fator de crescimento tumoral em carcinoma mamário, o que somente faz aumentar a controvérsia sobre a liberação de medicamentos sem o devido estudo apenas baseado em apelo popular.[13]

Controvérsia[editar | editar código-fonte]

Pílula do câncer[editar | editar código-fonte]

No Brasil, uma versão artificial da fosfoetanolamina começou a ser sintetizada pelo químico Gilberto Chierice, então professor do Instituto de Química de São Carlos (IQSC) no final da década de 1980. Após relatos de que essa fosfoetanolamina teria propriedades medicinais capazes de combater alguns tipos de tumores, pacientes acometidos pela doença e seus familiares têm obtido liminares na justiça para conseguir acesso às cápsulas produzidas pelo IQSC.[14] Em março de 2016 a USP denunciou Chierice por curandeirismo.[15] A Polícia Civil, entretanto, afirmou não ter encontrado indícios de crime.[16]

Segundo site da US National Library of MedicineNational Institutes of Health, em artigo sob registro PMID: 22213293, testes clínicos detectaram açã antiproliferativa de células cancerígenas, assim como aumento de células sadias, devido a indução das células pela phos à apoptose. Conforme registros do site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), o professor Gilberto marcou reunião com o Diretor da Anvisa (Dirceu Brás Aparecido Barbano) para o dia 26 de janeiro 2010.[17] (Site retirado pela ANVISA)

Esteve em julgamento no STF-Supremo Tribunal Federal, artigo de lei que a torna ambígua, sobre a possibilidade ou não da fosfoetanolamina sintética ser distribuída pelos governos sem a necessidade de registro o da ANVISA, bastando tratar-se de medicamento experimental, conforme Proposta de Súmula Vinculante de nº 120 apresentado pelo Partido Democrático Trabalhista ao STF, sendo arquivada sem julgamento de mérito, por falta de pressuposto processual (jurisprudência a ser unificada) e sob fundamento de que a Ação Cautelar nº 4081 do Supremo ainda aguarda manifestação do Instituto Nacional do Câncer (INCA) sobre a segurança do composto.[18]

O Senado Federal Brasileiro aprovou na terça-feira (23 de março de 2016) o Projeto de Lei da Câmara (PLC) 3/2016, que autoriza pacientes com câncer a usarem a fosfoetanolamina sintética antes de seu registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e autoriza produção, importação, prescrição, posse ou uso da substância, em caráter excepcional, enquanto estiverem em curso estudos clínicos acerca do produto. O projeto foi aprovado na Comissão de Assuntos Sociais (CAS) no dia 17 de março e segue agora para sanção presidencial.[19] Devido aos resultados preliminares que detectaram atoxicidade e ausência de mutação genética, a Câmara dos Deputados e o Senado Federal aprovaram a proposta que permite o uso do medicamento antes do registro pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) terça-feira (15 de março de 2016) e a Comissão de Assuntos Sociais do Senado (CAS) aprovou no dia 22 de março de 2016.[20][21]

Um dia após a aprovação pelo Senado ao projeto de lei, apesar de não detectada qualquer toxicidade ou mutação genética nos testes de segurança preliminares realizados pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (NCT), a Anvisa demonstrou contrariedade à liberação do composto, sobe alegação de "é perigoso distribuir para a população uma substância que não passou pelos testes que comprovem sua segurança".[22] Em 24 de março de 2016 o presidente da Anvisa, Jarbas Barbosa, disse que vai encaminhar uma nota à presidente Dilma recomendando veto ao projeto.[23]

Em 14 de abril de 2016 foi publicada no Diário Oficial da União a Lei número 13.269, de 13 de abril de 2016, sancionada pela presidente do Brasil e que autoriza o uso e a produção da substância para pacientes com câncer, mesmo que não haja registro na ANVISA, conforme site da agência do Senado.

A Associação Médica Brasileira (AMB) ingressou com duas ações no Supremo Tribunal Federal (um Mandado de Segurança de nº 34.145 e uma Ação Direta de Inconstitucionalidade de nº 5.501/2016) contra a Lei acima citada. O Ministro do Supremo Tribunal Federal, Celso de Melo, não conheceu do Mandado de Segurança e determinou o seu arquivamento sob fundamento de violação à Súmula 266 da Suprema Corte.

Testes de segurança

Foram realizados os seguintes teste segurança pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação:[24]

  1. Avaliação do Potencial Citotóxico in vitro da Fosfoetanolamina Sintética (FS) e da Fosfoetanolamina Sintética Nanoencapsulada (FSNE)
  2. Avaliação da Atividade Citotóxica e Antiproliferativa da Fosfoetanolamina, Monoetanolamina e Fosfobisetanolamina em Células Humanas de Carcinoma de Pâncreas e Melanoma
  3. Avaliação da Máxima Dose Tolerada e Seleção de Doses da Fosfoetanolamina Sintética, produzida pelo IQSC-USP em roedores
  4. Avaliação da Genotoxicidade da Fosfoetanolamina (USP – São Carlos): Teste de Mutação Reversa em Salmonella Typhimurium (Teste AMES – ENSAIO Salmonella/ MICROSSOMA)

Conforme relatórios do MCTI, os compostos FS e FSNE não são considerados citotóxicos. Somente a Monoetanolamina apresentou atividade citotóxica e antiproliferativa, sendo contudo, várias ordens de magnitude menos potente que os antitumorais convencionais, utilizados como controle positivo. Já a Fosfoetanolamina e a Fosfobisetanolamina não apresentaram nenhuma atividade citotóxica nem antiproliferativa nos testes in vitro. No entanto, constatou-se, que a fosfoetanolamina sintética, quando encapsulada, apresentou seletividade para células tumorais, agindo como marcador.

A Fosfoetanolamina também não apresentou atividade mutagênica quando avaliada no teste de mutação reversa em bactérias Salmonella typhimuirium, na ausência ou na presença de ativação metabólica (S9 extraído de fígado de ratos).

Os testes realizados com ratos, sobre dose única até 5000 mg/kg via oral (etapa I), ou através de doses repetidas (1.000 mg/kg) durante 7 dias (etapa II), a sustância teste não apresentou nenhum sinal indicativo de toxicidade em nenhum dos parâmetros avaliados.

Os Professores  Gilberto Orivaldo Chierice, Salvador Claro Neto, Antônio José Reimer, Sandra Vasconcellos Al-Asfour, Renato Meneguelo e Marcos Vinicius de Almeida contestaram a formula apresentada pelo MCTI, por ser diferente da fórmula registrada nas patentes (PI 0800463-3 e PI 0800460-9) - Registro - Doc.

Compostos relacionados

Apesar do posicionamento da ABC contrário ao uso do composto fosfoetanolamina no combate ao Câncer em seres humanos, o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado (CDLP),[25] medicamento que possui a fosfoetanolamina em sua composição, continuou sendo permitido e estudado pela ANVISA.[26] Também conforme Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (SCMED)[27] ficou decidido que o CDLP[25] permanece no mercado para consumo interno.

A ANVISA publicou no Diário Oficial da União de nº227, em 29 de Novembro de 2010, uma resolução[28] comunicando o registro com validade de 20 meses, de medicamento antineoplásico novo de nome cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado,[29] cuja composição química possui a fosfoetanolamina sintética.

No Brasil, aminas sintéticas como a fosfatadilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC) possuem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e, por esse motivo, possuem bula e podem ser comercializadas como composto do quimioterápico, no caso da fosfatadilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC) como cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado.[29][30] Esse ainda não é caso da Fosfoetanolamina sintética produzida pela USP de São Carlos, segundo descrito na patente da fórmula[31][32] e no relatório produzido pelo do MCTI.[33]

Referências

  1. «Imprensa Nacional - Visualização dos Jornais Oficiais». pesquisa.in.gov.br. Consultado em 2016-04-14. 
  2. Nature. v. 14, p. 65-76, 1950); Folsch G, Osterberg R. (Biol Chem. v. 234 p. 2298-2303, 1959
  3. Corazzi L, Porcellati G, Freydz L, Binaglia L, Roberti, R. Arienti, G. J. Neurochem. V. 46, p.202-207, 1986)
  4. Maire J.C.E., Wurtman R.J. Biol. Psychiatry. V. 8, p. 637-642, 1984
  5. Dhakshinamoorthy, Suganthagunthalam; Nha-Truc Dinh, Jeffrey Skolnick, Mark P. Styczynski. (2015). "Metabolomics identifies the intersection of phosphoethanolamine with menaquinone-triggered apoptosis in an in vitro model of leukemia" (em inglês). Molecular BioSystems 11 (9): 2406-2416. DOI:10.1039/C5MB00237K. ISSN 1742-206X. PMID 26175011.
  6. Ferreira, Adilson Kleber; Meneguelo R, Marques FL, Radin A, Filho OM, Neto SC, Chierice GO, Maria DA. (2012). "Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase". Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomédecine & Pharmacothérapie 66 (7): 541-548. DOI:10.1016/j.biopha.2012.04.008. ISSN 1950-6007. PMID 22902646.
  7. Ferreira, Adilson Kleber; Meneguelo R, Pereira A, Mendonça Filho O, Chierice GO, Maria DA. (2012). "Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study". Anticancer Research 32 (1): 95-104. ISSN 1791-7530. PMID 22213293.
  8. Ferreira, A K; B A A Santana-Lemos, E M. Rego, O. M. R Filho, G O Chierice, D A Maria. (2013). "Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects" (em inglês). British Journal of Cancer 109 (11): 2819-2828. DOI:10.1038/bjc.2013.510. ISSN 0007-0920. PMID 24201752.
  9. Ellison, D. W.; Beal, M. F.; Martin, J. B. In phosphoethanolamine and ethanolamine are decreased in alzheimer-s disease and Huntington´s disease. Brain Res. v.417 p. 389-392, 1987); Faingold, C.L. (Locomotor behaviors in generalized convulsions are hierarchically driven from specific brain-stem nuclei in the network subserving audiogenic seizures. Ann. N.Y. Acad. Sci. v. 860, p. 566-569, 1998)
  10. «Aplicação pré-clínica da fosfoetanolamina sintética sobre modelos experimentais de epilepsias». USP - Biblioteca Digital de Teses e Dissertações. Consultado em 30 de outubro de 2015. 
  11. Harzer, G; Franzke V, Bindels JG. (1984). "Human milk nonprotein nitrogen components: changing patterns of free amino acids and urea in the course of early lactation" (em inglês). The American journal of clinical nutrition 40 (2): 303-309. PMID 6147084.
  12. Lawrence, Ruth A.; Lawrence, Robert M (2011). Breastfeeding: A Guide for the Medical Professional 7th ed. (Maryland Heights, Missouri: Elsevier Saunders). p. 117. ISBN 1-4377-0788-2. 
  13. Fujiki H, Kano-Sueoka T; , Cohen DM, Yamaizumi Z, Nishimura S, Mori M. (1979). "Phosphoethanolamine as a growth factor of a mammary carcinoma cell line of rat." (em inglês). Proceedings of the National Academy of Sciences 76 (11): 5741-4. PMID 293677.
  14. «'Cápsula da USP' contra câncer não foi testada clinicamente; entenda». Ciência e Saúde. Consultado em 2016-04-04. 
  15. «USP denuncia pesquisador que criou a 'pílula do câncer' por curandeirismo». São Carlos e Região. Consultado em 2016-04-04. 
  16. «Polícia não vê indícios de crimes por químico que criou a fosfoetanolamina». G1. Consultado em 2016-04-21. 
  17. registro da reunião, com a pauta de Pesquisa Clínica / Tratamento para o Câncer com Fosfoetanolamina (Sede da Anvisa – Brasília – DF).
  18. «Acompanhamento Processual :: STF - Supremo Tribunal Federal». www.stf.jus.br. Consultado em 2016-04-04. 
  19. «Senado aprova uso da fosfoetanolamina, a 'pílula do câncer'». Senado Federal. Consultado em 2016-04-04. 
  20. «PROJETO DE LEI DA CÂMARA nº 3, de 2016 - Pesquisas - Senado Federal». www25.senado.leg.br. Consultado em 2016-04-04. 
  21. Brazil bill would legalize renegade cancer pill por Herton Escobar, Vol. 352, Ed. 6281, pp. 18 - DOI: 10.1126/science.352.6281.18 (2016)
  22. «Anvisa volta a criticar projeto de lei que libera 'pílula do câncer'». Bem Estar. Consultado em 2016-04-04. 
  23. «Anvisa vai recomendar que Dilma vete lei para liberação da fosfoetanolamina». São Carlos e Região. Consultado em 2016-04-04. 
  24. «Relatórios fosfoetanolamina - Ciência, Tecnologia e Inovação». www.mcti.gov.br. Consultado em 2016-04-04. 
  25. a b cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado
  26. lista de medicamentos de referência em avaliação, disponibilizado no portal da ANVISA, em 17 de março de 2014.
  27. ocorrida em 09 de Outubro de 2015 Relação de Produtos que foram decididos na reunião da Secretaria Executiva da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos
  28. RESOLUÇÃO - RE Nº 5.374, DE 25 DE NOVEMBRO DE 2010
  29. a b [1]
  30. «"Fosfoetanolamina não é remédio", diz USP em nota - Vida - Diário do Nordeste». Diário do Nordeste. Consultado em 2016-04-04. 
  31. «Depósito de pedido nacional de Patente (Nº do Pedido: PI 0800463-3 A2)». Instituto Nacional da Propriedade Industrial. 
  32. «Depósito de pedido nacional de Patente (Nº do Pedido: PI 0800460-9 A2)». Instituto Nacional da Propriedade Industrial. 
  33. resumo executivo

Bibliografia[editar | editar código-fonte]

Ícone de esboço Este artigo sobre Química é um esboço. Você pode ajudar a Wikipédia expandindo-o.