Fosfoetanolamina

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Santos, Teresa (6 de novembro de 2017). «Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina». portugues.medscape.com. Medscape. Consultado em 6 de novembro de 2017 

Fosfoetanolamina
Alerta sobre risco à saúde
Phosphorylethanolamine.svg
Identificadores
Número CAS 1071-23-4
PubChem 1015
MeSH phosphorylethanolamine
Propriedades
Fórmula molecular C2H8NO4P
Massa molar 141.063 g/mol
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

A fosforiletanolamina ou fosfoetanolamina é um composto químico orgânico presente naturalmente no organismo de diversos mamíferos. Trata-se de um éster fosfórico precursor de dois dos quatro fosfolipídios presentes naturalmente na membrana plasmática dos organismos vivos, a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina. Ela ajuda a formar uma classe especial de lipídeos, os esfingolipídeos, moléculas que participam da composição estrutural das membranas das células e das mitocôndrias.

Do ponto de vista bioquímico, trata-se de uma amina primária envolvida na biossíntese de lipídeos. Além dessa função estrutural de formar a membrana celular, ela possui ainda uma função sinalizadora, ou seja, informa o organismo de algumas situações que as células estão passando, sendo isolada primeiramente em tumores bovinos e está relacionada com a síntese de acetilcolina e hormonal, além de outras etapas do metabolismo celular, como a apoptose.

No Brasil foi denominada como "pílula do câncer" e, depois de longa controvérsia midiática, jurídica e política,[1] testes requisitados pelo Ministério da Ciência e Tecnologia demonstraram que a substância não tem qualquer efeito contra a doença.[2] Apesar disso, tentativas de legalização da substância para uso como suplemento alimentar foram denunciadas pela Sociedade Brasileira de Química.[3] Testes com a fosfoetanolamina sintética, feitos pelo Instituto do Câncer de São Paulo, localizado no campus da USP de São Carlos, demonstraram que a substância não teve efeito sobre os tumores sólidos avançados, o que levou o Instituto a suspender novos testes.[4]

Variedades[editar | editar código-fonte]

Orgânica[editar | editar código-fonte]

Isolado desde 1936, a fosfoetanolamina foi encontrada em tecido de tumores malignos bovinos, outros pesquisadores [5] encontraram a diversos derivados lipídicos, inclusive a fosfoetanolamina, em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais de bovinos.[6][7]

Presente na membrana plasmática de células animais, a fosfoetanolamina participa da síntese de fosfatidiletanolamina no retículo endoplasmático, bem como de várias etapas do metabolismo celular, como o metabolismo mitocondrial, síntese de acetilcolina, e síntese hormonal.[8][9]

Sintética[editar | editar código-fonte]

Hans Alfred Nieper, na década de 60, sintetizou e patenteou a rota de síntese dos seguintes compostos lipídicos similares: "Calcium-AEP for Healthy Cells" (Ca-AEP) que possui 3 composições diferentes: Ca-AEP (cálcio aminoetanolfosfato), Mg-AEP (magnésio aminoetanolfosfato) e Ca-Mg-K-AEP (cálcio/magnésio/potássio aminoetanolfosfato), que é comercializada em diversos países há mais de 50 anos como phosphoetanolamine em forma de suplemento alimentar

ésteres fosfóricos foram tema de síntese na década de 70, onde se caracterizaram e analisaram o comportamento químico de destes novos derivados sintéticos.[10]

No Brasil, os Professores Gilberto Orivaldo Chierice, Salvador Claro Neto, Antônio José Reimer, Sandra Vasconcellos Al-Asfour, Renato Meneguelo e Marcos Vinicius de Almeida estudaram e sintetizaram a fosfoetanolamina sintética com o objetivo de explorar sua função sinalizadora e usá-la a favor do sistema imunológico do corpo.[11]

Propriedades medicinais e nutritivas[editar | editar código-fonte]

Estudos de metabolomica sugerem a presença de relação entre o mecanismo de apoptose in vitro e a fosfoetanolamina cuja função poderia auxiliar no combate tumoral.[12] A fosfoetanolamina está intimamente relacionada com os mecanismos de regulação do potencial de membrana mitocondrial.[13] Testes pré-clínicos detectaram ação antiproliferativa de células cancerígenas, assim como aumento de células sadias, devido a indução das células pela phos à apoptose, o estudo é . [14]

A Fosfoetanolamina foi estudada em ratos com leucemia, onde apresentou resultados satisfatórios[vago]. Desde então, estudos em humanos vem sendo pedidos para determinar sua atividade.[15]

Pesquisas demonstram que a concentração em cérebros postmortem da fosfoetanolamina e etanolamina encontravam-se diminuídas em doentes de Doença de Huntington e alzheimer.[16] E estudos pré-clínicos para modelos experimentais de epilepsia foram executadas.[17]

Como nutriente, a fosfoetanolamina está presente na composição natural do leite materno humano, sendo o mais importante aminoácido fosfórico consumido por bebês em fase de amamentação.[18][19]

Ao mesmo tempo, estudos sugerem o carácter até estimulante de neoplasias como fator de crescimento tumoral em carcinoma mamário, o que somente faz aumentar a controvérsia sobre a liberação de medicamentos sem o devido estudo apenas baseado em apelo popular.[20] O que concorda com estudo de 1936, onde primeiramente foi isolado em tecido de tumores malignos bovinos[21]

Controvérsia[editar | editar código-fonte]

No Brasil, uma versão artificial da fosfoetanolamina começou a ser sintetizada pelo químico Gilberto Chierice, então professor do Instituto de Química de São Carlos (IQSC) no final da década de 1980. Após relatos de que essa fosfoetanolamina teria propriedades medicinais capazes de combater alguns tipos de tumores, pacientes acometidos pela doença e seus familiares têm obtido liminares na justiça para conseguir acesso às cápsulas produzidas pelo IQSC, mesmo sem ter passado por testes clínicos, apenas pré-clínicos.[22] Em março de 2016 a USP denunciou Chierice por curandeirismo.[23] A Polícia Civil, entretanto, afirmou não ter encontrado indícios de crime.[24]

USP advertiu a comunidade de que fosfoetanolamina não é medicamento, demonstrando preocupação quando o apelo popular sobrepôs o mérito da pesquisa científica [25]

Em novembro de 2011 a Academia Brasileira de Ciências (ABC) manifestou-se contrariamente ao uso da droga em seres humanos. Dentre outras razões, o comunicado da ABC informa que não há evidências pré-clínicas sobre a toxicologia e a eficiência da droga, não há estudos clínicos comparando sua eficiência aos tratamentos convencionais e não é possível garantir a qualidade e a estabilidade dos lotes produzidos pela USP de São Carlos. O comunicado recomenda que a droga não seja utilizada em seres humanos até que estudos pré-clínicos e clínicos sejam realizados e demonstrem a segurança e eficácia da fosfoetanolamina.[26]

Dentre outras razões, o comunicado da ABC informa que não há evidências pré-clínicas documentadas e oficiais sobre a toxicologia, testes em animais, testes da farmacologia, a eficiência da droga sua segurança e não há, também, estudos clínicos (testes em humanos) comparando sua eficiência aos tratamentos convencionais contra o Cancer. Portanto, não é possível garantir a qualidade e a estabilidade dos lotes produzidos pelo USP de São Carlos. O comunicado recomenda que a droga não seja utilizada em seres humanos até que estudos pré-clínicos e clínicos sejam realizados, documentados oficialmente e demonstrem a segurança e eficácia da fosfoetanolamina.[27]

No Brasil, após apelo popular e resultados preliminares que detectaram atoxicidade e ausência de mutação genética testes de segurança, a Câmara dos Deputados e o Senado Federal aprovou em 23 de março de 2016 o Projeto de Lei da Câmara (PLC) 3/2016,[28] que autoriza pacientes com câncer a usarem a fosfoetanolamina sintética antes mesmo de ser assegurada sua eficiência, segurança e eficácia pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Foi autorizada, também, a produção, importação, prescrição, posse ou uso da substância, em caráter excepcional, enquanto estiverem em curso estudos clínicos acerca do produto.[29] Em contrapartida, se exigiu contanto que haja um laudo médico atestanto o diagnóstico e a assinatura de termo de consentimento e responsabilidade pelo paciente ou seu representante legal.

A ex-presidente Dilma Rousseff sancionou a Lei nº 13.269, em 13 de abril de 2016[30] após sugestão do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI) de que a substância fosse liberada como suplemento alimentar, e não como medicamento, enquanto as pesquisas prosseguem.[31]

O INCA também demonstrou preocupação quanto ao uso inadvertido de fosfoetanolamina, principalmente pelo eventual abandono de terapias consagradas sem acompanhamento. [32] E, em 2017, após teste com 72 voluntários, decidiu suspender a inclusão de novos estudos pelos resultados preliminares recebidos até então de falta de eficácia.[33]

A fosfoetanolamina também esteve em julgamento no STF-Supremo Tribunal Federal, sobre o artigo de lei que tornava ambígua a possibilidade ou não da fosfoetanolamina sintética ser distribuída pelos governos sem a necessidade de registro o da ANVISA, por se tratar de medicamento experimental, conforme Proposta de Súmula Vinculante de nº 120 apresentado pelo Partido Democrático Trabalhista ao STF, sendo arquivada sem julgamento de mérito, por falta de pressuposto processual (jurisprudência a ser unificada) e sob fundamento de que a Ação Cautelar nº 4081 do Supremo ainda aguarda manifestação do Instituto Nacional do Câncer (INCA) sobre a segurança do composto.[34]

Tamanha repercussão fez com que a revista científica Nature descrevesse a situação vivida pelo país que acredita deter a inovação e exclusividade do composto sintetizado e de como a ciência e a política estavam tratando o assunto.[35]

Após a aprovação do projeto de lei, apesar de não detectada qualquer toxicidade ou mutação genética nos preliminares testes de segurança realizados pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação(MCTI), a Anvisa demonstrou contrariedade à liberação do composto, sobe alegação de "é perigoso distribuir para a população uma substância que não passou pelos testes que comprovem sua segurança".[36] Em 24 de março de 2016 o presidente da Anvisa, Jarbas Barbosa, encaminhou uma nota à presidente Dilma recomendando veto ao projeto, por temer brechas para que qualquer substância que não tenha sua segurança e eficácia comprovadas sejam liberadas ao menor clamor popular.[37]

Dentre os vários motivos apresentados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária é de que os testes necessários para se garantir a segurança e a eficácia de futuros medicamentos, como os testes clínicos e pré-clínicos,[38] inclusive testes em animais não foram executadas, nem testes não-clínicos de segurança.

Para ser aprovada sua comercialização, qualquer futuro medicamento com potencial terapêutico deve passar por uma série de testes que comprovem sua eficácia e segurança. Dentre os diversos testes determinados em conselho consultivo da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, que regularmente abre espaço para consultas públicas a todos os interessados sobre seus métodos, regulamentos e diretrizes [39] estão os testes pré-clinicos, que incluem inclusive testes em animais para determinar, entre outros parâmetros, sua Dose letal e os riscos a saúde a qualquer novo composto [40] bem como testes clinico, sendo esses últimos realizados em voluntários sadios. Toda essa documentação, juntamente com regulações sobre regularidade e os ensaios de qualidade devem compor o dossiê técnico do medicamento. [41] para servir de garantia de que o medicamento não irá deixar sequelas ao paciente. Mesmo com toda essa regulação casos que escaparam a previsão, como o caso da Talidomida, Celecoxib e sibutramina onde esses medicamentos sobre restrição seja da faixa de uso ou sobre o tempo de tratamento. No caso da fosfoetanolamina, testes pré-clínicos para indicações de Epilepsia vem sendo feitos descritas [42] mas não há documentação técnica oficial, por ora, para outras indicações, inclusive para o Câncer.

A Associação Médica Brasileira (AMB) ingressou com duas ações no Supremo Tribunal Federal (um Mandado de Segurança de nº 34.145 e uma Ação Direta de Inconstitucionalidade de nº 5.501/2016) contra a Lei acima citada. O Ministro do Supremo Tribunal Federal, Celso de Melo, não conheceu do Mandado de Segurança e determinou o seu arquivamento sob fundamento de violação à Súmula 266 da Suprema Corte.

Sob esses argumentos, o Conselho Regional de Farmácia de São Paulo (CRF - SP), em inspeção sanitária, autuou o Instituto de Química de São Carlos, por produzir composto sem estar regulamentado, não possuir registro de fabricação e nem possuir as condições mínimas sanitárias para produzir qualquer substância química que receba o nome de medicamento. Em comunicado, o CRF-SP não inspecionou antes o instituto pois não considerava a fosfoetanolamina um medicamento, por não contar com nenhum relatório oficial da sua atividade farmacológica contra o Cancro e ainda estar em fase de desenvolvimento. E, com a judicialização da medicina, e após a decisão judicial, o composto saiu do status de composto candidato a fármaco em fase preliminar de desenvolvimento, para composto utilizado em terapia medicamentosa com potencial risco sanitário e a saúde. O Instituto de Química de São Carlos - USP, em comunicado, compartilha do mesmo entendimento legal de que não tem condições sanitárias de produzir nenhum medicamento. A Vigilância Sanitária, órgão a quem compete uma possível interdição do laboratório, foi notificada, mas ainda não se pronunciou sobre o caso.[43]

Testes de segurança[editar | editar código-fonte]

Foram realizados os seguintes teste segurança pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação:[44]

  1. Avaliação do Potencial Citotóxico in vitro da Fosfoetanolamina Sintética (FS) e da Fosfoetanolamina Sintética Nanoencapsulada (FSNE)
  2. Avaliação da Atividade Citotóxica e Antiproliferativa da Fosfoetanolamina, Monoetanolamina e Fosfobisetanolamina em Células Humanas de Carcinoma de Pâncreas e Melanoma
  3. Avaliação da Máxima Dose Tolerada e Seleção de Doses da Fosfoetanolamina Sintética, produzida pelo IQSC-USP em roedores
  4. Avaliação da Genotoxicidade da Fosfoetanolamina (USP – São Carlos): Teste de Mutação Reversa em Salmonella Typhimurium (Teste AMES – ENSAIO Salmonella/ MICROSSOMA)

Conforme relatórios do MCTI, os compostos FS e FSNE não são considerados citotóxicos. Somente a Monoetanolamina apresentou atividade citotóxica e antiproliferativa, sendo contudo, várias ordens de magnitude menos potente que os antitumorais convencionais, utilizados como controle positivo. Já a Fosfoetanolamina e a Fosfobisetanolamina não apresentaram nenhuma atividade citotóxica nem antitumoral nos testes in vitro.[45]

A Fosfoetanolamina também não apresentou atividade mutagênica quando avaliada no teste de mutação reversa em bactérias Salmonella typhimuirium, na ausência ou na presença de ativação metabólica (S9 extraído de fígado de ratos).

Os testes realizados com ratos, sobre dose única até 5000 mg/kg via oral (etapa I), ou através de doses repetidas (1.000 mg/kg) durante 7 dias (etapa II), a sustância teste não apresentou nenhum sinal indicativo de toxicidade em nenhum dos parâmetros avaliados.

Os Professores Gilberto Orivaldo Chierice, Salvador Claro Neto, Antônio José Reimer, Sandra Vasconcellos Al-Asfour, Renato Meneguelo e Marcos Vinicius de Almeida contestaram[carece de fontes?] os teste executados pelo MCTI e a aparente ausência de atividade antitumoral, alegando que a formula molecular apresentada pelo MCTI é diferente da fórmula registrada nas patentes (PI 0800463-3PI 0800460-9) - Registro - Doc.

Outros Usos[editar | editar código-fonte]

Apesar do posicionamento da ANVISA contrário ao uso do composto fosfoetanolamina no combate ao Câncer em seres humanos, o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado (CDLP),[46] medicamento que possui a fosfoetanolamina em sua composição, devido a forma farmacêutica lipossomas que necessita de estruturas que estabilizem as membranas lipídicas formadas no medicamento, pois lipossomas imitam as membrana plasmática de mamíferos, continuou sendo permitido e estudado pela ANVISA, já que a doxorrubicina é o princípio ativo antitumoral e a fosfoetanolamina entra como excipiente.[47][48] Compostos do quimioterápicos, como a doxorrubicina, vem sendo reformulados com o uso de formas farmacêuticas lipossoma que tentam melhorar suas características terapêuticas por meio da formação de membranas lipídicas se utilizando aminas sintéticas como a fosfatadilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC). [49]

Esse ainda não é caso da Fosfoetanolamina sintética produzida pela USP de São Carlos, segundo descrito na patente da fórmula cujo papel que se alega é de princípio ativo.[50][51]

Referências

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  2. «Fosfoetanolamina - Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações». 8 de junho de 2017. Consultado em 17 de setembro de 2017 
  3. «Segue a panaceia da fosfoetanolamina, agora como suplemento alimentar». Boletim Eletrônico da SBQ. Consultado em 17 de setembro de 2017 
  4. Santos, Teresa (6 de novembro de 2017). «Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina». portugues.medscape.com. Medscape. Consultado em 6 de novembro de 2017 
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  6. Nature. v. 14, p. 65-76, 1950); Folsch G, Osterberg R.
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  8. Corazzi L, Porcellati G, Freydz L, Binaglia L, Roberti, R. Arienti, G. J. Neurochem. V. 46, p.202-207, 1986)
  9. Maire J.C.E., Wurtman R.J. Biol. Psychiatry. V. 8, p. 637-642, 1984
  10. {cite web| title = Emile Cherbuliez e colaboradores em 1970}
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  45. resumo executivo
  46. cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado
  47. lista de medicamentos de referência em avaliação, disponibilizado no portal da ANVISA, em 17 de março de 2014.
  48. RESOLUÇÃO - RE Nº 5.374, DE 25 DE NOVEMBRO DE 2010
  49. [1]
  50. «Depósito de pedido nacional de Patente (Nº do Pedido: PI 0800463-3 A2)». Instituto Nacional da Propriedade Industrial 
  51. «Depósito de pedido nacional de Patente (Nº do Pedido: PI 0800460-9 A2)». Instituto Nacional da Propriedade Industrial 

Bibliografia[editar | editar código-fonte]



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