GV (Arma química)

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GV
Alerta sobre risco à saúde
GV-2D-skeletal.png
GV-3D-balls-by-AHRLS.png
Nome IUPAC 2-(Dimetilamino)etil N,N-dimetilfosforamidofluoridato
Identificadores
Número CAS 141102-74-1
PubChem 132333
ChemSpider 112656
SMILES
InChI
1/C6H16FN2OP/c1-8(2)5-6-11(7,10)9(3)4/h5-6H2,1-4H3
Propriedades
Fórmula molecular C6H16FN2O2P
Massa molar 198.176 g/mol
Densidade 1.113 ± 0.06 g/cm3 a 25°C
Ponto de fusão

-110°C

Ponto de ebulição

213°C

Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

GV,[1][2]referido como agente pertencente aos IVA[3] (Agente de volatilidade intermediária). As vezes, erroneamente, como Agente GP (2,2-Dimetilciclopentil metilfosfonofluoridato[4]). É o agente químico EA-5365. É um composto de fósforo tetraédrico e quiral formulado em C6H16FN2O2P. Na sua forma pura é um liquido incolor, instável, sem cheiro e gosto, volátil (64 ppm ou 527 mg/m3 a 25°C). É aproximadamente 42 vezes menos volátil que Sarin. Na forma mais relativamente pura é um liquido claro, quase transparente com leve cheiro de fruta, GV impuro tende a apresentar diversos tons de âmbar, do amarelo pálido para o marrom, sendo um liquido oleoso, para um liquido viscoso, um semi sólido viscoso de aparência suja e colorida, para um sólido ceroso com cheiro de peixe para um cheiro irritante similar a metilamina.

Estoques militares, GV pós síntese, apresentam um cheiro doce de solventes organoclorados, é um liquido oleoso volátil com precipitação de sólidos, principalmente de Fluoridrato e Cloridrato de GV, ou cloridrato e fluoridrato de Aminas terciárias. GV na forma pura se polimeriza com o tempo, GVH é sua variante estável, sólida de uso maior em campo de batalha, o polímero de GV, menos tóxico, pode ter uso como arma química incapacitante e como um pesticida e inseticida.

GV forma um ponto de fusão referido em -110 graus Celsius, possui um ponto de ebulição de 225 graus Celsius, sendo calculado em 213,6 graus Celsius a 760 mmHg (com decomposição), sendo destilado a 80 graus Celsius em 22 mmHg. GV é solúvel em água em temperatura ambiente, sendo também solúvel em solventes, como o Benzeno, Tolueno, Diclorometano, 1,2-Dicloroeteno, Clorobenzeno, Acetona, Éter e Tetraidrofurano, GV é estruturalmente considerado instável em água, sendo lentamente hidrolisado por ela em condições normais logo após o seu contato.

É rapidamente destruído em soluções de Hipoclorito de cálcio, é polimerizado espontaneamente em condições acima dos -20 graus Celsius, formando complexos covalente, complexos iônico pouco tóxicos[5], este polímero quando forma uma capa protetora por volta do GV ele aumenta a meia vida do agente para mais do dobro de tempo[6], este meio é usado para hibernar GV em prateleira e diminuir o seu poder de corrosão nos metais de seus foguetes.

GV e seus precursores são também precursores de sais, principalmente do Dimetobrometo de 2-(dimetilamino)etilmetilfosfonofluoridato, um sal do potente agente nervoso 2-(dimetilamino)etilmetilfosfonofluoridato, o Dimetobrometo de 2-(dimetilamino)etilmetilfosfonofluoridato é um agente nervoso baseado nas pesquisas de Lars-Erik Tammelin, é referido como um Éster de tammelina, é altamente tóxico, possuindo aproximadamente a mesma toxicidade de agentes nervosos de grau militar, os fosfonatos que constituem os Ésteres de Tammelina são pertencentes a V-série.

GV é um agente nervoso com taxa de ação rápida, a exposição a doses letais do agente geram incapacitação, convulsões e perda de consciência em menos de 30 segundos para alguns minutos, gerando a morte minutos após a exposição a dose letal, doses sub-letais e incapacitantes não geram morte a curto e médio prazo, mas comumente geram sequelas com gravidade, sequelas estas comuns em intoxicação com pesticidas fosforados, tais sequelas podem gerar morte a longo prazo, as sequelas muitas vezes são no sistema nervoso central. Sua ligação com o resíduo de serina necessita de oximas terapêuticas devido a sua ligação ser de caráter covalente[7], sua resistência a hidrólise quando ligado ao resíduo é similar ao Soman.

GV possui uma dose letal mediana em camundongos por via i.p estimada em 0,07 mg/kg, sua dose letal mediana em coelhos por via i.v é de 0,02 mg/kg, é considerado levemente menos tóxico que VX e mais tóxico que todos os agentes G-série convencionais[8], a dose letal em ratos via i.v é de 0,011 mg/kg, em mus é de 0,0276 mg/kg[9].

História[editar | editar código-fonte]

GV é um agente pertencente a série de agentes químicos neurotóxicos de quarta geração GV-série, basicamente a estrutura de um agente GV-série é descrita como alquil fosforamidofluoridato. Esta série de agentes foram desenvolvidos em 1970 nos Estados Unidos. Foram projetados para possuir volatilidade similar a agente G-série, e a toxicidade de agentes V-série, porém foram mais baseados nos agentes V-série. Foram pesquisados além de diversos agentes GV-série também seus respectivos sais, como o Dimetobrometo de GV, um agente com alto poder de penetração sobre as junções neuromusculares, parte dos sais foram baseados nas pesquisas sobre os Ésteres de tammelinas. Devido a alta toxicidade desta série de agentes seu uso comercial ficou muito pequeno e limitado, são hoje proibidos com base nas diretrizes para listas de produtos químicos devido ao seu uso potencial como arma química[1][10].

Ação biológica[editar | editar código-fonte]

GV é um potente agente nervoso de afinidade por enzimas colinesterases, principalmente pela enzima Acetilcolinesterase, GV age inibindo a enzima por meio da formação de um aduto com um resíduo particular de serina, resíduo presente no sítio ativo esterásico da enzima e de outras enzimas de superfamília de hidrolase por serina. A ligação com resíduo é rapidamente covalente (Irreversível), a ligação com o resíduo é resistente a hidrólise, a ligação é forte o bastante que resiste a oximas terapêuticas comuns, como o Cloreto de pralidoxima, testes em ratos mostraram boa reativação colinérgica após a introdução de HI-6 e Obidoxima como oximas reativadoras[11], esses antídotos são usados junto a Benactizina e Atropina em ratos, não se sabe a eficácia destes em humanos[12]. Sua ação secundaria é fosforilando outras enzimas, como a Butirilcolinesterase, quimotripsina e tripsina, fosforila outros resíduos presentes em proteínas, como a Tirosina e Lisina.

Quando a quantidade não é o bastante para inibir o sistema enzimático por hidrolase em serina outros sistemas serão afetados, causando déficits cognitivos como a esquizofrenia, depressão, retardamento mental, perda de memória, Parkinson, Doença da Guerra do golfo, demora de resposta a estímulos, psicopatia etc.

GV reage também com proteínas além das enzimas da superfámilia de hidrolase por serina, o maior exemplo é que o envenenamento com pesticidas de grau militar como o GV formam uma ligação com o receptor muscarínico M2, sendo que este não possui resíduos de serina e sim de Tirosina presentes nas Albuminas contidas no plasma humano[13][14].

O aduto formado entre GV e Tirosina presente nas Albuminas é muito mais estavel que os adutos de Serina, ao contrario de enzimas colinérgicas, as proteínas com Tirosina ligada a GV não envelhecem, o tratamento com Oximas terapêuticas são totalmente ineficazes para a retirada do GV do resíduo de Tirosina (GVTirosina)[15].

Além destes, uma pequena familia de proteínas chamadas Tubulina nas quais possuem também resíduo de Tirosina e de Lisina, nos quais também são inibidos por GV e derivados, a inibição tubulínica gera a modificação de proteínas relacionadas as Tubulinas e as próprias Tubulinas[16], a modificação destas proteínas de transporte axonal resulta em perda da função sináptica, alterações na conectividade axonal e finalmente na morte celular, em parte, esta interação gera mutações e futuramente câncer, principalmente no cérebro.

A seletividade do organofosfato pela tirosina ocorre pela maior reatividade da Tirosina, sendo assim, quanto maior a reatividade da Tirosina, maior a afinidade do GV por ela, a alta reatividade da Tirosina só ocorre quando a tirosina é acessível ao solvente que gera a ionização de seu grupo fenólico e em um ambiente que estabilize esta forma ionizada, a seletividade decai sobre 5 resíduos de tirosina que são categorizadas como bons nucleófilos por causa grupo de resíduos com carga positiva composto por Arginina, Lisina e Histidina darem estabilidade a forma Tirosinato da Tirosina (A forma com grupo fenólico ionizado)[17], independente disto, a Tirosina mais reativa é reconhecida sempre como Tirosina 411, comumente referida como Tyr 411.

Devido a presença de Albuminas na saliva o diagnóstico por intoxicação com GV pode ser reconhecido por exames a partir da saliva[18], ao ser isolado totalmente a partir de tipos específicos de proteínas o resíduo de Tirosina ligado ao GV se apresenta pelo nome sistemático de Ácido 2-amino-3-[4-({(dimetilamino)[2-(dimetilamino)etoxi]fosforil}oxi)fenil]propanoico, alguns metabólitos isolados a partir de tipos específicos proteínas são alguns degradados provindos do metabólito GVTirosina, como o Ácido 3-[4-({(dimetilamino)[2-(dimetilamino)etoxi]fosforil}oxi)fenil]-2-oxopropanoico e variantes com o composto de fósforo degradado.

Manufatura[editar | editar código-fonte]

Devido a sua alta instabilidade, GV não possui meios de estoque em massa e produção em massa, GV é geralmente obtido a baixo dos -20 graus Celsius para impedir polimerização, GV após produzido e estocado em temperatura de 21 graus Celsius se converte totalmente em GV polimérico dentro de 3 meses, o meio comum de síntese do GV é por meio da reação de fluoronitron-2B com Deanóxido de sódio, os insolúveis são filtrados, o agente é destilado em vácuo pesado e estocado diretamente em meio inerte para a não polimerização.

GV estocado em condições normais se polimeriza totalmente em alguns dias para alguns meses, sua instabilidade é devida a seu radical NCH2CH2O que é muito instável, em comparação, seu derivado EA 5414 (NCH2CH2CH2O) após a síntese, polimeriza totalmente após meses em condições normais, a variante NCH2CH2CH2CH2O é estavel em condições normais.

GV é rapidamente produzido pela reação de 3 mol de Dimetilamina com 1 mol de Tricloreto de fósforo e 1 mol de Dimetilaminoetanol usando um solvente orgânico, os insoluveis são filtrados por meio de filtros comuns, o solvente destilado e o ClGV é destilado em vácuo.

Logo após isso, o ClGV é dissolvido em solvente orgânico e feito reagir com um mol de Fluoreto alcalino (Fluoreto de sódio) em refluxo, com o término do aumento do refluxo o solvente é destilado e o GV é então destilado em vácuo de forma fracionada[19][20], o processo gera grande perda de GV devido a sua fácil polimerização, GV é estocado em solvente apropriado para impedir de polimerizar, geralmente é estocado diretamente com seu solvente de síntese.

Síntese total e convencional do agente nervoso GV.png

Toxicidade e Uso em combate[editar | editar código-fonte]

GV é uma potente neurotoxina estimulante, após ser dispersa em ambiente GV causará efeitos em indivíduos que foram expostos a doses letais após 10 segundos, com incapacitação em média de 1 minuto e 15 segundos, os efeitos são iguais a pesticidas organofosforados, diferindo que GV possui efeitos altamente letais e muito mais dolorosos aos indivíduos expostos, GV é classificado em velocidade de ação como um agente de velocidade rápida, mesmo tendo uma baixa volatilidade, GV mata facilmente pela inalação de seus vapores emitidos, quando disperso como gás sua taxa de mortalidade é extrema, em disseminação gasosa é adicionado dropes de Dimetilsulfóxido, Dimetilacetamida, Dimetilformamida e Dimetiloctamida para aumentar sua potencia neurotóxica.

Caso haja indivíduos com trajes mais resistentes, ou com partes corporais mais sensíveis protegidas é misturado então o agente nervoso junto a agentes vesicantes, Gás mostarda, Lewisite e Fosgênio oxima, com intuito de destruir os trajes ou penetrar nas áreas menos sensíveis, como o couro dos cotovelos, joelhos e solas dos pés causando ferimentos e deixando estas áreas "abertas" para a penetração do agente nervoso[21][22].

A dose letal mediana de GV em camundongos por via s.c é 31 micrograma por quilo de corpo, em ratos a dose é de 21 microgramas por quilo de corpo, por via i.m a dose letal mediana de GV em camundongos é de 30,5 microgramas por quilo de corpo, em ratos a dose é de 17 microgramas, em i.v a dose letal mediana de GV em camundongos é de 27,6 microgramas por quilo de corpo a dose em ratos é de 11 microgramas por quilo de corpo, a dose letal mediana a coelhos por via i.v é de 0,02 mg/kg, a dose letal mediana em coelhos por via p.c é de 0,2 mg/kg[23]. A dose letal mediana em humanos de 70 quilogramas estimada para GV é de aproximadamente 700 microgramas por inalação.

Referências

  1. a b D. Hank Ellison Handbook Of Chemical And Biological Warfare Agents (em English). [S.l.: s.n.] 
  2. http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/a411415.pdf
  3. «Cekovic Boban1». www.vti.mod.gov.rs. Consultado em 9 de dezembro de 2018 
  4. http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/1018281.pdf
  5. Pubchem. «CID 12080145». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (em inglês). Consultado em 12 de julho de 2018 
  6. Halamek, Emil; Kobliha, Zbyn∘k; Hrabal, Richard (2004-01). «IDENTIFICATION OF THE ISOMERIC TRANSFORMATION PRODUCT FROM 2-(DIMETHYLAMINO)ETHYL-(DIMETHYLPHOSPHORAMIDO)FLUORIDATE». Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements (em inglês). 179 (1): 49–53. ISSN 1042-6507. doi:10.1080/10426500490257023  Verifique data em: |data= (ajuda)
  7. results, search (15 de novembro de 2006). Compendium of Chemical Warfare Agents (em English) 2007 edition ed. Chichester: Springer. ISBN 9780470973332 
  8. Elsevier. «Fluorine Chemistry at the Millennium - 1st Edition». www.elsevier.com (em inglês). Consultado em 12 de julho de 2018 
  9. «EA 5365». chemister.ru (em inglês). Consultado em 14 de outubro de 2018 
  10. Elsevier. «Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents - 2nd Edition». www.elsevier.com (em inglês). Consultado em 12 de julho de 2018 
  11. Kassa, J. (1995-12). «A comparison of two oximes (HI-6 and obidoxime) for 2-dimethylaminoethyl-(dimethylamido)-phosphonofluoridate poisoning». Pharmacology & Toxicology. 77 (6): 382–385. ISSN 0901-9928. PMID 8835363  Verifique data em: |data= (ajuda)
  12. Moshiri, Mohammd; Darchini-Maragheh, Emadodin; Balali-Mood, Mahdi (28 de novembro de 2012). «Advances in toxicology and medical treatment of chemical warfare nerve agents». DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 20 (1). 81 páginas. ISSN 1560-8115. PMC PMC3556041Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 23351280. doi:10.1186/2008-2231-20-81 
  13. Means, G. E.; Wu, H. L. (1979-5). «The reactive tyrosine residue of human serum albumin: characterization of its reaction with diisopropylfluorophosphate». Archives of Biochemistry and Biophysics. 194 (2): 526–530. ISSN 0003-9861. PMID 443818  Verifique data em: |data= (ajuda)
  14. Ding, Shi-Jian; Carr, John; Carlson, James E.; Tong, Larry; Xue, Weihua; Li, Yifeng; Schopfer, Lawrence M.; Li, Bin; Nachon, Florian (2008-9). «Five tyrosines and two serines in human albumin are labeled by the organophosphorus agent FP-biotin». Chemical Research in Toxicology. 21 (9): 1787–1794. ISSN 1520-5010. PMC PMC2646670Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 18707141. doi:10.1021/tx800144z  Verifique data em: |data= (ajuda)
  15. Read, Robert W.; Riches, James R.; Stevens, Jacqueline A.; Stubbs, Sarah J.; Black, Robin M. (2010-1). «Biomarkers of organophosphorus nerve agent exposure: comparison of phosphylated butyrylcholinesterase and phosphylated albumin after oxime therapy». Archives of Toxicology. 84 (1): 25–36. ISSN 1432-0738. PMID 19862504. doi:10.1007/s00204-009-0473-4  Verifique data em: |data= (ajuda)
  16. Morfini, Gerardo A.; Burns, Matthew; Binder, Lester; Kanaan, Nicholas M.; LaPointe, Nichole; Bosco, Daryl A.; Brown, Robert H.; Brown, Hannah; Tiwari, Ashutosh (14 de outubro de 2009). «Minisymposium: Axonal Transport Defects in Neurodegenerative Diseases». The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 29 (41): 12776–12786. ISSN 0270-6474. PMC PMC2801051Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 19828789. doi:10.1523/JNEUROSCI.3463-09.2009 
  17. «PubMed Central Image Viewer.». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado em 12 de julho de 2018 
  18. Lockridge, Oksana; Schopfer, Lawrence M. (6 de setembro de 2010). «Review of tyrosine and lysine as new motifs for organophosphate binding to proteins that have no active site serine». Chemico-biological interactions. 187 (1-3): 344–348. ISSN 0009-2797. PMC PMC2905678Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 20211158. doi:10.1016/j.cbi.2010.03.002 
  19. Manufacture of phosphorus amides, 11 de abril de 1952, consultado em 12 de julho de 2018 
  20. Manufacture of phosphorus amides, 11 de abril de 1952, consultado em 12 de julho de 2018 
  21. Ledgard, Jared (2006). A Laboratory History of Chemical Warfare Agents (em English). Place of publication not identified; Raleigh, N.C.: Jared Ledgard. ISBN 9780615136455 
  22. «The Preparatory Manual of Chemical Warfare Agents Third Edition». www.uvkchem.com. Consultado em 12 de julho de 2018 
  23. Elsevier. «Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents - 2nd Edition». www.elsevier.com (em inglês). Consultado em 12 de julho de 2018