História da aspirina

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A história da aspirina (nome IUPAC: ácido acetilsalicílico) começou com sua síntese e produção em 1899. Antes disto o ácido salicílico foi usado medicinalmente desde a antiguidade. Medicamentos feitos a partir de salgueiro e outras plantas ricas em salicilato apareceram em tabletes de argila da antiga Suméria, bem como no Papiro Ebers do Antigo Egito.[1][2]:8–13 Hipócrates referiu-se ao uso de chá salicílico para reduzir febres por volta de 400 a.C., e faziam parte da farmacopeia da medicina ocidental na Antiguidade Clássica e na Idade Média.[1] O extrato da casca de salgueiro tornou-se reconhecido por seus efeitos específicos na febre, dor e inflamação em meados do século XVIII.[3] No século XIX os farmacêuticos estavam experimentando e prescrevendo uma variedade de produtos químicos relacionados à salicilina, o componente ativo do extrato de salgueiro.[4]:46–55

Em 1853 o químico Charles Frédéric Gerhardt tratou cloreto de acetila com salicilato de sódio para produzir ácido acetilsalicílico pela primeira vez;[2]:46–48 na segunda metade do século XIX outros químicos acadêmicos estabeleceram a estrutura química do composto e criaram métodos mais eficientes de síntese. Em 1897 os cientistas da empresa de medicamentos e corantes Bayer começaram a investigar o ácido acetilsalicílico como um substituto menos irritante para os medicamentos comuns de salicilato e identificaram uma nova maneira de sintetizá-lo.[2]:69–75 Em 1899 a Bayer apelidou esse medicamento de aspirina e o estava vendendo em todo o mundo.[5]:27 A palavra aspirina foi o nome da marca Bayer, e não o nome genérico da droga; no entanto, os direitos da Bayer à marca foram perdidos ou vendidos em muitos países. A popularidade da aspirina cresceu durante a primeira metade do século XX, levando a uma concorrência acirrada com a proliferação de marcas e produtos de aspirina.[1]

A popularidade da aspirina diminuiu após o desenvolvimento do acetaminofeno/paracetamol em 1956 e ibuprofeno em 1962. Nas décadas de 1960 e 1970 John Vane e outros descobriram o mecanismo básico dos efeitos da aspirina,[2]:226–231 enquanto ensaios clínicos e outros estudos das décadas de 1960 a 1980 estabeleceram a eficácia da aspirina como um agente anticoagulante que reduz o risco de doenças da coagulação.[2]:247–257 As vendas de aspirina reviveram consideravelmente nas últimas décadas do século XX e permanecem fortes no século XXI, com amplo uso como tratamento preventivo para ataques cardíacos e derrames.[2]:267–269

História inicial dos salicilatos[editar | editar código-fonte]

Medicamentos derivados de salgueiros e outras plantas ricas em salicilato fazem parte das farmacopeias pelo menos desde a antiga Suméria.[3] O Papiro Ebers, um texto médico egípcio de ca. 1543 a.C., menciona o uso de salgueiro e murta (outra planta rica em salicilato) para tratar febre e dor.[1][6]

As preparações de casca de salgueiro tornaram-se parte padrão da materia medica da medicina ocidental, começando pelo menos com o médico grego Hipócrates no século V a.C.; ele recomendou mastigar a casca do salgueiro para aliviar a dor ou a febre, e beber chá feito dela para aliviar a dor durante o parto.[3] O enciclopedista romano Aulo Cornélio Celso, em seu De Medicina de ca. 30 d.C., sugeriu extrato de folha de salgueiro para tratar os quatro sinais de inflamação: vermelhidão, calor, inchaço e dor. Os tratamentos com salgueiro também apareceram em De Materia Medica de Dioscórides e na Naturalis Historia de Plínio, o Velho. Na época de Cláudio Galeno, a casca de salgueiro era comumente usada nos mundos romano e árabe,[2] como uma pequena parte de uma grande e crescente farmacopeia botânica.

Séculos XVIII e XIX[editar | editar código-fonte]

Edward Stone descobriu que a casca do salgueiro-branco (Salix alba) poderia substituir a casca peruana (súber) no tratamento da febre.

O principal ponto de virada para medicamentos com salicilato ocorreu em 1763, quando uma carta do capelão inglês Edmund Stone foi lida em uma reunião da Royal Society, descrevendo o poder dramático do extrato da casca de salgueiro para curar a febre - uma constelação mal definida de sintomas, incluindo febre intermitente, dor e fadiga, que se referiam principalmente à malária.[3][7][8] Inspirado pela doutrina das assinaturas para procurar um tratamento para as pessoas próximas às águas salobras que eram conhecidas por causá-la, Stone havia provado a casca de um salgueiro em 1758 e notou uma adstringência que lembrava a cura padrão - e cara - da febre da casca peruana (súber). Ele coletou, secou e pulverizou uma quantidade substancial de casca de salgueiro e, nos cinco anos seguintes, testou-a em várias pessoas doentes com febre. Em seu registro Stone relatou sucesso consistente, descrevendo os efeitos do extrato de salgueiro como idênticos aos da casca peruana, embora um pouco menos potente (De fato, o princípio ativo da casca peruana era a quinina, que atacava a causa infecciosa da malária, enquanto o ingrediente ativo do extrato de salgueiro, a salicina, aliviou os sintomas da malária mas não conseguiu curá-la.) O relatório de Stone foi publicado no Philosophical Transactions of the Royal Society e, no final do século XVIII o salgueiro estava ganhando popularidade como substituto barato da casca peruana.[2]:17–34

No século XIX, quando a jovem disciplina da química orgânica começou a crescer na Europa, os cientistas tentaram isolar e purificar os componentes ativos de muitos medicamentos, incluindo a casca de salgueiro. Após tentativas mal sucedidas dos químicos italianos Brugnatelli e Fontana em 1826, Joseph Buchner obteve cristais de salicina relativamente puros em 1828;[3][7][9] no ano seguinte Henri Leroux desenvolveu outro procedimento para extrair rendimentos modestos de salicina.[7][10] Em 1834 o farmacêutico suíço Johann Samuel Friedrich Pagenstecher descobriu o que ele pensava ser uma nova substância redutora de dor, isolada do remédio comum da Filipendula ulmaria.[7][11] Em 1838 o químico italiano Raffaele Piria descobriu um método para obter uma forma de ácido mais potente do extrato de salgueiro, que ele chamou de ácido salicílico.[12] O químico alemão que estava trabalhando para identificar o extrato de Spiraea, Carl Jacob Löwig, logo percebeu que era de fato o mesmo ácido salicílico que Piria havia encontrado.[2]:38–40[13]

Filipendula ulmaria. Chá feito de suas flores é um antigo remédio popular contra febre e dor.

Medicamentos com salicilato - incluindo salicina, ácido salicílico e salicilato de sódio - eram difíceis de extrair das plantas. Em 1860 Hermann Kolbe desenvolveu uma maneira de sintetizar o ácido salicílico.[2]:48[7] Durante o final dos anos 1800 o uso de salicilatos cresceu consideravelmente, e os médicos cada vez mais sabiam o que esperar desses medicamentos: redução da dor, febre e inflamação. No entanto, os efeitos colaterais desagradáveis, particularmente a irritação gástrica, limitaram sua utilidade,[2]:46–55 assim como o intensa amargor.[7] Na década de 1880 a indústria química alemã, iniciada pelo lucrativo desenvolvimento de corantes de alcatrão de carvão, começou a investigar o potencial de novos medicamentos derivados de alcatrão.[2]:40–46 O ponto de virada foi o advento da antifebrina da Kalle & Company, a versão com marca do bem conhecido derivado de corante acetanilida - cujas propriedades redutoras de febre foram descobertas acidentalmente em 1886. O sucesso da antifebrina inspirou Carl Duisberg, chefe de pesquisa da pequena empresa de corantes Friedrich Bayer & Company, para iniciar uma busca sistemática por outros redutores químicos de febre. Os químicos da Bayer logo desenvolveram a fenacetina, seguida pelos sedativos sulfonal e trional.[2]:62–65

Síntese do ácido acetilsalicílico[editar | editar código-fonte]

Ao assumir o controle da administração geral da Bayer em 1890, Duisberg começou a expandir o programa de pesquisa de medicamentos da empresa. Ele organizou um grupo farmacêutico para a criação de novos medicamentos, liderado pelo ex-químico universitário Arthur Eichengrün, e um grupo de farmacologia para testar os medicamentos, liderado por Heinrich Dreser (a partir de 1897, após períodos sob Wilhelm Siebel e Hermann Hildebrandt). Em 1894 o jovem químico Felix Hoffmann se juntou ao grupo farmacêutico. Dreser, Eichengrün e Hoffmann seriam as figuras-chave no desenvolvimento do ácido acetilsalicílico como a droga aspirina (embora seus respectivos papéis tenham sido objeto de alguma disputa).[2]:65–68[14]

Em 1897 Hoffmann começou a trabalhar para encontrar um substituto menos irritante para o ácido salicílico. É geralmente aceito que ele se voltou para essa ideia porque seu pai estava sofrendo os efeitos colaterais de tomar salicilato de sódio para reumatismo.[2]:68

Em 1853 Charles Frédéric Gerhardt publicou os primeiros métodos para preparar o ácido acetilsalicílico.[2]:46–48 [15] Durante seu trabalho sobre a síntese e propriedades de vários ácidos anidridos ele misturou cloreto de acetila com um sal de sódio de ácido salicílico. Seguiu-se uma reação vigorosa, e o derretimento resultante solidificou rapidamente.[15][16] Como não existia nenhuma teoria estrutural na época, Gerhardt denominou o composto "salicylic-acetic anhydride". Quando Gerhardt tentou dissolver o sólido em uma solução diluída de carbonato de sódio ela imediatamente decompôs-se em sais de sódio de ácidos salicílico a ascético.[16] Em 1859 o químico austríaco Hugo von Gilm obteve analiticamente ácido acetilsalicílico puro (que ele chamou acetylierte Salicylsäure, ácido salicílico acetilado) por uma reação de ácido salicílico e cloreto de acetila.[15][17] Em 1869 Schröder, Prinzhorn e Kraut repetiram as sínteses de Gerhardt (de salicilato de sódio) e de Gilm (de ácido salicílico) e concluíram que ambas as reações resultavam no mesmo composto de ácido acetilsalicílico. (Prinzhorn é creditado nos artigos por conduzir os experimentos.) Eles foram os primeiros a atribuir a estrutura correta com o grupo acetílico conectado ao oxigênio fenólico.[18]

É provável que Hoffmann tenha feito o que a maioria dos químicos sempre fez, começando estudando a literatura e recriando os métodos publicados.[2]:70 Em 10 de agosto de 1897 (de acordo com seus cadernos de laboratório), Hoffmann encontrou um método melhor para produzir ácido acetilsalicílico (Acetylspirsäure - ASA, na sigla em alemão), a partir do ácido salicílico em refluxo com anidrido acético.[2]:69–71[5]:25

Arthur Eichengrün enviou ASA ao grupo de farmacologia de Heinrich Dreser para testes, e os resultados iniciais foram muito positivos. O próximo passo normalmente seriam ensaios clínicos, mas Dreser se opôs a uma investigação mais aprofundada do ASA por causa da reputação do ácido salicílico enfraquecer o coração - possivelmente um efeito colateral das altas doses frequentemente usadas para tratar o reumatismo. O grupo de Dreser logo estava ocupado testando o próximo sucesso químico de Felix Hoffmann: diacetilmorfina (que a equipe da Bayer logo chamou de heroína por causa do sentimento heroico que isso lhes dava). Eichengrün, frustrado com a rejeição do ASA por Dreser, foi diretamente ao representante de Bayer em Berlim, Felix Goldmann, para organizar experimentos com médicos. Embora os resultados desses experimentos também tenham sido positivos, sem relatos das complicações típicas do ácido salicílico, Dreser ainda se opôs. No entanto, Carl Duisberg interveio e agendou testes completos. Em seguida Dreser admitiu o potencial do ASA e a Bayer decidiu prosseguir com a produção. Dreser escreveu um relatório das descobertas para divulgar o novo medicamento; nele, ele omitiu qualquer menção a Hoffmann ou Eichengrün.[2]:71–74[5]:25–26[19] Ele também foi o único dos três a receber royalties pela droga (por testá-la), uma vez que não era elegível para nenhuma patente que os químicos pudessem ter. Por muitos anos, no entanto, ele atribuiu a descoberta da aspirina apenas a Hoffmann.[2]:71–74[5]:22–26

A controvérsia sobre quem foi o principal responsável pelo desenvolvimento da aspirina se dispersa por grande parte do século XX e até o século XXI. Embora a origem da aspirina tenha sido na pesquisa acadêmica e a Bayer não tenha sido a primeira a sintetizá-la, ainda em 2016 a Bayer descreveu Hoffman como tendo "descoberto uma substância anti-inflamatória para aliviar a dor e diminuir a febre".[20] Historiadores e outros também contestaram os primeiros relatos da Bayer sobre a síntese, nos quais Hoffmann foi o principal responsável pelo avanço. Em 1949, pouco antes de sua morte, Eichengrün escreveu um artigo, "Fifty Years of Asprin", alegando que ele não havia dito a Hoffmann o objetivo de sua pesquisa, o que significa que Hoffmann apenas executou o plano de pesquisa de Eichengrün e que a droga nunca teria chegado ao mercado sem sua direção. Esta afirmação foi posteriormente apoiada por pesquisa conduzida pelo historiador Walter Sneader.[14] Axel Helmstaedter, Secretário Geral da Sociedade Internacional para a História da Farmácia, questionou subsequentemente a novidade da pesquisa de Sneader, observando que vários artigos anteriores discutiam a controvérsia Hoffmann–Eichengrün em detalhes.[21] A Bayer rebateu Sneader em um comunicado à imprensa, afirmando que, segundo os registros, Hoffmann e Eichengrün mantinham posições iguais, e Eichengrün não era o supervisor de Hoffmann. Hoffmann foi nomeado na patente dos Estados Unidos como o inventor, que Sneader não mencionou. Eichengrün, que deixou a Bayer em 1908, teve várias oportunidades de reivindicar a prioridade e nunca a fez antes de 1949; ele não reivindicou nem recebeu nenhuma porcentagem do lucro das vendas de aspirina.[22]

Spirea, or Filipendula ulmaria, is the German namesake of Spirsäure (salicylic acid), and ultimately aspirin.

Nomeando a droga[editar | editar código-fonte]

O nome Aspirina foi derivado do nome do produto químico ASA - Acetilspirsäure em alemão. Spirsäure (ácido salicílico) foi nomeado para a planta filipendula ulmaria, Spirea ulmaria, da qual poderia ser derivada.[2]:40 Aspirina tomou a - para a acetilação, - spir - de Spirsäure -, e acrescentou in como um nome típico de medicamento que termina para facilitar a expressão. Na rodada final de propostas de nomenclatura que circulavam pela Bayer, ela se resumia a aspirina e euspirina; eles temiam que a aspirina pudesse lembrar os clientes da aspiração, mas Arthur Eichengrün argumentou que Eu - (que significa "bom") era inapropriado porque geralmente indicava uma melhoria em relação a uma versão anterior de um medicamento similar. Como a substância em si já era conhecida, a Bayer pretendia usar o novo nome para estabelecer sua droga como algo novo; em janeiro de 1899 eles se decidiram por aspirina.[2]:73[5]:27[23]

Direitos e venda[editar | editar código-fonte]

Sob a liderança de Carl Duisberg, a Bayer estava firmemente comprometida com os padrões de medicamentos éticos, em oposição aos medicamentos patenteados. Medicamentos éticos eram medicamentos que só podiam ser obtidos através de um farmacêutico, geralmente com receita médica. A publicidade de medicamentos diretamente aos consumidores era considerada antiética e fortemente contestada por muitas organizações médicas; esse era o domínio dos medicamentos patenteados. Portanto, a Bayer se limitou a comercializar aspirina diretamente com os médicos.[2]:80–83

Quando a produção da aspirina iniciou em 1899, a Bayer enviou pequenos pacotes com a droga a médicos, farmacêuticos e hospitais, informando-os sobre os usos da aspirina e encorajando-os a publicarem sobre os efeitos da droga e sua efetividade. Quando resultados positivos começaram a aparecer e o entusiasmo cresceu, a Bayer procurou garantir a patente e a marca registrada quando possível. A aspirina não era elegível para patente na Alemanha (apesar de ter sido aceita brevemente antes da decisão ser revogada), mas foi patenteada na Grã-Bretanha (em 22 de dezembro de 1898) e nos Estados Unidos (Patente US 644.077, emitida em 27 de fevereiro de 1900). A patente britânica foi revogada em 1905, e a patente dos Estados Unidos também foi questionada, mas acabou sendo mantida.[2]:77–80

Diante da crescente concorrência legal e ilegal pela ASA comercializada globalmente, a Bayer trabalhou para consolidar a conexão entre Bayer e Aspirina. Uma estratégia desenvolvida foi mudar da distribuição em pó de aspirina para os farmacêuticos para a forma de pílula compactada para a distribuição de comprimidos padronizados - completos com o logotipo distintivo da Bayer. Em 1903 a empresa estabeleceu uma subsidiária nos Estados Unidos, com uma fábrica convertida em Rensselaer (Nova Iorque), para produzir aspirina para o mercado estadunidense sem pagar impostos de importação. A Bayer também processou os mais flagrantes violadores de patentes e contrabandistas. As tentativas da empresa de manter suas vendas de aspirina incitaram críticas de jornalistas que difamaram a Associação Médica Americana, especialmente após a Lei de Pureza de Alimentos e Medicamentos, de 1906 , que impedia a inclusão de medicamentos de marca registrada na United States Pharmacopeia; a Bayer listou o ASA com um nome genérico intencionalmente complicado (éster de ácido monoacético do ácido salicílico) para desencorajar os médicos a se referirem a qualquer coisa além de aspirina.[2]:88–96[5]:28–31

Primeira Guerra Mundial e Bayer[editar | editar código-fonte]

No início da Primeira Guerra Mundial, em 1914, a Bayer estava enfrentando concorrência em todos os seus principais mercados, de produtores locais da ASA e de outras empresas farmacêuticas alemãs (particularmente Heyden e Hoechst). O mercado britânico foi imediatamente fechado para as empresas alemãs, mas a manufatura britânica não conseguiu atender à demanda, especialmente com suprimentos de fenol, necessários para a síntese da ASA, sendo amplamente utilizados na fabricação de explosivos. Em 5 de fevereiro de 1915 as marcas comerciais da Bayer no Reino Unido foram anuladas, para que qualquer empresa pudesse usar o termo aspirina. O mercado australiano foi conquistado pela Aspro, depois que os fabricantes da Nicholas-Aspirin perderam lá um direito exclusivo de curta duração para uso do nome aspirina. Nos Estados Unidos a Bayer ainda estava sob controle alemão - embora a guerra interrompesse os vínculos entre a fábrica estadunidense da Bayer e a sede da Bayer alemã -, mas a escassez de fenol ameaçava reduzir a produção de aspirina a um gotejamento, e as importações através do Oceano Atlântico foram bloqueadas pela Marinha Real Britânica.[2]:97–110

Grande Conspiração do Fenol[editar | editar código-fonte]

Para garantir o fenol para a produção de aspirina e, ao mesmo tempo, ajudar indiretamente o esforço de guerra alemão, agentes alemães nos Estados Unidos orquestraram o que ficou conhecido como Grande Conspiração do Fenol. Em 1915 o preço do fenol subiu a tal ponto que a fábrica de aspirina da Bayer foi forçada a cortar drasticamente a produção. Isso foi especialmente problemático porque a Bayer estava instituindo uma nova estratégia de marca em preparação para o vencimento da patente da aspirina nos Estados Unidos. Thomas Edison, que precisava de fenol para fabricar discos fonográficos, também enfrentava problemas de abastecimento; em resposta, ele criou uma fábrica de fenol capaz de bombear doze toneladas por dia. O excesso de fenol de Edison parecia destinado à produção do ácido pícrico.[5]:39–41[2]:109–113


The edition of 15 August 1915 of the New York World broke the news of the Great Phenol Plot and other clandestine pro-German activities that were organized by Johann Heinrich von Bernstorff and Heinrich Alberts.
Bayer began advertising directly to American consumers just before the expiration of the aspirin patent. This ad, from The New York Times, 19 February 1917, emphasizes Bayer as the "One Real Aspirin" in anticipation of legal competition in the American market.
Newspaper ad for Bayer Aspirin from April 1918. The aspirin patent had expired, Bayer still had control over the Aspirin trademark, seen at the bottom of the ad, and a "patriotic" slogan to buy war bonds. Also shows the factory in New York State.
Aspro packaging 1931

Referências

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  3. a b c d e Goldberg, Daniel R. (2 de junho de 2009). «Aspirin: Turn of the Century Miracle Drug». Chemical Heritage Magazine. 27 (2): 26–30. Consultado em 15 de setembro de 2019 
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  5. a b c d e f g Charles C. Mann and Mark L. Plummer. The Aspirin Wars: Money, Medicine, and 100 Years of Rampant Competition. New York: Alfred A. Knopf, 1991. ISBN 0-394-57894-5
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  11. F. Pagenstecher (1834) "Ueber das destillirte Wasser und Oel der Blüthen von Spiraea Ulmaria" (On the distilled water and oil of the blossoms of Spiraea ulmaria), Repertorium für die Pharmacie, 49 : 337–367. The author's full name is Johann Samuel Friedrich Pagenstecher (1783–1856).
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  13. C. Löwig & S. Weidmann (1839) "Beiträge zur organischen Chemie" (Contributions to organic chemistry) Annalen der Physik und Chemie, 46 : 45–91. From page 82: "Bis jetzt ist nur eine organische Verbindung bekannt, welche mit der Spiräasäure verglichen werden kann; diese ist der Salicylwasserstoff von Piria (Compt. rend. VI, p. 620)." (Until now only one organic compound is known, which can be compared with Spiraea acid [i.e., salicylic acid]; this is the hydrogen salicylate of Piria (Compt. rend. VI, p. 620).)
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  21. Sneader, Walter (16 de março de 2001). «Re: Aspirin history: Is there a need for a reappraisal ?». The BMJ 
  22. «Bayer AG: Zum Vortrag von Dr. Walter Sneader über die Entwicklung der Acetylsalicylsäure» (em alemão). Consultado em 20 de maio de 2020. Arquivado do original em 14 de julho de 2007 
  23. «Bayer patents aspirin». History Channel. Consultado em 25 de maio de 2020 

Leitura adicional[editar | editar código-fonte]

Ligações externas[editar | editar código-fonte]