Isotretinoína

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Estrutura química de Isotretinoína
Isotretinoin-from-xtal-3D-bs-17.png
Isotretinoína
Star of life caution.svg Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
(2Z,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
Identificadores
CAS ?
ATC ?
PubChem 5282379
Informação química
Fórmula molecular ?
Massa molar 300.442 g·mol−1
Farmacocinética
Biodisponibilidade ?
Metabolismo Fígado
Meia-vida 10-20 horas
Excreção Renal e Fecal
Considerações terapêuticas
Administração Oral, Tópico
DL50 ?

A isotretinoína, também conhecida como ácido 13-cis-retinóico e vendida sob a marca Roacutan, entre outras, é um medicamento usado principalmente para tratar a acne grave. Também é usado para prevenir certos tipos de câncer de pele (carcinoma de células escamosas) e no tratamento de outros tipos de câncer. É usado para tratar ictiose do tipo arlequim, uma doença de pele geralmente letal, e ictiose lamelar. É um retinóide, o que significa que está relacionado à vitamina A, e é encontrado em pequenas quantidades naturalmente no corpo. Seu isômero, a tretinoína, também é um medicamento para acne.

Os efeitos adversos mais comuns são lábios secos (queilite), pele seca e frágil e maior suscetibilidade para queimaduras solares. Efeitos colaterais incomuns e raros incluem dores e dores musculares (mialgias) e dores de cabeça. Sabe-se que a isotretinoína pode provocar defeitos congênitos devido à exposição intrauterina devido à grande semelhança da molécula com o ácido retinóico, um derivado natural da vitamina A que controla o desenvolvimento embrionário normal. Também está associada a efeitos colaterais psiquiátricos, mais comumente depressão, mas também, mais raramente, psicose e comportamentos incomuns. Outros efeitos colaterais raros incluem hiperostose e fechamento epifisário prematuro, que foram relatados como persistentes.

A isotretinoína foi patenteada em 1969 e aprovada para uso médico em 1982.[1] Em 2020, foi o 264º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 1 milhões de prescrições.[2][3] No Brasil, não existem dados sobre quantas vendas foram efetuadas em 2020 ou nos anos posteriores.

Usos médicos[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína é usada principalmente para acne cística grave e acne que não respondeu a outros tratamentos.[4][5][6][7] Muitos dermatologistas também apoiam seu uso no tratamento de acnes de menor grau que se mostram resistentes a outros tratamentos, que produzem cicatrizes físicas ou que produzam problemas psicológicos.[8] A isotretinoína não é indicada para o tratamento da acne pré-púbere e não é recomendada em crianças com menos de 12 anos de idade.[9]

Também é um pouco eficaz para hidradenite supurativa e alguns casos de rosácea grave. Também pode ser usado para ajudar a tratar a ictiose arlequim, ictiose lamelar e é usado em casos de xeroderma pigmentoso para aliviar ceratoses. A isotretinoína tem sido usada para tratar a condição extremamente rara de fibrodisplasia ossificante progressiva. Também é usado para o tratamento de neuroblastoma, uma forma de câncer do nervo.

Além disso, a terapia com isotretinoína provou ser eficaz contra as verrugas genitais em uso experimental, mas raramente é usada para essa indicação, pois existem tratamentos mais eficazes. A isotretinoína pode representar uma forma sistêmica alternativa eficaz e segura de terapia para condilomas acuminados recalcitrantes (RCA) do colo do útero. Na maioria dos países, esta terapia não é aprovada e é usada apenas se outras terapias falharam.[10][11]

Restrições[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína é um teratógeno; há cerca de 20 a 35% de risco de defeitos congênitos em bebês expostos à droga no útero, e cerca de 30 a 60% das crianças expostas à isotretinoína no período pré-natal apresentam comprometimento neurocognitivo.[12] Devido a esse grande risco, há controles rígidos que prescrevem isotretinoína para mulheres (ou homens, quando o esperma é produzido três meses antes da inseminação) que podem ter potencial para engravidar (ou estar) grávidas enquanto tomam isotretinoína e muitos aconselham enfaticamente a interromper a gravidez devido ao risco de 20-60%.[12]

Nos Estados Unidos, desde março de 2006, a prescrição de isotretinoína é feita por meio de um site denominado iPLEDGE. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exige que as empresas que comercializam o medicamento coloquem este site como uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos. Essas empresas formaram um grupo chamado Isotretinoin Products Manufacturing Group e contrataram a Covance para administrar o site.[13][14] Prescritores, farmacêuticos e todas as pessoas a quem o medicamento é prescrito precisam se registrar no site e registrar informações nele. Mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a usar duas formas de contracepção eficazes simultaneamente durante o tratamento com isotretinoína e por um mês imediatamente anterior e um mês imediatamente após o tratamento. Além disso, eles devem ter dois testes de gravidez negativos com 30 dias de intervalo e testes de gravidez negativos antes de cada receita ser prescrita.[15][16]

No Brasil, a isotretinoína é prescrita por dermatologistas e exige receita branca de uso controlado. Na maioria dos países, a isotretinoína só pode ser prescrita por dermatologistas ou médicos especialistas; alguns países também permitem prescrições limitadas por clínicos gerais e médicos de família. No Reino Unido e na Austrália,[17] a isotretinoína pode ser prescrita apenas por ou sob a supervisão de um dermatologista consultor. Como a acne cística grave tem o potencial de causar cicatrizes permanentes em um curto período, as restrições à sua disponibilidade mais imediata se mostraram controversas.[18] Na Nova Zelândia, a isotretinoína pode ser prescrita por qualquer médico, mas subsidiada apenas quando prescrita por um clínico geral, dermatologista ou enfermeiro profissionalmente registrado.[19]

Efeitos adversos[editar | editar código-fonte]

Dosagens cada vez mais altas resultarão em maior toxicidade, semelhante à toxicidade da vitamina A. Os efeitos adversos incluem:[20]

Tipo de desordens

Muito comum (≥ 1/10)

Comum (≥ 1/100, < 1/10)

Raro (≥ 1/10 000,< 1/1000)

Muito raro (≤ 1/10 000)

Frequência desconhecida
Infecções
  • Infecção bacteriana por bactérias grão-positivas
Sangue e sistema linfático
Sistema imune
  • Reação alérgica da pele
  • Reações anafiláticas
  • Hipersensibilidade
Metabolismo
Psiquiátrico
  • Comportamento anormal
  • Transtorno psicótico
  • Ideação suicida
  • Tentativa de suicídio
  • Suicídio
Sistema nervoso
  • Dor de cabeça
Olhos
Orelhas/Ouvido
  • Problemas auditivos
Vascular
Respiratório, toráxico

e mediastinal

Gastrointestinal
Hepatobiliar
Pele

hipoderme

  • Queilite
  • Dermatite
  • Xerose
  • Esfoliação localizada
  • Prurido
  • Erupção cutânea eritematosa
  • Fragilidade da pele (com risco de lesão séria)
Músculo-esquelético

e tecido conjuntivo

Rim e Aparelho urinário
  • Urina escurecida[9]
Sistema reprodutório e distúrbios da mama
Geral
  • Aumento da formação de tecido de granulação
  • Mal-estar
Em investigação[necessário esclarecer]

Possíveis efeitos permanentes[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína pode interromper o crescimento de ossos longos em jovens que ainda estão crescendo.[7] O fechamento epifisário prematuro pode ocorrer em pessoas com acne recebendo doses recomendadas[21] de Roacutan.[22][23][24]

Geralmente, porém, o fechamento epifisário prematuro parece estar relacionado principalmente a:

  • altas doses de isotretinoína além da dose recomendada de 1 mg/kg/dia
  • longa duração do tratamento, além do curso normal do que é necessário para um paciente com acne (geralmente 5 a 7 meses)
  • início precoce do tratamento (jovem adolescente de 12 a 14 anos ou menos)[25]

Sabe-se que a isotretinoína pode provocar disfunção da glândula meibomiana, que causa ceratoconjuntivite sicca persistente (olho seco).[26] Problemas com as glândulas meibomianas e salivares são provavelmente devido à apoptose não seletiva das células das glândulas exócrinas.[27] Foi relatado que a diminuição da visão noturna persiste em algumas pessoas após a descontinuação da terapia com isotretinoína.[28]

Sexual[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína também está associada a efeitos colaterais sexuais, como disfunção erétil e diminuição da libido.[20] Em outubro de 2017, a MHRA do Reino Unido emitiu uma atualização de segurança de medicamentos para médicos em resposta a relatos desses problemas.[29] Isso foi em resposta a uma revisão da UE, publicada em agosto de 2017, que afirma que uma explicação fisiológica plausível desses efeitos colaterais "pode ser uma redução na testosterona plasmática".[9] A revisão também afirmou que "as informações do produto devem ser atualizadas para incluir 'disfunção sexual, incluindo disfunção erétil e diminuição da libido' como um efeito indesejável com frequência desconhecida".[30] Também houve relatos de distúrbios da espermatogênese, como oligospermia.[9]

Pele[editar | editar código-fonte]

Os efeitos colaterais mais comuns são mucocutâneos: ressecamento dos lábios, pele e nariz. Outros efeitos colaterais mucocutâneos comuns são inflamação e rachadura dos lábios (queilite), vermelhidão da pele (eritema), erupções cutâneas, descamação, eczema (dermatite), coceira (prurido) e sangramento nasal (epistaxe).[31] A ausência de ressecamento dos lábios é considerada indício de não adesão ao tratamento (não uso do medicamento conforme indicado), pois ocorre em quase todas as pessoas que o utilizam.[31]

O uso regular de protetor labial e hidratante é recomendado durante o tratamento para reduzir esses problemas. A dose pode precisar ser diminuída para reduzir a gravidade desses efeitos colaterais.[32] A pele torna-se mais frágil - especialmente às forças de fricção - e pode não cicatrizar tão rapidamente quanto o normal. A cicatrização de feridas é retardada. Por esta razão, cirurgia eletiva, depilação com cera, tatuagem, remoção de tatuagem, piercings, dermoabrasão, esfoliação, etc., não são recomendados. O tratamento de cicatrizes de acne geralmente é adiado até 12 meses após a conclusão de um tratamento com isotretinoína.

Teratogenicidade[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína é um teratógeno com alta probabilidade de causar defeitos congênitos se tomado por mulheres durante a gravidez ou mesmo pouco tempo antes da concepção. Alguns dos defeitos congênitos mais comuns que esta droga pode causar são deficiência auditiva e visual, lóbulos das orelhas ausentes ou malformados, dismorfismo facial e anormalidades na função cerebral. A isotretinoína é classificada como Categoria X de Gravidez do FDA e Categoria X do ADEC, e o uso é contraindicado durante a gravidez. Na UE, a isotretinoína (oral) é contra-indicada durante a gravidez e não deve ser tomada por mulheres que possam ter filhos, a menos que sejam atendidas as condições de um programa de prevenção da gravidez.[33] No Brasil, a isotretinoína é proibida para pessoas que estão grávidas ou que possam ficar grávidas.[34]

O fabricante recomenda que a gravidez seja descartada duas semanas antes do início da isotretinoína, e as mulheres devem usar duas formas simultâneas de contracepção eficaz pelo menos um mês antes do início, durante e por pelo menos um mês após a terapia com isotretinoína.

Nos EUA, cerca de 2.000 mulheres engravidaram enquanto tomavam a droga entre 1982 e 2000, com a maioria das gestações terminando em aborto ou aborto espontâneo. Cerca de 160 bebês com defeitos congênitos nasceram. Depois que a FDA implementou o programa iPLEDGE mais rígido para as empresas que comercializam o medicamento nos EUA, em 2011, ocorreram 155 gestações (0,12%) entre 129.544 mulheres com potencial para engravidar que tomavam isotretinoína.[35]

As pessoas que tomam isotretinoína não podem doar sangue durante e por pelo menos um mês após a descontinuação da terapia devido à sua teratogenicidade.

Efeitos psicológicos[editar | editar código-fonte]

Efeitos colaterais psicológicos raros podem incluir depressão, piora de depressão pré-existente, tendências agressivas, humor irritável e ansiedade. Efeitos muito raros incluem comportamento anormal, psicose, ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídio.[6][36][37][38] Em um total de 5.577 reações adversas relatadas à MHRA do Reino Unido até 31 de março de 2017, a maioria (1.207 ou 22%) dizia respeito a efeitos psiquiátricos.[39] Houve 85 notificações de ideação suicida, 56 de suicídio e 43 de tentativas de suicídio.[39]

A associação entre o uso de isotretinoína e psicopatologias tem sido controversa. A partir de 1983, surgiram relatos de casos isolados sugerindo mudança de humor, particularmente depressão, ocorrendo durante ou logo após o uso de isotretinoína.[40] Vários estudos foram conduzidos desde então sobre o efeito da droga na depressão, psicose, pensamentos suicidas e outros efeitos psicológicos.[40]

Depressão e suicídio[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína é o único medicamento não psiquiátrico na lista dos 10 principais medicamentos associados à depressão[37][41] e também está entre os 10 principais para tentativas de suicídio.[42] Uma advertência black-box para suicídio, depressão e psicose está presente na embalagem da isotretinoína nos Estados Unidos desde 2005.[41] Em março de 2018, a Agência Europeia de Medicamentos emitiu um alerta sobre um possível risco de distúrbios neuropsiquiátricos (como depressão, ansiedade e alterações de humor) após o uso de retinóides orais, incluindo a isotretinoína, embora as limitações dos dados disponíveis não permitissem claramente estabelecer se esse risco era decorrente do uso de retinóides.[33]

Em 2012, uma revisão sistemática cobrindo todos os artigos da literatura relacionados à isotretinoína, depressão e suicídio, bem como artigos relacionados ao efeito de classe, resposta à dose e plausibilidade biológica descobriu que a literatura revisada era consistente com uma associação de administração de isotretinoína, depressão e suicídio em um subgrupo de indivíduos vulneráveis.[36] Após esta revisão sistemática, em uma revisão de 2014, um grupo de dermatologistas e psiquiatras australianos colaborou em um conjunto de recomendações para a prescrição segura de isotretinoína.[43] No entanto, se o uso de isotretinoína está causalmente associado à doença mental ou não, isso permanece controverso.[43]

As evidências de que a depressão está causalmente associada ao uso de isotretinoína incluem 41 relatos de início/retirada/readministração com isotretinoína, envolvendo a administração de isotretinoína, retirada do medicamento e sua readministração.[36] A maioria desses casos não tinha histórico psiquiátrico.[36] Existe também uma relação temporal entre o desenvolvimento da depressão e o início do tratamento com isotretinoína, com a maioria dos casos se desenvolvendo após 1 a 2 meses de tratamento.[36] Além disso, doses mais altas de isotretinoína aumentam o risco de desenvolver depressão, com 25% das pessoas apresentando depressão com uma dose de 3 mg/kg/dia em comparação com 3-4% em doses normais.[36] Estudos descobriram vários processos biológicos que podem explicar com credibilidade as mudanças afetivas induzidas pela isotretinoína.

Psicose[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína também tem sido associada à psicose.[20] Muitos dos efeitos colaterais da isotretinoína mimetizam a hipervitaminose A, que tem sido associada a sintomas psicóticos.[36] A hipótese da dopamina da esquizofrenia e psicose sugere que um aumento na estimulação ou sensibilidade dopaminérgica no sistema límbico causa sintomas psicóticos.[44]

Tem sido sugerido que a desregulação dos receptores de retinóides por retinóides como a isotretinoína pode causar esquizofrenia.[45][46] A evidência disso é tripla: a ativação transcricional do receptor D2 da dopamina – além dos receptores de serotonina e glutamato – é regulada pelo ácido retinóico;[45] a esquizofrenia e a cascata retinóide foram ligadas aos mesmos loci gênicos;[45] e a disfunção retinóide causa anomalias congênitas idênticas às observadas em pessoas com esquizofrenia.[45] Além disso, foi demonstrado que a expressão dos receptores de dopamina é de fato regulada pelo ácido retinóico.[47][48]

Musculoesquelético[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína tem vários efeitos musculoesqueléticos. Mialgia (dor muscular) e artralgia (dor nas articulações) são efeitos colaterais raros.[31] É bem conhecido que os retinóides, como o etretinato em altas doses, podem provocar alterações ósseas, sendo o tipo mais comum as alterações hiperostóticas (crescimento ósseo excessivo), especialmente em crianças e adolescentes em fase de crescimento.[31] Outros problemas incluem fechamento epifisário prematuro e calcificação de tendões e ligamentos.[31] Os ossos da coluna e dos pés são os mais comumente afetados. Os fatores de risco para efeitos esqueléticos incluem idade avançada, maior dosagem e tratamento mais longo. A maioria das alterações ósseas não causa sintomas e só pode ser percebida por meio de imagens de raios-X.[31]

Gastrointestinal[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína pode causar sintomas gastrointestinais inespecíficos, incluindo náuseas, diarreia e dor abdominal.[31] A droga está associada à doença inflamatória intestinal (DII) — colite ulcerativa, mas não à doença de Crohn.[49] Há também relatos de pessoas que desenvolveram a síndrome do intestino irritável (SII) e agravamento da SII existente.[50]

Olhos[editar | editar código-fonte]

Sabe-se que a isotretinoína e outros retinóides podem afetar os olhos. Olhos secos são muito comuns durante o tratamento e são causados pelo efeito apoptótico da isotretinoína nas glândulas meibomianas. Algumas pessoas desenvolvem intolerância a lentes de contato como resultado.[31] Em algumas pessoas, essas alterações são duradouras ou irreversíveis e representam Disfunção da Glândula Meibomiana (DGM).[26] Outros efeitos comuns nos olhos incluem inflamação da pálpebra (blefarite), olho vermelho causado por conjuntivite e irritação ocular. Efeitos colaterais oculares mais raros incluem visão turva, diminuição da visão noturna (que pode ser permanente), daltonismo, desenvolvimento de opacidades da córnea, inflamação da córnea (ceratite), inchaço do disco óptico (papiledema, associado a HII), fotofobia e outros distúrbios visuais.[6]

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

O mecanismo de ação exato da isotretinoína é desconhecido, mas vários estudos mostraram que a isotretinoína induz a apoptose (morte celular programática) em várias células do corpo. A morte celular pode ser instigada nas glândulas meibomianas,[27][51] células do hipotálamo,[52] células do hipocampo[53][54] e — importante para o tratamento da acne — nas células das glândulas sebáceas.[55][56] A isotretinoína tem baixa afinidade pelos receptores de ácido retinóico (RAR) e receptores de retinóide X (RRX), mas pode ser convertida intracelularmente em metabólitos que atuam como agonistas dos receptores nucleares RAR e RRX.[5]

Um estudo sugere que a droga amplifica a produção de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (LAGN) na pele, que demonstrou reduzir a produção de sebo induzindo a apoptose nas células da glândula sebácea, ao mesmo tempo em que exibe um efeito antimicrobiano na Cutibacterium acnes.[57][58][59] A droga diminui o tamanho e a produção de sebo das glândulas sebáceas.[60] A isotretinoína é o único medicamento para acne disponível que afeta todos os quatro principais processos patogênicos da acne, o que a distingue de tratamentos alternativos (como antibióticos) e é responsável por sua eficácia em casos nodulocísticos graves.[61] O efeito da isotretinoína na produção de sebo pode ser temporário,[7] ou a remissão da doença pode ser "completa e prolongada".[60]

Especula-se que a isotretinoína diminua a regulação da enzima telomerase e hTERT, inibindo "a imortalização celular e a tumorigênese".[62] Em um estudo de 2007, foi comprovado que a isotretinoína inibe a ação da metaloprotease MMP-9 (gelatinase) no sebo sem qualquer influência na ação de TIMP1 e TIMP2 (os inibidores teciduais das metaloproteases).[63] Já se sabe que as metaloproteases desempenham um papel importante na patogênese da acne.[64]

Atividades do SNC[editar | editar código-fonte]

Uma possível base biológica para os relatos de casos de depressão envolve a diminuição do metabolismo no córtex orbitofrontal (OFC) do lobo frontal.[36] Também foi descoberto que a diminuição do metabolismo de OFC foi correlacionada com dores de cabeça.[36] As pessoas que relatam dor de cabeça como efeito colateral geralmente relatam sintomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depressão; uma relação estatisticamente significativa entre dor de cabeça e depressão foi estabelecida.[65] Sugere-se que as pessoas sensíveis aos efeitos do SNC induzidos pela isotretinoína também podem ser suscetíveis a outros efeitos colaterais psiquiátricos, como a depressão.[36]

Estudos em camundongos e ratos descobriram que os retinóides, incluindo a isotretinoína, se ligam aos receptores dopaminérgicos no sistema nervoso central.[37][66][67] A isotretinoína pode afetar a neurotransmissão dopaminérgica, interrompendo a estrutura dos receptores de dopamina e diminuindo a atividade dopaminérgica.[38] O sistema dopaminérgico está implicado em numerosos distúrbios psicológicos, incluindo a depressão. Acredita-se também que a isotretinoína afete o sistema serotoninérgico – ela aumenta a expressão de 5-HT 1A receptores no neurônio pré-sináptico, que inibem a secreção de serotonina.[38] A isotretinoína também aumenta direta e indiretamente a tradução da proteína transportadora de serotonina (SERT), levando ao aumento da recaptação e, consequentemente, à redução da disponibilidade sináptica de serotonina.[38]

A inibição da neurogênese do hipocampo também pode desempenhar um papel no desenvolvimento da depressão induzida pela isotretinoína.[36] Um outro efeito da isotretinoína no cérebro envolve a função do ácido retinóico no hipotálamo, o centro regulador hormonal do cérebro e parte do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, uma parte fundamental da resposta do corpo ao estresse.[36] Outras regiões do cérebro reguladas pelo ácido retinóico e potencialmente perturbadas pela isotretinoína incluem o córtex frontal e o corpo estriado.[36]

Farmacocinética e farmacodinâmica[editar | editar código-fonte]

A isotretinoína oral é melhor absorvida quando ingerida com uma refeição rica em gordura, porque tem um alto nível de lipofilicidade.[68] A eficácia da isotretinoína dobra quando tomada após uma refeição rica em gordura em comparação com quando tomada sem alimentos.[69] Devido à relação molecular da isotretinoína com a vitamina A, ela não deve ser tomada com suplementos de vitamina A devido ao perigo de toxicidade por superdosagem cumulativa.[70] Roacutan também interage negativamente com a tetraciclina, outra classe de medicamentos para acne, e com preparações de progesterona em microdoses ("minipílulas"), noretisterona/etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), erva de São João, fenitoína e corticosteróides sistêmicos.

A isotretinoína liga-se principalmente (99,9%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Três metabólitos da isotretinoína são detectáveis no plasma humano após administração oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóide (tretinoína) e ácido 4-oxo-retinóico (4-oxo-tretinoína). A isotretinoína também se oxida, irreversivelmente, a 4-oxo-isotretinoína - que forma seu isômero geométrico 4-oxo-tretinoína. Após administração oral, 80 mg dose de suspensão líquida de 14C-isotretinoína, a 14C-atividade no sangue diminui com uma meia-vida de 90 horas.[68] Os metabólitos da isotretinoína e seus conjugados são então excretados na urina e nas fezes do indivíduo em quantidades relativamente iguais.[68] Depois de uma única dose oral de 80 mg de isotretinoína a 74 indivíduos adultos saudáveis alimentados, a meia-vida de eliminação média ± DP (t 1/2) da isotretinoína e 4-oxo-isotretinoína foi de 21,0 ± 8,2 horas e 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente.[68] Após doses únicas e múltiplas, as taxas de acúmulo observadas de isotretinoína variaram de 0,90 a 5,43 em pessoas com acne cística.[68]

História[editar | editar código-fonte]

O composto ácido 13-cis retinóico foi estudado pela primeira vez na década de 1960 nos Laboratórios Roche, na Suíça, por Werner Bollag, como um tratamento para o câncer de pele. Experimentos concluídos em 1971 mostraram que o composto provavelmente seria ineficaz para o câncer, mas, surpreendentemente, poderia ser útil para tratar a acne. No entanto, eles também mostraram que o composto provavelmente causava defeitos congênitos, então, à luz dos eventos em torno da talidomida, a Roche abandonou o produto.[71] Em 1979, foi publicado um artigo relatando a eficácia da droga no tratamento da acne cística e conglobata em quatorze pacientes, treze dos quais apresentaram cura completa de sua doença.[60] Em ensaios clínicos, os participantes foram cuidadosamente selecionados para evitar a inclusão de mulheres que estavam ou poderiam ficar grávidas. O novo pedido de medicamento (nova submissão para a FDA de aprovação da droga) da Roche para isotretinoína para o tratamento da acne incluía dados mostrando que o medicamento causava defeitos congênitos em coelhos. O FDA aprovou o pedido em 1982.

Os cientistas envolvidos nos ensaios clínicos publicaram artigos alertando sobre defeitos congênitos ao mesmo tempo em que o medicamento foi lançado nos Estados Unidos, mas, mesmo assim, a isotretinoína foi adotada rápida e amplamente, tanto entre dermatologistas quanto clínicos gerais. Casos de defeitos congênitos apareceram no primeiro ano, levando o FDA a começar a publicar relatórios de casos e a Roche enviando cartas de advertência aos médicos e colocando adesivos de advertência em frascos de remédios, incluindo advertências mais fortes no rótulo. Ações judiciais contra a Roche começaram a ser movidas. Em 1983, o comitê consultivo do FDA foi convocado e recomendou medidas mais fortes, que o FDA adotou e eram inéditas na época: alertar os bancos de sangue para não aceitar sangue de pessoas que tomavam o medicamento e adicionar um aviso ao rótulo aconselhando as mulheres a começarem a tomar anticoncepcionais um mês antes de iniciar a droga. No entanto, o uso da droga continuou a crescer, assim como o número de bebês nascidos com defeitos congênitos. Em 1985, o rótulo foi atualizado para incluir um aviso na caixa. No início de 1988, a FDA convocou outro comitê consultivo, e os funcionários da FDA prepararam um memorando interno estimando que cerca de 1.000 bebês nasceram com defeitos congênitos devido à isotretinoína, que cerca de 1.000 abortos espontâneos foram causados e que entre 5.000 e 7.000 mulheres tiveram abortos devido à isotretinoína. O memorando vazou para o The New York Times[72] alguns dias antes da reunião, levando a uma tempestade de atenção da mídia. Na reunião do comitê, os dermatologistas e a Roche defenderam manter o medicamento no mercado, mas aumentar os esforços de educação; pediatras e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) defenderam a retirada do medicamento do mercado. O comitê recomendou restringir os médicos que poderiam prescrever o medicamento e exigir uma segunda opinião antes que ele pudesse ser prescrito. A FDA, acreditando que não tinha autoridade sob a lei para restringir quem tinha o direito de prescrever o medicamento, manteve o medicamento no mercado, mas tomou outras medidas sem precedentes: exigiu que a Roche tornasse os avisos ainda mais visíveis e gráficos, fornecesse aos médicos formulários de consentimento informado a serem usados ao prescrever o medicamento e conduzir estudos de acompanhamento para testar se as medidas estavam reduzindo a exposição de mulheres grávidas ao medicamento. A Roche implementou essas medidas e ofereceu-se para pagar pelo aconselhamento sobre contracepção e testes de gravidez para as mulheres que prescreveram o medicamento; o programa foi chamado de "Programa de Prevenção da Gravidez".

Um relatório do CDC publicado em 2000,[73] mostrou problemas com o Programa de Prevenção da Gravidez e mostrou que o aumento nas prescrições era devido ao uso off-label, e levou a Roche a reformular seu programa, renomeando-o como "Programa de Prevenção da Gravidez Direcionado" e acrescentando alterações nos rótulos, como requisitos para dois testes de gravidez, dois tipos de contracepção e para os médicos fornecerem prescrições diretamente aos farmacêuticos; fornecendo materiais educacionais adicionais e fornecendo testes de gravidez gratuitos. A FDA teve outra reunião consultiva no final de 2000 que novamente debateu como evitar que mulheres grávidas fossem expostas ao medicamento; dermatologistas testemunharam sobre a notável eficácia do medicamento, o impacto psicológico da acne e exigiram autonomia para prescrever o medicamento; outros argumentaram que a droga fosse retirada ou medidas muito mais rígidas fossem tomadas. Em 2001, o FDA anunciou um novo esquema regulatório chamado SMART (Sistema para Gerenciar a Teratogenicidade Relacionada ao Accutane [que no Brasil é Roacutan]) que exigia que a Roche fornecesse materiais de treinamento definidos aos médicos e que os médicos assinassem e devolvessem uma carta à Roche reconhecendo que revisaram os materiais de treinamento, para a Roche enviar adesivos aos médicos, que os médicos teriam que colocar nas receitas que dão às pessoas depois de confirmarem um teste de gravidez negativo; as prescrições só podiam ser feitas por 30 dias e não podiam ser renovadas, exigindo assim um novo teste de gravidez para cada receita.[74]

Em fevereiro de 2002, as patentes da Roche para a isotretinoína expiraram, e agora existem muitas outras empresas vendendo versões genéricas mais baratas da droga. Em 29 de junho de 2009, a Roche Pharmaceuticals, criadora e distribuidora original da isotretinoína, descontinuou oficialmente a fabricação e a distribuição de sua marca Accutane nos Estados Unidos devido ao que a empresa descreveu como motivos comerciais relacionados à baixa participação de mercado (abaixo de 5%), juntamente com o alto custo de defesa de ações judiciais de danos pessoais movidas por algumas pessoas que tomaram a droga.[75] A Roche USA continua a defender o Accutane e afirma ter tratado mais de 13 milhões de pessoas desde a sua introdução em 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará a fabricar e distribuir Roacutan fora dos Estados Unidos.[76]

Entre outros, o ator James Marshall processou a Roche por causa de uma doença supostamente relacionada ao Accutane que resultou na remoção de seu cólon.[77] O júri, no entanto, decidiu que James Marshall tinha uma doença intestinal pré-existente.[78]

Vários julgamentos sobre alegações de doenças inflamatórias intestinais foram realizados nos Estados Unidos, com muitos deles resultando em julgamentos multimilionários contra os fabricantes de isotretinoína.[79]

Sociedade e cultura[editar | editar código-fonte]

Marcas[editar | editar código-fonte]

A partir de 2017, a isotretinoína foi comercializada sob muitas marcas em todo o mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnestima, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotejat, Izoteziat, Izoteziak, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reeducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME e Zoretanin.[80]

A partir de 2017, foi comercializado como um medicamento tópico combinado com eritromicina sob as marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin e Munderm.[80]

Pesquisas[editar | editar código-fonte]

Embora o crescimento ósseo excessivo tenha sido levantado como um possível efeito colateral, uma revisão de 2006 encontrou poucas evidências para isso.[81]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ Analogue-based Drug Discovery. [S.l.]: John Wiley & Sons. 2006. ISBN 978-3-527-60749-5 
  2. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Consultado em 7 de outubro de 2022 
  3. ↑ «Isotretinoin - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Consultado em 7 de outubro de 2022 
  4. ↑ Merritt B, Burkhart CN, Morrell DS (junho de 2009). «Use of isotretinoin for acne vulgaris». Pediatric Annals. 38 (6): 311–20. PMID 19588674. doi:10.3928/00904481-20090512-01 
  5. ↑ a b Layton A (maio de 2009). «The use of isotretinoin in acne». Dermato-Endocrinology. 1 (3): 162–9. PMC 2835909Acessível livremente. PMID 20436884. doi:10.4161/derm.1.3.9364 
  6. ↑ a b c «Roaccutane 20mg Soft Capsules - Summary of Product Characteristics». UK Electronic Medicines Compendium. 1 de julho de 2015 
  7. ↑ a b c US Label (PDF) (Relatório). FDA. 22 de outubro de 2010  See FDA Index page for NDA 018662 for updates
  8. ↑ Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, Thiboutot DM, Van Voorhees AS, Beutner KA, Sieck CK, Bhushan R (abril de 2007). «Guidelines of care for acne vulgaris management». Journal of the American Academy of Dermatology. 56 (4): 651–63. PMID 17276540. doi:10.1016/j.jaad.2006.08.048 
  9. ↑ a b c d «Isotretinoin (oral formulations): CMDH scientific conclusions – Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s)» (PDF). European Medicines Agency. Agosto de 2017. Consultado em 17 de maio de 2019 
  10. ↑ Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Bozi E, Mortakis A (junho de 2004). «Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomised placebo controlled trial». Sexually Transmitted Infections. 80 (3): 216–8. PMC 1744851Acessível livremente. PMID 15170007. doi:10.1136/sti.2003.006841 
  11. ↑ Sehgal VN, Srivastava G, Sardana K (junho de 2006). «Isotretinoin--unapproved indications/uses and dosage: a physician's reference». International Journal of Dermatology. 45 (6): 772–7. PMID 16796650. doi:10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x 
  12. ↑ a b Choi JS, Koren G, Nulman I (março de 2013). «Pregnancy and isotretinoin therapy». Canadian Medical Association Journal. 185 (5): 411–3. PMC 3602257Acessível livremente. PMID 23296582. doi:10.1503/cmaj.120729 
  13. ↑ Thiboutot DM, Cockerell CJ (agosto de 2006). «iPLEDGE: A Report from the Front Lines of Dermatologic Practice». The Virtual Mentor. 8 (8): 524–528. PMID 23234692. doi:10.1001/virtualmentor.2006.8.8.pfor1-0608 
  14. ↑ «Dermatologists Frustrated With Problematic iPledge Program». Medscape. 9 de março de 2006 
  15. ↑ «iPledge (About iPledge)». Consultado em 20 de fevereiro de 2011. Arquivado do original em 29 de julho de 2017 
  16. ↑ «Isotretinoin (marketed as Accutane) Capsule Information». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 de novembro de 2018 
  17. ↑ «Fresh call for GPs to prescribe Roaccutane». AustralianDoctor. 19 de junho de 2012. Consultado em 7 de fevereiro de 2014. Cópia arquivada em 12 de abril de 2017 
  18. ↑ James M (junho de 1996). «Isotretinoin for severe acne». Lancet. 347 (9017): 1749–50. PMID 8656912. doi:10.1016/S0140-6736(96)90814-4 
  19. ↑ «Acne, Isotretinoin, and Depression». MEDSAFE (New Zealand Ministry of Health). Junho de 2013 [June 2005]. Consultado em 7 de fevereiro de 2014 
  20. ↑ a b c «Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)». www.medicines.org.uk. Consultado em 27 de dezembro de 2017. Arquivado do original em 28 de dezembro de 2017 
  21. ↑ «Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)». www.medicines.org.uk. Consultado em 10 de janeiro de 2018. Arquivado do original em 28 de dezembro de 2017 
  22. ↑ David M, Hodak E, Lowe NJ (1988). «Adverse effects of retinoids». Medical Toxicology and Adverse Drug Experience. 3 (4): 273–88. PMID 3054426. doi:10.1007/bf03259940 
  23. ↑ DiGiovanna JJ (novembro de 2001). «Isotretinoin effects on bone». Journal of the American Academy of Dermatology. 45 (5): S176-82. PMID 11606950. doi:10.1067/mjd.2001.113721 
  24. ↑ Ellis CN, Madison KC, Pennes DR, Martel W, Voorhees JJ (1984). «Isotretinoin therapy is associated with early skeletal radiographic changes». Journal of the American Academy of Dermatology. 10 (6): 1024–9. PMID 6588057. doi:10.1016/S0190-9622(84)80329-1 
  25. ↑ «Isotretinoin risks in acne treatment: Page 3 of 4». Outubro de 2014 
  26. ↑ a b Moy A, McNamara NA, Lin MC (setembro de 2015). «Effects of Isotretinoin on Meibomian Glands». Optometry and Vision Science. 92 (9): 925–30. PMID 26154692. doi:10.1097/OPX.0000000000000656 
  27. ↑ a b Lambert RW, Smith RE (março de 1989). «Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster meibomian gland». The Journal of Investigative Dermatology. 92 (3): 321–5. PMID 2918239. doi:10.1111/1523-1747.ep12277122Acessível livremente 
  28. ↑ Fraunfelder FT, Fraunfelder FW, Edwards R (setembro de 2001). «Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage». American Journal of Ophthalmology. 132 (3): 299–305. PMID 11530040. doi:10.1016/S0002-9394(01)01024-8 
  29. ↑ «Drug Safety Update – Latest advice for medicines users – October 2017» (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 3 de outubro de 2017. Consultado em 17 de maio de 2019 
  30. ↑ «Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) – Minutes for the meeting on 3–6 July 2017» (PDF). European Medicines Agency. 1 de setembro de 2017. p. 44. Consultado em 17 de maio de 2019 
  31. ↑ a b c d e f g h Brelsford M, Beute TC (setembro de 2008). «Preventing and managing the side effects of isotretinoin». Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery. 27 (3): 197–206. PMID 18786498. doi:10.1016/j.sder.2008.07.002 
  32. ↑ Scheinfeld N, Bangalore S (maio de 2006). «Facial edema induced by isotretinoin use: a case and a review of the side effects of isotretinoin». Journal of Drugs in Dermatology. 5 (5): 467–8. PMID 16703787 
  33. ↑ a b «Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use». European Medicines Agency. 21 de junho de 2018 
  34. ↑ consultaremedios.com.br. «Isotretinoína Ranbaxy com menor preço e entrega rápida, compre online | CR». Consulta Remédios. Consultado em 7 de fevereiro de 2023 
  35. ↑ Leyden JJ, Del Rosso JQ, Baum EW (fevereiro de 2014). «The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions». The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 7 (2 Suppl): S3–S21. PMC 3970835Acessível livremente. PMID 24688620 
  36. ↑ a b c d e f g h i j k l m Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ (janeiro de 2012). «Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association». The Journal of Clinical Psychiatry (Systematic Review). 73 (1): 37–50. PMC 3276716Acessível livremente. PMID 21903028. doi:10.4088/JCP.10r05993 
  37. ↑ a b c Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN (janeiro de 2009). «Isotretinoin and psychopathology: a review». Annals of General Psychiatry. 8. 2 páginas. PMC 2637283Acessível livremente. PMID 19154613. doi:10.1186/1744-859X-8-2Acessível livremente 
  38. ↑ a b c d Borovaya A, Olisova O, Ruzicka T, Sárdy M (setembro de 2013). «Does isotretinoin therapy of acne cure or cause depression?». International Journal of Dermatology. 52 (9): 1040–52. PMID 23962262. doi:10.1111/ijd.12169 
  39. ↑ a b «Interactive Drug Analysis Profile - Isotretinoin». mhra.gov.uk. Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency. 31 de março de 2017 
  40. ↑ a b Goodfield MJ, Cox NH, Bowser A, McMillan JC, Millard LG, Simpson NB, Ormerod AD (junho de 2010). «Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010». The British Journal of Dermatology. 162 (6): 1172–9. PMID 21250961. doi:10.1111/j.1365-2133.2010.09836.xAcessível livremente 
  41. ↑ a b Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F (junho de 2015). «Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks». World Journal of Psychiatry. 5 (2): 222–7. PMC 4473493Acessível livremente. PMID 26110123. doi:10.5498/wjp.v5.i2.222Acessível livremente 
  42. ↑ Wysowski DK, Pitts M, Beitz J (outubro de 2001). «An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin». Journal of the American Academy of Dermatology. 45 (4): 515–9. PMID 11568740. doi:10.1067/mjd.2001.117730 
  43. ↑ a b Rowe C, Spelman L, Oziemski M, Ryan A, Manoharan S, Wilson P, Daubney M, Scott J (maio de 2014). «Isotretinoin and mental health in adolescents: Australian consensus». The Australasian Journal of Dermatology (Review). 55 (2): 162–7. PMID 24283385. doi:10.1111/ajd.12117 
  44. ↑ Palha JA, Goodman AB (junho de 2006). «Thyroid hormones and retinoids: a possible link between genes and environment in schizophrenia» (PDF). Brain Research Reviews. 51 (1): 61–71. PMID 16325258. doi:10.1016/j.brainresrev.2005.10.001  |hdl-access= requer |hdl= (ajuda)
  45. ↑ a b c d Goodman AB (março de 1994). «Retinoid dysregulation as a cause of schizophrenia». The American Journal of Psychiatry. 151 (3): 452–3. PMID 8109664. doi:10.1176/ajp.151.3.452b 
  46. ↑ Goodman AB (maio de 1996). «Congenital anomalies in relatives of schizophrenic probands may indicate a retinoid pathology». Schizophrenia Research. 19 (2–3): 163–70. PMID 8789914. doi:10.1016/0920-9964(96)88523-9 
  47. ↑ Goodman AB (julho de 2005). «Microarray results suggest altered transport and lowered synthesis of retinoic acid in schizophrenia». Molecular Psychiatry. 10 (7): 620–1. PMID 15838536. doi:10.1038/sj.mp.4001668Acessível livremente 
  48. ↑ Samad TA, Krezel W, Chambon P, Borrelli E (dezembro de 1997). «Regulation of dopaminergic pathways by retinoids: activation of the D2 receptor promoter by members of the retinoic acid receptor-retinoid X receptor family». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (26): 14349–54. Bibcode:1997PNAS...9414349S. PMC 24972Acessível livremente. PMID 9405615. doi:10.1073/pnas.94.26.14349Acessível livremente 
  49. ↑ Crockett SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD (setembro de 2010). «Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study». The American Journal of Gastroenterology. 105 (9): 1986–93. PMC 3073620Acessível livremente. PMID 20354506. doi:10.1038/ajg.2010.124 
  50. ↑ Lowenstein EB, Lowenstein EJ (2011). «Isotretinoin systemic therapy and the shadow cast upon dermatology's downtrodden hero». Clinics in Dermatology. 29 (6): 652–61. PMID 22014987. doi:10.1016/j.clindermatol.2011.08.026 
  51. ↑ Kremer I, Gaton DD, David M, Gaton E, Shapiro A (1994). «Toxic effects of systemic retinoids on meibomian glands». Ophthalmic Research. 26 (2): 124–8. PMID 8196934. doi:10.1159/000267402 
  52. ↑ Griffin JN, Pinali D, Olds K, Lu N, Appleby L, Doan L, Lane MA (novembro de 2010). «13-Cis-retinoic acid decreases hypothalamic cell number in vitro». Neuroscience Research. 68 (3): 185–90. PMID 20708044. doi:10.1016/j.neures.2010.08.003 
  53. ↑ Crandall J, Sakai Y, Zhang J, Koul O, Mineur Y, Crusio WE, McCaffery P (abril de 2004). «13-cis-retinoic acid suppresses hippocampal cell division and hippocampal-dependent learning in mice». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (14): 5111–6. Bibcode:2004PNAS..101.5111C. JSTOR 3371827. PMC 387382Acessível livremente. PMID 15051884. doi:10.1073/pnas.0306336101Acessível livremente 
  54. ↑ Sakai Y, Crandall JE, Brodsky J, McCaffery P (junho de 2004). «13-cis Retinoic acid (accutane) suppresses hippocampal cell survival in mice». Annals of the New York Academy of Sciences. 1021 (1): 436–40. Bibcode:2004NYASA1021..436S. PMID 15251924. doi:10.1196/annals.1308.059 
  55. ↑ Nelson AM, Cong Z, Gilliland KL, Thiboutot DM (setembro de 2011). «TRAIL contributes to the apoptotic effect of 13-cis retinoic acid in human sebaceous gland cells». The British Journal of Dermatology. 165 (3): 526–33. PMC 3166444Acessível livremente. PMID 21564055. doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10392.x 
  56. ↑ Nelson AM, Gilliland KL, Cong Z, Thiboutot DM (outubro de 2006). «13-cis Retinoic acid induces apoptosis and cell cycle arrest in human SEB-1 sebocytes». The Journal of Investigative Dermatology. 126 (10): 2178–89. PMID 16575387. doi:10.1038/sj.jid.5700289Acessível livremente 
  57. ↑ Wachter K (2009). «Isotretinoin's Mechanism of Action Explored». Skin & Allergy News. 40 (11). 32 páginas. doi:10.1016/S0037-6337(09)70553-4 
  58. ↑ «Isotretinoin's Mechanism of Action Elucidated». Medconnect. Elsevier Global Medical News. 28 de agosto de 2009. Consultado em 13 de novembro de 2010. Cópia arquivada em 4 de abril de 2010 
  59. ↑ Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM (abril de 2008). «Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells». The Journal of Clinical Investigation. 118 (4): 1468–78. PMC 2262030Acessível livremente. PMID 18317594. doi:10.1172/JCI33869 
  60. ↑ a b c Peck GL, Olsen TG, Yoder FW, Strauss JS, Downing DT, Pandya M, Butkus D, Arnaud-Battandier J (fevereiro de 1979). «Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid». The New England Journal of Medicine. 300 (7): 329–33. PMID 153472. doi:10.1056/NEJM197902153000701 
  61. ↑ Shalita A (2001). «The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne». Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 15: 43–9. PMID 11843233. doi:10.1046/j.0926-9959.2001.00012.x 
  62. ↑ Pendino F, Flexor M, Delhommeau F, Buet D, Lanotte M, Segal-Bendirdjian E (junho de 2001). «Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (12): 6662–7. Bibcode:2001PNAS...98.6662P. JSTOR 3055868. PMC 34517Acessível livremente. PMID 11371621. doi:10.1073/pnas.111464998Acessível livremente 
  63. ↑ (em grego). [S.l.]: Aristotle University of Thessaloniki. 2007 http://invenio.lib.auth.gr/record/103970  Em falta ou vazio |título= (ajuda)
  64. ↑ Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M (junho de 2002). «Sebaceous glands in acne patients express high levels of neutral endopeptidase». Experimental Dermatology. 11 (3): 241–7. PMID 12102663. doi:10.1034/j.1600-0625.2002.110307.x 
  65. ↑ Wysowski DK, Swartz L (maio de 2005). «Relationship between headache and depression in users of isotretinoin». Archives of Dermatology (em inglês). 141 (5): 640–1. PMID 15897395. doi:10.1001/archderm.141.5.640 
  66. ↑ Magin P, Pond D, Smith W (fevereiro de 2005). «Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence». The British Journal of General Practice (em inglês). 55 (511): 134–8. PMC 1463189Acessível livremente. PMID 15720936 
  67. ↑ Ng CH, Schweitzer I (fevereiro de 2003). «The association between depression and isotretinoin use in acne». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry (em inglês). 37 (1): 78–84. PMID 12534661. doi:10.1046/j.1440-1614.2003.01111.x 
  68. ↑ a b c d e «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin)». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Consultado em 20 de janeiro de 2014 
  69. ↑ «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : Table 2 Pharmacokinetic Parameters of Isotretinoin Mean (%CV), N=74». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Consultado em 20 de janeiro de 2014 
  70. ↑ «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : Drug Interactions». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Consultado em 20 de janeiro de 2014 
  71. ↑ «FDA Eyes Ban on Acne Drug». Washington Post. 23 de abril de 1988. Consultado em 14 de novembro de 2022 
  72. ↑ «Anti-Acne Drug Faulted in Birth Defects». The New York Times. 22 de abril de 1988. Consultado em 2 de dezembro de 2022 
  73. ↑ Centers for Disease Control Prevention (CDC) (janeiro de 2000). «Accutane-exposed pregnancies--California, 1999» (PDF). MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 49 (2): 28–31. PMID 10680601 
  74. ↑ Choi JS, Koren G, Nulman I (março de 2013). «Pregnancy and isotretinoin therapy». CMAJ. 185 (5): 411–413. PMC 3602257Acessível livremente. PMID 23296582. doi:10.1503/cmaj.120729 
  75. ↑ «New study may deal final blow to acne drug Accutane». Los Angeles Times. 7 de novembro de 2009 
  76. ↑ «Roche Discontinues and Plans to Delist Accutane in the U.S.» (Nota de imprensa). Genentech. 29 de junho de 2009. Consultado em 12 de novembro de 2010. Arquivado do original em 8 de novembro de 2009 
  77. ↑ «Roche Accutane Acne Drug Caused 'Tragedy' for Actor, Brian Dennehy Says». Bloomberg. 11 de março de 2011 
  78. ↑ Silverman E (4 de novembro de 2011). «It's Curtains On Actor's Accutane Lawsuit». Pharmalot. UBM Canon [ligação inativa]
  79. ↑ «Roche Found Liable in First Of 400 Suits Over Accutane». The Washington Post. Bloomberg News. 30 de maio de 2007. Consultado em 30 de abril de 2012 
  80. ↑ a b «Isotretinoin international brands». Drugs.com. Consultado em 1 de junho de 2017 
  81. ↑ Halverstam CP, Zeichner J, Lebwohl M (2006). «Lack of significant skeletal changes after long-term, low-dose retinoid therapy: case report and review of the literature». Journal of Cutaneous Medicine and Surgery. 10 (6): 291–9. PMID 17241599. doi:10.2310/7750.2006.00065 

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

Predefinição:Carotenoids

Predefinição:Retinoid receptor modulators

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