Modelo de Reação-Difusão

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Partes da equação da variação da taxa de alteração da concentração de morfógenos no modelo Síntese-Difusão-Degradação

O Modelo de Reação-Difusão é um modelo matemático teorético de como são formados e regulados padrões característicos durante o desenvolvimento de embriões animais. É conhecido também como Modelo Turing em referência ao cientista e matemático Alan Turing, que iniciou esta linha de pesquisa com seu último artigo publicado antes de sua morte.

Modelagem Matemática na Biologia[editar | editar código-fonte]

A tentativa de modelar fenômenos biológicos matematicamente vêm da dificuldade de se obter relações intuitivas de causa e consequência originários destes fenômenos, frequentemente mediados por múltiplas vias moleculares redundantes ou auto-regulatórias. Assim, estabeleceram-se duas iniciativas frente aos problemas de modelagem:[1]

  1. Analisar quantitativamente todos os componentes de uma rede molecular e simular em computadores suas interações. Esta prática é útil e efetiva em sistemas menos robustos, como vias simples em células únicas e é utilizado extensamente no campo da biologia de sistemas.
  2. Omitir informações do sistema propositalmente a fim de simplificá-lo em um modelo que consegue gerar previsões efetivas para um fenômeno complexo mesmo sem contar com todas suas partes. Esta estratégia é requerida quando padrões espaçotemporais são envolvidos na equação, tornando previsões computacionais pouco confiáveis.

Utilizando-se desta segunda estratégia, Alan Turing desenvolveu o Modelo de Reação-Difusão, capaz de descrever como padrões espaciais podem desenvolver-se autonomamente em embriões animais.

O Modelo SDD[editar | editar código-fonte]

Conceito[editar | editar código-fonte]

Análise da formação de padrão de Turing utilizando degradação de moléculas detetoras induzida por gás cuja concentração varia com a concentração de células.

Trabalhando sobre o modelo de Reação-Difusão de Turing, cientistas como Crick e Driever e suas respectivas equipes aprimoraram e formalizaram o modelo entre a década de 70 e a década de 90[2][3]. Recentemente, em 2007, Gregor et. al. aperfeiçoaram o modelo e denominaram-no o Modelo Síntese-Difusão-Degradação (SDD)[4]. Este modelo consta em um sistema de (ao menos) duas substâncias que difundem-se pelo embrião, regulando sua própria produção e interagindo entre si. A inovação de Turing que permitiu a evolução deste modelo foi a concepção de que uma substância não teria efeito morfógeno antes de interagir com outra substância. Esta quebra de paradigma - a introdução da reação entre moléculas difundidas - permitiu que padrões muito mais complexos do que os ditados pela difusão simples de substâncias em diferentes pontos pré-determinados, dependentes portanto de um pré-padrão genético.

Soluções para a equação de Reação-Difusão, que converge para um dos seis modelos apresentados.

Em sua publicação original, Turing previu que duas moléculas teoréticas poderiam formar 6 estados estáveis:[5]

  1. O sistema converge para um estado uniforme e estável
  2. Ocorre uma oscilação uniforme da concentração de morfógenos, como se observa em células musculares cardíacas[6] ou no ciclo circadiano[7].
  3. O sistema forma um padrão de "ilhas", como por exemplo quando células diferenciadas inibem suas vizinhas de diferenciar. Isto é observado por exemplo nas células diferenciadas neuroprogenitoras do epitélio de embriões de Drosophila melanogaster.[8]
  4. Um estado ainda não observado em sistemas biológicos no qual um sistema descrito em 3 tem padrão oscilante. Requereria ao menos 3 substâncias morfógenas.[9]
  5. Uma onda de gradiente pulsa pelo embrião, como observado na formação de padrões espirais na ameba social Dictyostelium discoideum em agregação[10] e na onda de cálcio que atravessa o ovo do anuro Xenopus laevis como consequência da entrada de um espermatozóide[11].
  6. Ocorrem padrões estacionários, com comprimento de onda finito. Estes são a grande descoberta de Turing e apropriadamente intitulados de Padrões de Turing. Este padrão de onda não-linear e seu comprimento de onda é regulado por um equilíbrio entre diversas propriedades do sistema, como velocidade de produção das moléculas envolvidas, velocidade de difusão, velocidade de reação e velocidade de degradação destas. A capacidade de auto-regeneração do padrão após distúrbios induzidos em laboratório corroboram a robustez e validade do modelo nas observações.[12][13]

Matematicamente[editar | editar código-fonte]

Para um morfógeno qualquer num embrião de eixo de dimensão L, temos que a função de sua concentração é dada por "c(x,t)", a ver:

Para a qual:

s(x,t) representa a função de produção de morfógeno;

D é o coeficiente de difusão;

ᐁ é o vetor gradiente;

kdeg é a taxa de degradação.

Costuma-se utilizar condições de contorno de Neumann[14] e, portanto, há ausência de fluxo nos extremos. Assim;

Em estabilidade, o gradiente C(x) é delimitado por um equilíbrio entre taxas de difusão e de degradação.[15][3] O tempo requerido para se alcançar uma situação de equilíbrio no entanto depende da meia-vida do morfógeno e - se houver - mudanças na taxa de síntese.[16]

Simplificação[editar | editar código-fonte]

Podemos simplificar o sistema acima ao assumirmos algumas idealizações, que são aplicáveis apenas a casos específicos:

  1. A síntese ocorre em taxa constante.
  2. A síntese ocorre exclusivamente no ápice anterior do embrião.
  3. A concentração do morfógeno no ápice posterior do embrião é negligenciável.

Deste modo, as duas primeiras condições impõe que , com "p" sendo uma constante da taxa de produção.

Junto com a condição 3, podemos estabelecer o equilíbrio da concentração do morfógeno, que toma a forma de uma característica função de decaimento exponencial com comprimento de onda [15][2].[3][17].

Instabilidade[editar | editar código-fonte]

Para entender matematicamente a instabilidade do sistema proposto, podemos utilizar uma versão simples do modelo, conhecida como Modelo de Reação-Difusão tipo Ativador-Inibidor. neste modelo, um Ativador (A) estimula a produção de um Inibidor (I), que bloqueia a síntese de A e decai com o tempo. As concentrações de A e I respeitam às taxas respectivas:

Estas derivadas parciais provém das equações discretas em um domínio unidimensional para as concentrações de morfógenos quando e tendem à zero, de modo que a primeira parte da igualdade - uma derivada temporal de primeira ordem - passa a corresponder à uma derivada espacial de segunda ordem.[18] Nestas equações, , , e são constantes e retratam interações entre o ativador e inibidor.

Generalizando para três dimensões, temos:

com ; e e .

Como as equações acima lidam com a distribuição espacial de duas variáveis no tempo, a dinâmica do sistema é complexa e requer mais simplificações para um entendimento didático. Podemos aplicar uma transformada de Fourier, separando as equações de onda em seus componentes. Considerando então o número de onda (frequência angular espacial), temos que:

e durante e que a taxa de mudança de é proporcional portanto à , conforme observado nos termos:

(Reação); e

(Difusão).

Deste modo, podemos perceber que o número de onda de um termo não influencia o número de onda do outro, tornando-os números que evoluem de modo independente, o que facilita a análise.

Relação entre o Número de onda e na Reação-Difusão e influência na formação de padrões.

Fisicamente, a evolução de número de onda é dada por:

o que significa que um componente de onda cresce ou decai dependendo do sinal de . Se , temos que o componente de onda aumentará exponencialmente com o tempo. Se , o componente tende a decair de qualquer estado perturbado à um estado inicial de homogeneidade espacial.

No entanto, é dependente de vários, parâmetros, como , com o qual forma uma relação conhecida como Relação de Dispersão. Como a Relação de Dispersão descreve uma forma particular, na qual um arco transpassa para a região de valores positivos de , existe um intervalo de valores de para os quais é positivo, com negativo nos valores remanescentes, descrevendo uma alternância entre crescimento e caimento dos componentes de onda independentes e, portanto, das concentrações das substâncias ativadora e inibidora.[18]

Referências

  1. Kondo, Shigeru; Miura, Takashi (24 de setembro de 2010). «Reaction-Diffusion Model as a Framework for Understanding Biological Pattern Formation». Science (em inglês). 329 (5999): 1616–1620. ISSN 0036-8075. PMID 20929839. doi:10.1126/science.1179047 
  2. a b Driever, W.; Nüsslein-Volhard, C. (1 de julho de 1988). «A gradient of bicoid protein in Drosophila embryos». Cell. 54 (1): 83–93. ISSN 0092-8674. PMID 3383244 
  3. a b c Crick, F. (31 de janeiro de 1970). «Diffusion in embryogenesis». Nature. 225 (5231): 420–422. ISSN 0028-0836. PMID 5411117 
  4. Gregor, Thomas; Wieschaus, Eric F.; McGregor, Alistair P.; Bialek, William; Tank, David W. (13 de julho de 2007). «Stability and nuclear dynamics of the bicoid morphogen gradient». Cell. 130 (1): 141–152. ISSN 0092-8674. PMID 17632061. doi:10.1016/j.cell.2007.05.026 
  5. Turing, A. M. (14 de agosto de 1952). «The Chemical Basis of Morphogenesis». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (em inglês). 237 (641): 37–72. ISSN 0962-8436. doi:10.1098/rstb.1952.0012 
  6. Song, Long-Sheng; Guatimosim, Silvia; Gómez-Viquez, Leticia; Sobie, Eric A.; Ziman, Andrew; Hartmann, Hali; Lederer, W. J. (1 de junho de 2005). «Calcium biology of the transverse tubules in heart». Annals of the New York Academy of Sciences. 1047: 99–111. ISSN 0077-8923. PMID 16093488. doi:10.1196/annals.1341.009 
  7. Ueda, H. R. (1 de janeiro de 2007). «Systems Biology of Mammalian Circadian Clocks». Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology (em inglês). 72: 365–380. ISSN 0091-7451. PMID 18419294. doi:10.1101/sqb.2007.72.047 
  8. Cabrera, C. V. (1 de setembro de 1990). «Lateral inhibition and cell fate during neurogenesis in Drosophila: the interactions between scute, Notch and Delta». Development (Cambridge, England). 110 (1): 733–742. ISSN 0950-1991. PMID 1709404 
  9. «Supporting Online Material». Science (em inglês). 23 de abril de 2017. ISSN 0036-8075 
  10. Dormann, D.; Weijer, C. J. (1 de novembro de 2001). «Propagating chemoattractant waves coordinate periodic cell movement in Dictyostelium slugs». Development (Cambridge, England). 128 (22): 4535–4543. ISSN 0950-1991. PMID 11714678 
  11. Sardet, C.; Roegiers, F.; Dumollard, R.; Rouviere, C.; McDougall, A. (5 de maio de 1998). «Calcium waves and oscillations in eggs». Biophysical Chemistry. 72 (1-2): 131–140. ISSN 0301-4622. PMID 17029706 
  12. Meinhardt, Hans (1982). Models of Biological Pattern Formation. Londres: Academy Press 
  13. Mathematical Biology - Springer (em inglês). [S.l.: s.n.] doi:10.1007/b98868 
  14. Drocco, Jeffrey A.; Grimm, Oliver; Tank, David W.; Wieschaus, Eric (19 de outubro de 2011). «Measurement and perturbation of morphogen lifetime: effects on gradient shape». Biophysical Journal. 101 (8): 1807–1815. ISSN 1542-0086. PMID 22004733. doi:10.1016/j.bpj.2011.07.025 
  15. a b Houchmandzadeh, Bahram; Wieschaus, Eric; Leibler, Stanislas (14 de fevereiro de 2002). «Establishment of developmental precision and proportions in the early Drosophila embryo». Nature. 415 (6873): 798–802. ISSN 0028-0836. PMID 11845210. doi:10.1038/415798a 
  16. Berezhkovskii, Alexander M.; Sample, Christine; Shvartsman, Stanislav Y. (20 de outubro de 2010). «How Long Does It Take to Establish a Morphogen Gradient?». Biophysical Journal. 99 (8): L59–L61. ISSN 0006-3495. PMID 20959075. doi:10.1016/j.bpj.2010.07.045 
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