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Peptídeo

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Oligopeptídio (Tetrapeptídio)

Os peptídios, peptídeos ou péptidos são biomoléculas formadas pela ligação de dois ou mais aminoácidos atrávés de ligações peptídicas, estabelecidas entre um grupo amina de um aminoácido, e um grupo carboxilo do outro aminoácido. Os peptídios são resultantes do processamento de proteínas e podem possuir na sua constituição 2 ou mais aminoácidos.

Os péptidos, do mesmo modo que as proteínas, estão presentes na natureza e são responsáveis por um grande número de funções, muitas das quais ainda não são conhecidas. A união de um baixo número de aminoácidos dá origem a um péptido. Uma classificação tradicional das cadeias peptídicas pelo seu tamanho é a seguinte:

  • Oligopéptido: menos de 10 aminoácidos. Podem ser dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos... consoante tenham dois, três, quatro aminoácidos, respetivamente.
  • Polipéptido: mais de 10 aminoácidos.
  • Proteína: mais de 100 aminoácidos.

As proteínas com uma só cadeia polipeptídica denominam-se proteínas monoméricas, enquanto as compostas por mais de uma cadeia polipeptídica são conhecidas como proteínas multiméricas. Os péptidos diferenciam-se das proteínas por serem mais pequenos (têm menos de dez mil ou doze mil daltons) e pelo facto de as proteínas poderem ser formadas pela união de vários polipéptidos e, por vezes, grupos prostéticos. No entanto, a distinção entre polipéptidos e proteínas é um tanto arbitrária e variável na literatura científica, dado que alguns autores colocam outros limites no número de aminoácidos (menos de 100), e o critério estrutural também não é definitivo. Não é claro o limite entre os polipéptidos grandes e as proteínas pequenas. Alguns autores usam os termos cadeia polipeptídica e até mesmo "polipéptido" com o significado de cadeia simples de aminoácidos independentemente do seu tamanho. Um exemplo de polipéptido é a insulina, composta por 55 aminoácidos e conhecida como uma hormona de acordo com a função que tem no organismo dos seres humanos. Entre os péptidos pequenos são exemplos o tripéptido glutatião e a hormona oxitocina, de nove aminoácidos. As peptonas são derivados do leite ou de carne digerida por proteólise.[1] Além de conterem pequenos péptidos, o material resultante inclui gorduras, metais, sais, vitaminas e muitos outros compostos biológicos. As peptonas são utilizadas como meios nutrientes para o crescimento de bactérias e fungos.[2]

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 Nota: "Peptides" redireciona para este artigo. Para the journal, veja Peptides (journal).
Drosomycin, an example of a peptide

Comportamento ácido/base dos péptidos

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Uma vez que têm um grupo amina terminal e um carboxilo terminal; e podem ter grupos R ionizáveis, os péptidos têm um comportamento ácido/básico similar ao dos aminoácidos. Os péptidos, do mesmo modo que aminoácidos e proteínas são biomoléculas com um carácter anfótero que permitem a regulação homeostática dos organismos. É de destacar este comportamento nas enzimas, péptidos que funcionam como catalisadores biológicos das reações metabólicas, já que têm uma valência de atuação dentro de certos níveis de pH. Caso se ultrapassem, produz-se uma descompensação de cargas na superfície da enzima, que perde a sua estrutura e a sua função.

Reações químicas dos péptidos

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São as mesmas que para os aminoácidos; isto é, as que dão o seu grupo amino, carboxilo e R. Estas reações (sobretudo as dos grupos amino e carboxilo) foram empregues para sequenciar péptidos.

Reações do grupo amino

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Relativamente às reações do grupo amino, é muito interessante a reação com o reagente de Sanger para sequenciar, já que se tivermos o 2,4-dinitrofenil-péptido e o hidrolizarmos por hidrólise ácida, hidrolizar-se-ão todas as ligações peptídicas e obteremos o dinitrofenil do primeiro aminoácido da sequência, o NH2 terminal, mais o resto dos aminoácidos desagregados no meio. Com esta reação Sanger conseguiu sequenciar a insulina. Nesta reação, o núcleo colorido de dinitrobenzeno liga-se ao átomo de nitrogénio do aminoácido para produzir um derivado amarelo, o derivado 2,4-dinitrofenil ou DNP-aminoácido. O composto DNFB reage com o grupo amino livre da extremidade amino de um polipéptido, bem como com os grupos amino dos aminoácidos livres. A ligação C – N que se forma é geralmente muito mais estável do que uma ligação peptídica. Desta forma, fazendo reagir uma proteína nativa ou um polipéptido intacto com o DNFB, hidrolisando a proteína em ácido e isolando os DNP-aminoácidos coloridos, pode identificar-se o grupo amino terminal do aminoácido numa cadeia polipeptídica. O grupo amino terminal da lisina e alguns outros grupos funcionais das cadeias laterais também reagem com o DNFB. Contudo, depois da hidrólise, apenas o derivado do grupo amino terminal do aminoácido original terá o seu grupo α-amino bloqueado; assim mesmo, tais DNP-α-aminoácidos podem ser separados de outros derivados DNP por meio de procedimentos de extração simples. Com qualquer dos variados métodos cromatográficos poder-se-á identificar os DNP-α-aminoácidos.

Mas este processo consome muita energia, já que, tendo o primeiro aminoácido, é necessário obter os demais rompendo por outras zonas. Isto evita-se com o procedimento de Edman (também é uma reação de aminoácidos): Como a ciclização se dá em condições ácidas suaves, forma-se inicialmente um péptido feniltiocarbamilado, as ligações não se rompem, e origina-se a feniltio-hidantoína do aminoácido NH2-terminal + o resto do péptido intacto.

Separam-se ambos os compostos e deteta-se por cromatografia. Com o resto do péptido segue-se com o mesmo procedimento até se ter a sequência completa. Este método é conhecido como Degradação de Edman, e é a reação que usam os sequenciadores automáticos de proteínas. Mas estes sequenciadores só podem sequenciar os primeiros 20-30 aminoácidos, pelo que teremos de hidrolisar e seguir depois. Isto deve-se a o rendimento não ser de 100% e perdermos péptido aos poucos, e no final não nos restar. Apenas as enzimas conseguem um rendimento de 100%.

Reações do grupo carboxilo

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Também podemos sequenciar começando pela extremidade carboxilo terminal, para o que se usam enzimas como a carboxipeptidase. É uma protease que hidrolisa as ligações peptídicas. Esta em concreto é uma exoprotease (ataca a proteína por uma extremidade) que ataca a extremidade carboxilo terminal. Empregam-se 2 tipos, a carboxipeptidase A e B. Catalisam a mesma reação, mas têm especificidade distinta. A A só rompe a ligação peptídica se o aminoácido carboxilo terminal é hidrofóbico. A B rompe-a se for básico. É necessário controlar muito bem o tempo de reação, já que quando se liberta um carboxilo terminal, o seguinte aminoácido converte-se no carboxilo terminal.

Reações dos grupos R

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Relativamente às reações dos grupos R, existem muitos reagentes que reagem de forma específica com determinados grupos R (OH da serina, tiol da cisteína...). Isto é usado para ver qual o aminoácido essencial para o funcionamento da proteína. Dentro das reações dos grupos R, uma interessante sob o ponto de vista de isolamento e purificação de proteínas é a do grupo tiólico (SH) da cisteína, que é fortemente redutor. Na presença de O2 tem muita tendência a oxidar-se. Se há duas moléculas de cisteína; na presença de oxigénio, oxidam-se para originar uma molécula de cistina:

Isto ocorre frequentemente numa proteína, quando se dobra e duas moléculas de cisteína ficam próximas no espaço, gerando uma ponte dissulfureto. A ponte dissulfureto ocorre de forma natural, e deve formar-se para estabilizar a estrutura tridimensional da proteína. Contudo, pode ser que não deva ocorrer de forma natural, por exemplo, se há cisteínas essenciais expostas (necessárias para a funcionalidade). Quando isolamos uma proteína do seu ambiente natural, pomos a proteína na presença de oxigénio, com o qual esses grupos tiólicos podem oxidar-se, e a proteína perder a sua funcionalidade. Para evitar isto, nos meios de isolamento e purificação de proteínas adicionamos β-mercapto-etanol, cujo grupo tiólico é mais redutor do que o da própria cisteína; tem mais tendência a oxidar-se.

De modo que ao adicionar β-mercapto-etanol, este oxida-se e protege assim os grupos tiólicos da cisteína. Quando queremos estudar a composição de aminoácidos de uma proteína, temos de hidrolisá-la completamente, obtendo uma mistura de todo o conjunto de aminoácidos livres que constituem essa proteína. Para evitar, em toda esta manipulação, que as Cys que tivermos no meio se oxidem, temos de proteger o seu grupo tiólico adicionando como reagente iodoacetato:

Assim transformamos a cisteína em carboximetilcisteína.

Péptidos não ribossómicos

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A maioria dos péptidos sintetiza-se nos ribossomas ou são resultado da quebra de cadeias polipeptídicas maiores (péptidos do leite, peptonas), mas existem também péptidos que se originam enzimaticamente sem intervenção dos ribossomas, que se chamam péptidos não ribossómico. Os péptidos não ribossómicos são montados por enzimas que são específicas para cada péptido. O péptido não ribossómico mais comum é o glutatião, que faz parte dos mecanismos de defesa contra a oxidação da maioria dos organismos aeróbicos.[3] Outros péptidos não ribossómicos são muito mais frequentes em organismos unicelulares, plantas, e fungos e são sintetizados por complexos enzimáticos modulares chamados péptido não ribossómico sintetases, que são independentes dos ribossomas e dos ARNm.[4] Estes complexos podem conter muitos módulos diferentes para poder realizar um conjunto diverso de manipulações químicas sobre o produto que estão a formar, e cada módulo introduz um aminoácido.[5] Os péptidos não ribossómicos são frequentemente cíclicos ou ramificados e podem ter estruturas cíclicas muito complexas, mas são muito comuns também os péptidos não ribossómicos lineares. Este sistema tem similaridades com a maquinaria biossintética para produzir ácidos gordos e policétidos, e podem originar-se moléculas híbridas de péptido-policétido. A presença de um oxazol ou tiazol costuma indicar que o composto foi sintetizado desta maneira.[6]

Interações proteína–peptídeo

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Exemplo de interação entre uma proteína (laranja) e um peptídeo (verde). Obtido da Propedia: uma base de dados de interações peptídeo-proteína.[7]

Os peptídeos podem interagir com proteínas e outras macromoléculas. Eles estão envolvidos em diversas funções importantes nas células humanas, como a sinalização celular, além de atuarem como moduladores imunológicos.[8] De fato, estudos relataram que 15–40% de todas as interações proteína–proteína em células humanas são mediadas por peptídeos.[9] Além disso, estima-se que pelo menos 10% do mercado farmacêutico seja baseado em produtos peptídicos.[8]

Aplicações do aprendizado de máquina na predição de peptídeos

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Métodos de aprendizado de máquina e aprendizado profundo são cada vez mais utilizados para classificar, triar e desenhar peptídeos a partir de dados derivados de sequências ou estruturas, especialmente quando a triagem experimental é cara, lenta ou difícil de escalar.[10][11][12] Um fluxo computacional típico inclui a preparação de conjuntos de dados de referência, a conversão de sequências ou estruturas peptídicas em representações numéricas, o treinamento de modelos e a avaliação de desempenho.[12] Representações comuns incluem composição de aminoácidos, composição de dipeptídeos, composição pseudoaminoacídica, descritores físico-químicos, matrizes de substituição, impressões digitais moleculares e embeddings aprendidos a partir de modelos de linguagem de proteínas ou peptídeos.[12][13]

Essas abordagens têm sido aplicadas a várias classes de peptídeos, incluindo peptídeos antimicrobianos, peptídeos de penetração célular, peptídeos capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, peptídeos anticâncer, peptídeos antivirais e outros grupos de peptídeos funcionais.[12] Por exemplo, o BrainPepPass utiliza redução de dimensionalidade supervisionada e extreme gradient boosting para predizer peptídeos capazes de atravessar a barreira hematoencefálica a partir de descritores moleculares de peptídeos naturais e quimicamente modificados.[14] Para peptídeos penetrantes em células, o ConvBoost-CPP combina uma rede neural convolucional com XGBoost e utiliza descritores como nitrogênio, oxigênio e hidrofobicidade segundo a escala de Eisenberg; no conjunto de dados relatado, essa combinação de descritores aumentou a acurácia no teste independente de 82,6% para 91,3%.[15] Na pesquisa sobre peptídeos antimicrobianos, os métodos de inteligência artificial avançaram de classificadores clássicos de aprendizado de máquina para grandes modelos de linguagem, redes neurais em grafos, modelos de difusão e estratégias de desenho orientadas por estrutura.[11] Entre as principais limitações estão conjuntos de dados pequenos ou enviesados, protocolos de avaliação pouco consistentes, amostras negativas incertas e a interpretabilidade limitada de alguns modelos preditivos.[12][11]

Propriedades moleculares e espaço químico dos peptídeos

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O espaço químico dos peptídeos pode ser descrito como um espaço multidimensional de descritores ou impressões digitais moleculares, no qual as distâncias entre moléculas aproximam sua similaridade química ou funcional.[16][17] O espaço químico peptídico pode ser mapeado a partir de sequências de aminoácidos, estruturas moleculares tridimensionais ou de ambas. As propriedades moleculares usadas para esse fim incluem massa molecular, logP, logD, área de superfície polar topológica, doadores e aceptores de ligações de hidrogênio, número de átomos de nitrogênio e oxigênio, carga, hidrofobicidade, características relacionadas à estrutura secundária e impressões digitais moleculares.[14][17] Métodos de redução de dimensionalidade, como análise de componentes principais, t-SNE, UMAP e aprendizado supervisionado de variedades, frequentemente combinados com agrupamento ou redes de similaridade, são usados para visualizar bibliotecas de peptídeos e identificar grupos com propriedades ou atividades relacionadas.[18][19][20][17]

Os peptídeos diferem de muitas moléculas pequenas porque sua sequência de resíduos, o esqueleto amídico, a flexibilidade conformacional e as modificações químicas influenciam conjuntamente a bioatividade, a biodisponibilidade e a permeabilidade de membrana.[17] Notações baseadas em sequência, incluindo FASTA, HELM e BILN, podem codificar peptídeos canônicos e modificados para análise computacional, enquanto representações por cadeias baseadas em átomos e por grafos podem capturar conectividade, estereoquímica e restrições estruturais.[17][13] Modificações químicas, como ciclização, N-metilação, incorporação de aminoácidos não naturais e modificações sítio-específicas, podem deslocar a posição de um peptídeo no espaço químico e alterar propriedades como solubilidade, estabilidade, permeabilidade e afinidade pelo alvo.[17][13] Como classes de peptídeos não relacionadas podem se sobrepor parcialmente no espaço de descritores, a análise do espaço químico também é usada para investigar regiões compartilhadas de bioatividade e apoiar a triagem virtual, o reposicionamento e o desenho de peptídeos.[17]

Referências

  1. ↑ «UsvPeptides- USVPeptides is a leading pharmaceutical company in India». USVPeptides
  2. ↑ Payne JW (1976). «Peptides and micro-organisms». Advances in Microbial Physiology Volume 13. Col: Advances in Microbial Physiology. 13. [S.l.: s.n.] pp. 55–113. ISBN 9780120277131. PMID 775944. doi:10.1016/S0065-2911(08)60038-7
  3. ↑ Meister A, Anderson ME (1983). «Glutathione». Annual Review of Biochemistry. 52 (1): 711–60. PMID 6137189. doi:10.1146/annurev.bi.52.070183.003431
  4. ↑ Hahn M, Stachelhaus T (2004). «Selective interaction between nonribosomal peptide synthetases is facilitated by short communication-mediating domains». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (44): 15585–90. PMC 524835Acessível livremente. PMID 15498872. doi:10.1073/pnas.0404932101
  5. ↑ Finking R, Marahiel MA (2004). «Biosynthesis of nonribosomal peptides1». Annual Review of Microbiology. 58 (1): 453–88. PMID 15487945. doi:10.1146/annurev.micro.58.030603.123615
  6. ↑ Du L, Shen B (2001). «Biosynthesis of hybrid peptide-polyketide natural products». Current Opinion in Drug Discovery & Development. 4 (2): 215–28. PMID 11378961
  7. ↑ «Propedia v2.3 - Peptide-Protein Interactions Database». bioinfo.dcc.ufmg.br. Consultado em 28 de março de 2023
  8. 1 2 Martins, Pedro M.; Santos, Lucianna H.; Mariano, Diego; Queiroz, Felippe C.; Bastos, Luana L.; Gomes, Isabela de S.; Fischer, Pedro H. C.; Rocha, Rafael E. O.; Silveira, Sabrina A.; de Lima, Leonardo H. F.; de Magalhães, Mariana T. Q.; Oliveira, Maria G. A.; de Melo-Minardi, Raquel C. (dezembro 2021). «Propedia: a database for protein–peptide identification based on a hybrid clustering algorithm». BMC Bioinformatics (em inglês). 22 (1). ISSN 1471-2105. PMC 7776311Acessível livremente. PMID 33388027. doi:10.1186/s12859-020-03881-zAcessível livremente
  9. ↑ Neduva, Victor; Linding, Rune; Su-Angrand, Isabelle; Stark, Alexander; Masi, Federico de; Gibson, Toby J; Lewis, Joe; Serrano, Luis; Russell, Robert B (15 de novembro de 2005). Matthews, Rowena, ed. «Systematic Discovery of New Recognition Peptides Mediating Protein Interaction Networks». PLOS Biology (em inglês). 3 (12). ISSN 1545-7885. PMC 1283537Acessível livremente. PMID 16279839. doi:10.1371/journal.pbio.0030405Acessível livremente
  10. ↑ Wang, Jiaqi; Liu, Zihan; Zhao, Shuang; Xu, Tengyan; Wang, Huaimin; Li, Stan Z.; Li, Wenbin (novembro 2023). «Deep Learning Empowers the Discovery of Self-Assembling Peptides with Over 10 Trillion Sequences». Advanced Science (em inglês). 10 (31). ISSN 2198-3844. PMC 10625107Acessível livremente. PMID 37749875. doi:10.1002/advs.202301544
  11. 1 2 3 Brizuela, Carlos A.; Liu, Gary; Stokes, Jonathan M.; de la Fuente-Nunez, Cesar (2025). «AI methods for antimicrobial peptides: progress and challenges». Microbial Biotechnology. 18 (1). PMC 11702388Acessível livremente. PMID 39754551. doi:10.1111/1751-7915.70072
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  13. 1 2 3 Erckes, Vanessa; Abderrahmane, Massina; Jusot, Maud; Steuer, Christian; Ochoa, Rodrigo (2026). «Peptide cheminformatics tools: making computational tasks accessible in peptide drug discovery». Drug Discovery Today. 31 (2). 104612 páginas. PMID 41577169 Verifique |pmid= (ajuda). doi:10.1016/j.drudis.2026.104612
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  16. ↑ Orsi, Markus; Reymond, Jean-Louis (janeiro 2025). «Navigating a 1E+60 Chemical Space of Peptide/Peptoid Oligomers». Molecular Informatics (em inglês). 44 (1). ISSN 1868-1743. PMC 11733718Acessível livremente. PMID 39390672. doi:10.1002/minf.202400186
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  20. ↑ Orsi, Markus; Reymond, Jean-Louis (janeiro 2025). «Navigating a 1E+60 Chemical Space of Peptide/Peptoid Oligomers». Molecular Informatics (em inglês). 44 (1). ISSN 1868-1743. PMC 11733718Acessível livremente. PMID 39390672. doi:10.1002/minf.202400186
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