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Os indígenas foram os primeiros habitantes da Região Centro-Oeste. Depois chegaram os bandeirantes. Eles descobriram muitas minas de ouro e fundaram as primeiras vilas: Vila Real do Bom Jesus de Cuiabá, atual capital do Estado de Mato Grosso, Vila Boa, atual cidade de Goiás e Meya Ponte, hoje Pirenópolis. Surgiram arraiais que se tornaram cidades importantes. A descoberta de diamante deu origem a vila chamada Corrutela. Os fazendeiros de Minas Gerais e de São Paulo, também povoaram a região. Eles organizaram grandes fazendas de criação de gado.
Para defender as fronteiras do Brasil com os outros países, foram criados fortes militares. Entre eles, destaca-se o Forte Coimbra, hoje municipio de Corumbá. Em volta desses fortes surgiram povoados.
O povoamento aumentou com a construção de estradas de ferro e, mais tarde, com o aparecimento das rodovias e das hidrovias. A construção de Brasília como sede do governo brasileiro, também contribuiu para o povoamento e o desenvolvimento sócio-econômico da Região Centro-Oeste.
