Proteína G

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As subunidades beta e gama da proteína G são mostradas em azul e vermelho, respectivamente.

A Proteína G pertence à uma classe de proteínas envolvidas na transdução de sinais celulares. Quando um sinal extracelular se liga à um GPCR (receptor associado à proteína G), esta sofre uma alteração conformacional capaz de ativar uma proteína trimérica de ligação a GTP (proteína G), tornando-se capaz de alternar entre um estado de ligação com uma guanosina difosfato inativa (GDP) e outro com uma guanosina trifosfato ativa (GTP). Isso leva a regulação dos processos seguintes da célula, como a liberação de segundos mensageiros, como o AMP cíclico.

Histórico da proteína G[editar | editar código-fonte]

As proteínas G foram descobertas quando Alfred G. Gilman e Martin Rodbell tentavam desvendar como a adrenalina estimulava as células. M. Rodbell propôs a existência de um intermediário entre a proteína transmembrana receptora e a enzima amplificadora intracelular responsáveis pela transdução deste sinal.  Em 1980 Alfred G. Gilman foi capaz de purificar uma proteína que ao ser devolvida ao meio intracelular permitia o funcionamento normal de receptores e de enzimas amplificadoras. Quanto ao mecanismo da ativação gerada pela adrenalina, descobriu-se que quando a mesma liga-se ao seu receptor, este então ativa uma proteína G, finalmente ativando a enzima adenilato ciclase, que converte ATP (adenosina trifosfato) em cAMP (monofosfato cíclico de adenosina). Pela descoberta, os dois cientistas ganharam, em 1994, o Medicina. Disfunções nesta proteína são relacionadas com a etiologia de muitas doenças, o que a torna um extensivo alvo farmacológico desde sua descoberta. 

Ativação das proteínas G[editar | editar código-fonte]

Ciclo da proteína G

O heterodímero da proteína G é formado de uma subunidade α para ligação do nucleotídeo guanina, que possibilita o reconhecimento especifico de receptores e efetores, e por subunidades β e γ, que formam um dímero. No estado basal do complexo receptor-heterodímero, a subunidade α contém GDP ligado e o complexo α-GDP: βγ está acoplado ao receptor sem o ligante. [5]

Quando um agonista liga-se a um GPCR (receptor acoplado à proteína G), ocorre uma alteração conformacional no receptor que possibilita o acoplamento ao heterotrímero da proteína G. Essa alteração na conformação faz com que o fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) induza a troca de GDP por GTP na subunidade α. A ligação com o GTP ativa a subunidade α e faz com que ela libere o dímero βγ e o receptor, deste modo, a subunidade α ligada ao GTP e o heterodímero βγ transformam-se em moléculas sinalizadoras ativas que iniciam cascatas de sinalização intracelular ativando efetores. [5]

A proteína G permanece ativa até que o GTP ligado à subunidade α seja hidrolisado em GDP pela atividade GTPase intrínseca dessa subunidade. A ligação com o GDP devolve a afinidade da subunidade α pelo dímero βγ, encerrando o ciclo de transdução de sinal e formando novamente o complexo basal inativo, que pode ser reativado por uma nova ligação de um ligante ao receptor. [5]

Classificação da proteína G[editar | editar código-fonte]

As proteínas G são classificadas de acordo com a estrutura e sequência da subunidade α, sendo que as três principais isoformas são a Gs, a Gq e a Gi. Existem ainda outras isoformas, como a Gt (proteína transducina), que liga o fotorreceptor da rodopsina na retina, a Go, que regula canais de cálcio, e a Gk, reguladora de canais de potássio.

Proteína Gs[editar | editar código-fonte]

Esta classe de proteína G é do tipo estimulatória, responsável pela ativação da adenilato ciclase, enzima catalisadora da reação de conversão do ATP em cAMP. Após a formação do complexo ligante/receptor, a subunidade alfa (α), antes ligada a GDP é induzida a se ligar a GTP e enfim tornar-se ativa. Após sua ativação, esta desliga-se das subunidades beta (β) e gama (γ) afim de deslocar-se pela membrana plasmática e enfim realizar a ativação da enzima adenilato ciclase, gerando o aumento substancial do cAMP. A proteína Gs pode ser estudada pela superativação gerada por infecção pela bactéria da cólera. Esta provoca a diarreia por meio do grande influxo de íons cloreto e água, esse quadro clínico é resultado da inibição de uma enzima que faz a transferência da ADP-ribose do NAD+ para a subunidade alfa da proteína Gs, o que impossibilita a hidrólise do GTP mantendo-o no estado ativo estimulando indefinidamente a adenilil-ciclase, aumentando os níveis de cAMP. Este aumento gera um influxo de Cl- e de água para o lúmen do intestino, causando a grave diarreia característica da cólera. [4]

Proteína Gq[editar | editar código-fonte]

A proteína Gq é responsável pela ativação da enzima fosfolipase C, que similarmente à adenilato ciclase (AMPc), participa da formação de segundos mensageiros. Após ser ativada ela é responsável por degradar o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2), que está presente na membrana, em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). Ambos serão os segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq.

 O IP 3, cuja composição estrutural é hidrossolúvel, migra pelo citosol se ligando a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias; dessa forma, promove a liberação do íon Ca+2 no citosol e aumenta a concentração desse íon bruscamente (até cerca de 10-6 M). O Ca2+ funciona como um terceiro mensageiro desencadeando outras respostas intracelulares, como, por exemplo: a exocitose em neurônios e nas células endócrinas, contração muscular e rearranjos do citoesqueleto durante os movimentos ameboides.

O DAG, presente na membrana plasmática da célula graças a sua estrutura hidrofóbica, possui a função de ativar a proteína cinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares.

 A transdução de sinais mediadas através da proteína Gq possui funções significativas no cérebro como: a transmissão neuronal, a plasticidade sináptica e a sobrevivência dos neurônios. Tendo em vista isso, diversas pesquisas apontam a deficiência da proteína Gq como responsável nos processos de neurodegeneração na doença de Alzheimer. A participação da proteína Gq na doença de Alzheimer foi atribuída através do estudo de receptores de angiotensina (AT2), cuja função no cérebro está relacionada ao comportamento, memória e apoptose, estando associadas em sua fase citosólica à isoforma Gq. Logo, inibidores dos receptores de AT2 induziram processos de neurodegeneração em camundongos. Ademais, outras pesquisas também demostraram a função inibitória da proteína Gq nos processos de neurodegeneração, pois AT2 mutantes obtiveram um efeito retardatório na neurodegeneração em camundongos com a doença de Alzheimer. 

Proteína Gi[editar | editar código-fonte]

A proteína Gi (inibitória) inibe a atividade da enzima Adenilato Ciclase. Essa forma da proteína G, associada à diminuição da resposta celular, é a responsável pelos efeitos inibitórios de receptores na via adenilato ciclase.

Foi evidenciado em pesquisas que os receptores de eritropoetina (Epo), estão associados, na face citosólica, à uma proteína Gi, em precursores eritróides e, também, em células não hematopoéticas. Nos eritróides a proteína Gi regula o influxo de Ca2+ através da fração αi2. Já o dímero βγ é responsável pela ativação da via MAPK. Isto foi evidenciado quando a fosforilação do MAPK foi inibida pela ação de um competidor extraído de receptores cinases β adrenérgicos (βARK1). Alguns exemplos de células não hematopoiéticas que expressam receptores de Epo são: as células neuronais, relacionada com processos antiapoptóticos e de neurogênese no cérebro. Ela também pode estar envolvida na proliferação e diferenciação de células musculares, além de atuar na angiogênese e estar presente em células endoteliais. Contudo, esses processos ainda são pouco documentados. 

Subunidade α da proteína G[editar | editar código-fonte]

Na subunidade α da proteína G são encontradas regiões tanto relacionadas com a ligação ao GTP, o que ativa a subunidade α, como regiões que possuem atividade GTPásica, as quais são intrínsecas dessa subunidade e relacionadas com a sua inativação. É devido a sucessão estrutural das subunidades α que se torna possível a caracterização da proteína G.  

Dímero βγ da proteína G[editar | editar código-fonte]

 As subunidades β e γ da proteína G encontram-se unidas formando um dímero que em associação com a subunidade α tornam a proteína G inativa. Atualmente já são conhecidos alguns mecanismos nos quais o dímero βγ atua: βγ tem função primordial em alguns processos celulares específicos e de endocitose mediado por receptores. Mas nem sempre foi assim, acreditava-se inicialmente que o dímero servia apenas de “âncora” para a subunidade α, a impedindo de executar suas funções. O que deixou de ser verdade com o avançar dos estudos relacionados a proteína G. Ainda não se tem conhecimento completo de muitos processos nos quais as subunidades β e γ atuam, mas com o avançar da ciência espera-se aos poucos desvenda-los.

Receptores acoplados à proteína G e patologias[editar | editar código-fonte]

Receptores acoplados à proteína G controlam eventos extremamente necessários ao funcionamento adequado da célula e, consequentemente, do organismo. Disfunções nestes receptores desencadeiam as doenças mais prevalentes em humanos, o que os torna alvos de uma grande quantidade dos fármacos produzidos atualmente. Dados experimentais e clínicos indicam o papel das GPCRs na progressão do câncer e na metástase, já que células tumorais podem sequestrar as GPCRs de suas funções fisiológicas normais para proliferar de forma autônoma e para aumentar seu suprimento de nutrientes e de oxigênio. ­­Algumas mutações ativas de proteínas G e GPCRs levam ao crescimento desregulado de tumores endócrinos, além disso, infecções virais podem gerar a expressão de proteínas GPCRs que se encontram constitutivamente ativas. [3]

Algumas toxinas produzidas por bactérias têm como alvo a ativação ou a inibição das proteínas G, como a ativação gerada por infecção pela bactéria da cólera. Esta provoca a diarreia por meio do grande influxo de íons cloreto e água, esse quadro clínico é resultado da inibição de uma enzima que faz a transferência da ADP-ribose do NAD+ para a subunidade alfa da proteína g, o que impossibilita a hidrólise do GTP mantendo-o no estado ativo estimulando indefinidamente a adenilil-ciclase, aumentando os níveis de cAMP. Este aumento gera um influxo de Cl- e de água para o lúmen do intestino, causando a grave diarreia característica da cólera. [4]

Referências[editar | editar código-fonte]

1. Moura, Priscila R. de; Vidal, Felipe A. P.; Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G. Sci-med, 2011.

2.  Press Release: The Nobel Assembly at the Karolinska Institute has today decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1994 jointly to Alfred G. Gilman and Martin Rodbell for their discovery of "G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells". 10 October 1994

3. Albert, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 5ª edição, Porto Alegre: Artmed, 2010. 1396p.

4. Dorsam, R. T.  & Gutkind, J. S.; G-protein-coupled receptors and cancer. Nature Publishing Group. Estados Unidos, v. 07, p. 79-94, fev. 2007.

5. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Goodman & Gilman. McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. 12ª edição, 2012.

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