Ranitidina

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Ranitidina
Alerta sobre risco à saúde
Ranitidine Structural Formulae.png
Ranitidine-A-3D-balls.png
Nome IUPAC N-(2-[(5-(dimethylaminomethyl)furan- 2-yl)methylthio]ethyl)- N-methyl- 2-nitroethene- 1,1-diamine
Identificadores
Número CAS 66357-35-5,(ranitidina)
66357-59-3 (cloridrato de ranitidina)
128345-62-0 (ranitidina bismuto citrato)
PubChem 3001055
DrugBank APRD00254
ChemSpider 571454
Código ATC A02BA02
Propriedades
Fórmula química C13H22N4O3S
Massa molar 314.39 g mol-1
Ponto de fusão

73,5  °C (ranitidina, forma polimórfica A) [1]
77,7  °C (ranitidina, forma polimórfica B) [1]
144,5  °C (cloridrato de ranitidina, forma polimórfica A) [2]
146,2  °C (cloridrato de ranitidina, forma polimórfica B) [2]

Solubilidade em água solúvel [3]
Solubilidade solúvel em ácido acético [3]
solúvel em metanol (cloridrato de ranitidina)[3]
Farmacologia
Biodisponibilidade 39 to 88%
Via(s) de administração oral, IV
Metabolismo hepático
Meia-vida biológica 2–3 horas
Ligação plasmática 15%
Excreção renal
Riscos associados
Frases R -
Frases S S22, S24/25
LD50 884 mg·kg-1 (camundongo, per os) [4]
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão

Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Ranitidina é um fármaco comercializado como Antak® e genéricos como Antidin®, Iquego®,  Ranitil®.  É utilizado no tratamento de úlceras gástricas ou duodenais, esofagites por refluxo gastroesofágico e úlceras causadas por estresse. Age como antagonista dos receptores de histamina H2, processo esse que inibe a ligação de histamina ao H2 reduzindo a secreção de ácido gástrico pelas células parietais do estômago. Apesar de ter se tornado campeão de vendas em 1987, o medicamento já vinha ao longo dos anos perdendo espaço para outros fármacos com mecanismo de ação inibidor da bomba de prótons como Omeprazol. Em 26 de agosto de 2020 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), publicou uma resolução que retirou esse medicamento do mercado de forma definitiva, devido a possibilidade de degradação do ativo em N-nitrosodimetilamina (NDMA).

Histórico[editar | editar código-fonte]

A Ranitidina tem seu desenvolvimento na década de 70 a partir de um princípio de modificação molecular. A modificação molecular é um ramo da química medicinal que visa alterar estruturas de moléculas de fármacos que já existem visando solucionar ou melhorar questões relacionadas a sua farmacodinâmica/farmacocinética.[5] A 50 anos atrás em estudos encabeçados por Sir James Black foi descoberta a Cimetidina que representou um marco para a farmacologia moderna, foi o primeiro fármaco capaz de prevenir e tratar a úlcera péptica, quando até o momento o único tratamento era controle da acidez na luz gástrica. A Cimetidina, comercializada sob os nomes Tagamet®, Cimecol®, Cimetidan®, etc, possui ação sobre os receptores histaminérgicos do subtipo 2 (H2), atuando como antagonista reversível da histamina nos receptores H2 das células parietais gástricas produtoras de ácido, assim inibia a produção de ácido pelo estômago.

No caso, a Ranitidina se enquadra no que se chama de fármacos “me too”, fármacos desenvolvidos a partir de um protótipo. O princípio era impulsionar os efeitos terapêuticos da Cimetidina, por isso adotou-se o método de bioisosterismo, no qual consiste em substituir grupos dessas moléculas por outros com respostas semelhantes. A partir da Cimetidina, algumas mudanças estruturais, são elas modificações bioisostéricas do anel imidazólico e do grupamento funcional cianoguanidina do protótipo, resultaram em um aumento da potência e maior seletividade pelos receptores histaminérgicos no subtipo 2, assim aumentando a eficácia e dando origem a Ranitidina que é um fármaco até 10 vezes mais potente que seu antecessor.

Foi introduzida ao mercado em 1981, com medicamento de referência  Antak® (GlaxoSmithKline), sendo em 1987 a prescrição mais vendida no mundo.[6] No Brasil, os genéricos (Antidin®, Iquego®,  Ranitil®)[7]  da ranitidina são comercializados sob as formas farmacêuticas de comprimido, solução injetável e xarope.  Desde seu lançamento, foi amplamente substituída por medicamentos com eficácia maior na supressão da secreção de ácido gástrico, como os que são inibidores da bomba de prótons, sendo o omeprazol o medicamento mais vendido por vários anos.

Status Legal[editar | editar código-fonte]

Em 2020, o FDA determinou a retirada de todos os medicamentos com ranitidina prescritos e sem receita (OTC) do mercado imediatamente.[8] Visto que a impureza em alguns produtos aumentou com o tempo e quando armazenados em altas temperaturas, podem resultar na exposição do consumidor a níveis inaceitáveis dessa impureza.

No mesmo ano, a empresa retirou o produto do mercado francês devido a dificuldades de abastecimento. Além disso, no Brasil, o produto teve sua comercialização suspensa pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), pois na sua composição foi detectado a N-nitrosodimetilamina (NDMA), que pode estar ligada ao câncer e causar problemas para a saúde. Há lotes sendo recolhidos, de duas marcas farmacêuticas: Eurofarma e Laboratório Teuto Brasileiro. De acordo com especialistas, a presença de N-nitrosodimetilamina se trata de uma impureza que afeta alguns lotes, mas é importante interromper a comercialização até que o problema seja resolvido.

Em seguida, foi publicada pela Anvisa a RESOLUÇÃO-RE Nº 3.259/2020 (DOU nº 165, de 26/08/2020, Seção 1, p. 164), proibição da comercialização, distribuição, fabricação, importação, manipulação e propaganda do cloridrato de ranitidina, de forma definitiva.


No ANEXO da Resolução consta o seguinte:

"1. Empresa: Todas as empresas, independentemente da Natureza da atividade, de Medicamentos de uso humano

Produto - Apresentação (Lote): CLORIDRATO DE RANITIDINA - Todas as apresentações (Todos os lotes)

Tipo de Produto: Medicamento Expediente nº: 2796223/20-7 Assunto: 70351

MEDIDA PREVENTIVA- Ações de Fiscalização em Vigilância Sanitária Ações de fiscalização: Proibição - Comercialização, Distribuição, Fabricação, Importação, Manipulação, Propaganda.

Motivação: Possibilidade de formação da substância N-nitrosodimetilamina (NDMA) nos medicamentos contendo o insumo farmacêutico ativo cloridrato de ranitidina, originada pela degradação da própria molécula, de forma espontânea, dentro das formulações, não sendo até o momento identificada uma possibilidade para a estabilização da molécula frente a essa degradação.”[9]

Farmacologia[editar | editar código-fonte]

Modificação do anel imidazólico e do grupamento funcional cianoguanidina do protótipo cimetidina.

A gastrina e acetilcolina atuam na liberação da histamina, a qual age sobre os receptores 'H2' e estimulam as células parietais, localizadas principalmente na porção superior do estômago, a secretar ácido gástrico.

Os bloqueadores H2, como a ranitidina, inibem a secreção ácida gástrica produzida pela histamina ou outros agonistas destes receptores de maneira competitiva. O grau da inibição induzida com doses terapêuticas equivale à concentração plasmática do fármaco.

O desenvolvimento dos bloqueadores H2 teve início a partir da síntese da burimamida, através de uma modificação estrutural da molécula da histamina. Modificações estruturais da molécula da burimamida resultaram em outro fármaco, a metiamida, mais potente que o fármaco anterior. Entretanto, a ocorrência de granulocitopenia em cerca de 1% dos pacientes tratados com metiamida provocou a sua substituição pela cimetidina.[10]

Apresentam estruturas com anel imidazólico, o que não ocorre nos compostos desenvolvidos mais recentemente, como a ranitidina, que possui um furano ou a famotidina e a nizatidina, que possuem um tiazol no lugar daquele anel.[11]

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

Ranitidina inibe competitivamente e reversivelmente a ação da histamina nos receptores H2 das células parietais gástricas, reduzindo a secreção ácida gástrica durante o dia e em condições basais noturnas, mesmo quando estimulada por alimentos, insulina, aminoácidos, histamina ou pentagastrina.[12]

Farmacocinética e Modo de uso[editar | editar código-fonte]

A administração da ranitidina deve ser feita com alimentos ou imediatamente após as refeições, tem absorção rápida por via oral, é metabolizada no fígado, excretada através da urina e na bile. Sofre intenso efeito de primeira passagem, tendo biodisponibilidade de 50%. Possui pico plasmático de 1 a 3 horas (0,25 hora IM) e sua meia-vida é de 2 a 2,5 horas. Vale salientar que antiácidos podem bloquear os efeitos da ranitidina, mas podem ser administrados em horários separados, com intervalo mínimo de 30 minutos.[13]

Reações Adversas[editar | editar código-fonte]

Os eventos relatados em ensaios clínicos foram:

Sistema nervoso central Cardivasculares Gastrintestinais Hepáticas Hematológicas Dermatológicas Outras
Mal-estar Arritimias Constipação Hepatite hepatocelular Leucopenia Erupção cutânea Hipersensibilidade
Tontura Braquicardia Diarreia Hepatite colestática Granulocitopenia Eritema multiforme Anafilaxia
Sonolência Bloqueio atrioventricular Náuseas Icterícia Trombocitopenia Alopecia (raro) Edema angioneurótico
Insônia Extrassístole ventricular Dor abdominal Insuficiência hepática Agranulocitose Vasculite Nefrite intersticial aguda
Vertigem Pancreatite (raramente) Pancitopenia
Confusão mental reversível Hipoplasia da medula
Agitação Anemia aplástica
Depressão
Alucinações

Síntese[editar | editar código-fonte]

A síntese do cloridrato de ranitidina acontece através de diversas rotas sintéticas. Uma dessas rotas, no qual é utilizada em um dos laboratórios que produzem a matéria prima deste fármaco, se inicia a partir da reação de 5-dimetilaminometil-2-furanilmetanol (I) com 2-mercaptoetilamina (II) por meio de ácido clorídrico resultando em 2-[[(5-dimetilamino-metil-2-furanil)metiltio]etaneamina (III) que após isso, é condensado a 120°C com N-metil-1-metiltio-2-nitrotenamina (IV), este que é obtido como resultado da reação de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroeteno (V) com metilamina em etanol a refluxo, assim nos dando a ranitidina[14].

Rota da ranitidina a partir do 5-dimetilaminometil-2-furanilmetanol com 2-mercaptoetilamina

Há uma outra rota utilizada, que se inicia a partir da condensação de nitrometano (I) com CS2 na presença de KOH, seguida por dialquilação do ditiocarboxilato intermediário com iodometano (II) dá 1,1,-bis(metilsulfanil)-2-nitroetileno (III). A condensação deste intermediário com 2-aminoetanol (IV) na presença de p-TsOH em EtOH origina 2(E)-(nitrometileno)oxazolidina(V), que então se acopla com metilamina (VI) produzindo 2-[1(E)-(metilamino)-2-nitrovinilamino]etanol (VII). A condensação de álcool primário com 5-(dimetilaminometil)-2-furilmetanotiol (VIII) na presença de ácido clorídrico a 0°C fornece ranitidina (IX), que é então tratada com HCl em EtOH, EtOH/H2O, EtOH/tolueno ou i-PrOH para fornecer o cloridrato de ranitidina[14].

Rota da ranitidina a partir da condensação do nitrometano

Apesar de ambas as rotas serem utilizadas na indústria, existe um estudo que relata uma rota mais simples que resulta em um maior rendimento e pureza do produto. Este consiste na oxidação de [5-[2-[1-(metilamino)-2-nitrovinilamino]etilsulfanilmetil]-2-furil]metanol (I) com MnO2 em CH2Cl2 fornecendo um produto que é posto a aminação redutiva com cloridrato de dimetilamina (III) na presença de NaBH3CN e NaOAc em MeOH fornecendo cloridrato de ranitidina (IV).[14]

Rota da ranitidina a partir da oxidação do [5-[2-[1-(metilamino)-2-nitrovinilamino]etilsulfanilmetil]-2-furil]metanol

Referências

  1. a b H.N. de Armas, Os.M. Peeters, N. Blaton, E. Van Gyseghem, J. Martens, G. Van Haele, G. Van Den Mooter: Solid state characterization and crystal structure from X-ray powder diffraction of two polymorphic forms of ranitidine base in J. Pharm. Sci. 98 (2009) 146–158, doi:10.1002/jps.21395.
  2. a b T.J. Cholerton, J.H. Hunt, G. Klinkert, M. Martin-Smith: Spectroscopic studies on ranitidine—its structure and the influence of temperature and pH in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984 1761–1766, doi:10.1039/P29840001761.
  3. a b c The Merck_Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1396?1397, ISBN 978-0-911910-00-1.
  4. (en) « Ranitidina » em ChemIDplus.
  5. Barreiro; Fraga. «A QUESTÃO DA INOVAÇÃO EM FÁRMACOS NO BRASIL: PROPOSTA DE CRIAÇÃO DO PROGRAMA NACIONAL DE FÁRMACOS (PRONFAR)». Química Nova 
  6. «The FDA Asks Companies to Stop Selling Ranitidine». Wired (em inglês). ISSN 1059-1028. Consultado em 29 de maio de 2021 
  7. ANVISA. «Consultas» 
  8. Commissioner, Office of the (2 de abril de 2020). «FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market». FDA (em inglês). Consultado em 28 de maio de 2021 
  9. Nacional, Imprensa. «RESOLUÇÃO-RE Nº 3.259, DE 26 DE AGOSTO DE 2020 - DOU - Imprensa Nacional». www.in.gov.br. Consultado em 28 de maio de 2021 
  10. Allen (2013). Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Porto Alegre: Artmed 
  11. ORSINE, E. M. de A. Determinação espectrofotométrica do cloridrato de ranitidina em medicamentos. São Paulo, 1992. 127 f. Dissertação (Mestrado em Fármaco e Medicamentos) - Universidade de São Paulo, São Paulo. 1992.
  12. de Lucia (2014). Farmacologia Integrada. São Paulo: [s.n.] pp. 21, 177 
  13. Fundação Oswaldo Cruz (2006). Memento Farmacêutico. Brasília: [s.n.] p. 247 
  14. a b c «Cookie Required». ezl.periodicos.capes.gov.br. Consultado em 29 de maio de 2021