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Ritonavir

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Ritonavir, vendido sob a marca Norvir, é um medicamento antirretroviral usado em conjunto com outros medicamentos para tratar HIV/AIDS.[1][2][3] Essa combinação de tratamento é conhecida como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).[3] Ritonavir é um inibidor de protease, embora hoje funcione principalmente para aumentar a potência de outros inibidores de protease.[3][4] Também pode ser usado em combinação com outros medicamentos para tratar hepatite C e COVID-19.[5][6] É administrado por via oral.[3] Os efeitos colaterais comuns do ritonavir incluem náusea, vômito, perda de apetite, diarreia e dormência nas mãos e nos pés.[3] Efeitos colaterais graves incluem complicações hepáticas, pancreatite, reações alérgicas e arritmias.[3] Interações graves podem ocorrer com diversos outros medicamentos, incluindo amiodarona e sinvastatina.[3] Em doses baixas, considera-se que seu uso é aceitável durante a gravidez.[7] Ritonavir pertence à classe dos inibidores de protease.[3] No entanto, também é comumente usado para inibir a enzima que metaboliza outros inibidores de protease.[8] Essa inibição permite o uso de doses menores desses últimos medicamentos.[8]

Ritonavir foi patenteado em 1989 e passou a ter uso médico em 1996.[9][10] Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.[11][12]

Usos médicos

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HIV/AIDS

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O ritonavir foi inicialmente aprovado em 1996 como um inibidor de protease antirretroviral isolado para o tratamento da infecção por HIV-1.[13] Observações iniciais revelaram que, embora a monoterapia em altas doses (como 600 mg duas vezes ao dia) fosse eficaz na supressão da replicação viral, ela estava associada a toxicidade gastrointestinal significativa e ao rápido surgimento de cepas virais resistentes a medicamentos.[13][14]

No entanto, pesquisadores descobriram que o ritonavir é um dos inibidores mais potentes conhecidos da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).[14] Administrá-lo em doses muito menores (100–200 mg) reduz significativamente o metabolismo de outros fármacos coadministrados, aumentando suas [[plasmáticas e prolongando suas meias-vidas sem causar efeitos colaterais graves.[13][14] Consequentemente, a aplicação clínica do ritonavir mudou; hoje ele raramente é usado por sua atividade antiviral independente. Em vez disso, é indicado quase exclusivamente como um intensificador farmacocinético (ou "booster") em terapia combinada com outros inibidores de protease principais (como lopinavir, darunavir ou atazanavir) para melhorar sua eficácia e reduzir a carga de comprimidos para os pacientes.[13][15]

COVID-19

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A propriedade de intensificação farmacocinética do ritonavir foi reaproveitada com sucesso no tratamento da COVID-19.[13] Ele é coembalado com nirmatrelvir, um inibidor da protease principal do SARS-CoV-2 (3CLpro), sob o nome comercial Paxlovid.[13] Nessa combinação, o ritonavir não tem atividade direta contra o SARS-CoV-2; em vez disso, ele inibe o metabolismo do nirmatrelvir mediado pela CYP3A4, aumentando sua exposição sistêmica para níveis suficientes para interromper a replicação viral.[13][14] Ensaios clínicos demonstraram que essa combinação reduziu significativamente o risco de hospitalização ou morte em pacientes de alto risco quando administrada precocemente (dentro de cinco dias do início dos sintomas), levando a autorizações de uso emergencial e aprovações por agências como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a Organização Mundial da Saúde (OMS).[13]

Hepatite C

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O ritonavir também é utilizado como intensificador farmacocinético em esquemas de antivirais de ação direta para o tratamento da hepatite C (HCV).[13] Ele é formulado em combinação com paritaprevir e ombitasvir (e às vezes dasabuvir), em que o ritonavir aumenta os níveis sistêmicos de paritaprevir para manter concentrações antivirais eficazes, alcançando altas taxas de resposta virológica sustentada com um perfil de segurança manejável.[13]

Efeitos colaterais

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Quando administrado nas doses mais altas inicialmente testadas e eficazes para a terapia anti-HIV, os efeitos colaterais do ritonavir são os listados abaixo.[1]

Reações adversas a medicamentos

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O ritonavir apresenta atividade hepática.[16] Ele induz CYP1A2 e inibe CYP3A4 e CYP2D6. A terapia concomitante de ritonavir com diversos medicamentos pode resultar em interações medicamentosas graves e, às vezes, fatais.[17]

Devido ao fato de ser um forte inibidor — causando pelo menos um aumento de cinco vezes nos valores de AUC plasmática, ou mais de 80% de redução na depuração — de ambas as enzimas do citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4, o ritonavir pode potencializar fortemente e prolongar a meia-vida e/ou aumentar a concentração sanguínea de fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoína, inibidores da PDE5 como sildenafila, opioides como hidrocodona, oxicodona, petidina e fentanil, antiarrítmicos como amiodarona, propafenona e disopiramida, imunossupressores como tacrolimo, voclosporina e sirolimo, neurolépticos como lurasidona e pimozida, bem como alguns agentes quimioterápicos, benzodiazepínicos e alguns derivados da ergotamina.[18]

Indutores de CYP3A4 podem neutralizar os efeitos inibitórios do ritonavir e levar a níveis drasticamente reduzidos dos fármacos “potencializados”, aumentando o risco de desenvolvimento de resistência medicamentosa. Outros inibidores de CYP3A4 podem ter efeito aditivo com o ritonavir, causando aumento dos níveis dos medicamentos.[4]

Farmacologia

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Ritonavir (center) bound to the active site of HIV protease[carece de fontes?]

Farmacodinâmica

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Ligação à protease do HIV e detalhes estruturais

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Ritonavir é um inibidor peptidomimético pseudo-C2-simétrico da protease do HIV-1.[13][15] Ele atua como um titulante de sítio ativo com ligação forte, com uma constante de inibição (Ki) de 15 pM.[19] Em nível estrutural, o grupo isopropiltiazolil P3 do ritonavir projeta-se diretamente no sítio ativo da enzima para formar interações hidrofóbicas críticas com a cadeia lateral do resíduo de valina-82 (V82).[19] A resistência ao ritonavir ocorre quando o gene da protease viral desenvolve mutações que distorcem esse sítio de ligação; essas substituições de aminoácidos geralmente ocorrem de modo escalonado em posições específicas, incluindo V82A, V82F, V82T e V82S.[19][15]

Inibição da CYP3A4 e mecanismo de 'booster'

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Embora inicialmente desenvolvido como antiviral, o ritonavir hoje é utilizado principalmente como intensificador farmacocinético (ou "booster") porque é um inibidor altamente potente da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).[13][14] Ao inibir a CYP3A4, o ritonavir impede a degradação metabólica de medicamentos coadministrados (como nirmatrelvir ou lopinavir), aumentando assim suas concentrações plasmáticas e prolongando sua eficácia terapêutica.[13][14]

A chave estrutural dessa inibição é o grupo tiazolil 5-substituído do P2' do ritonavir; o átomo de nitrogênio desimpedido desse anel tiazólico específico se liga diretamente ao ferro heme dentro do sítio ativo da CYP3A4.[19][14] Pesquisadores propuseram quatro mecanismos principais pelos quais o ritonavir alcança a inativação quase irreversível da CYP3A4:

  • Formação de um complexo intermediário metabólico (MIC) que se coordena fortemente ao grupo heme.[14]
  • Ligação forte do ritonavir não modificado diretamente ao ferro heme.[14]
  • Destruição do heme seguida pela formação de um aduto heme-proteína.[14]
  • Ligação covalente de um intermediário reativo do ritonavir diretamente à apoproteína da CYP3A4, especificamente ao resíduo de lisina-257 (Lys257).[14]

As evidências atuais sugerem que o ritonavir provavelmente exerce seus efeitos inibitórios potentes por meio de um mecanismo misto, envolvendo várias dessas vias simultaneamente.[14]

Além da inibição da CYP3A4, o ritonavir induz a expressão de várias outras enzimas (incluindo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19) por meio da ativação do receptor pregnano X (PXR).[13] Ele também atua como inibidor de transportadores de fármacos importantes, incluindo a glicoproteína P (P-gp), a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1).[13]

Farmacocinética

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Absorção e distribuição

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A absorção intestinal do ritonavir requer um limiar de solubilidade aquosa superior a 1–2 µg/mL, o que o fármaco alcança por meio de um ligante de N-metilureia que permite sua formulação para administração oral.[19] A biodisponibilidade absoluta em humanos não foi estabelecida de forma definitiva, embora modelos animais indiquem biodisponibilidade absoluta entre 74% e 76,4%.[13]

Após uma dose oral de 600 mg, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em aproximadamente 2 horas em condições de jejum e em 4 horas em condições sem jejum.[13][15] A presença de alimentos altera a absorção; a biodisponibilidade da formulação em comprimidos diminui em 21–23% em condições de dieta moderada a rica em gordura em relação às condições de jejum.[15]

O ritonavir liga-se fortemente (98–99%) às proteínas séricas humanas, principalmente à albumina sérica e à α1-glicoproteína ácida, em uma faixa de concentração de 0,01 a 30 µg/mL.[13][15] Essa ligação proteica extensa atenua sua atividade antiviral livre in vitro em aproximadamente 20 vezes.[19] O fármaco apresenta volume de distribuição (Vd) de 0,41 ± 0,25 L/kg.[13][15]

Metabolismo e eliminação

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O ritonavir é amplamente metabolizado pelo fígado, principalmente pela família enzimática CYP3A, com contribuição menor da CYP2D6.[13][15] A biotransformação gera quatro metabólitos principais por vias que incluem N-desmetilação, hidroxilação da cadeia lateral isopropílica e clivagem dos grupos tiazólicos terminais.[14] O principal metabólito é o metabólito de oxidação isopropiltiazólica (M-2), que mantém atividade antiviral comparável à do fármaco original, mas circula em concentrações plasmáticas muito baixas.[15]

O fármaco apresenta farmacocinética não linear. Após doses múltiplas, o acúmulo de ritonavir é menor do que o previsto a partir de uma dose única, possivelmente devido a um aumento da depuração dependente do tempo e da dose.[13][15] A meia-vida circulante do ritonavir é tipicamente de 3 a 5 horas.[15] A eliminação ocorre principalmente pelas fezes (86,4 ± 2,9%, sendo 33,8 ± 10,8% excretados como fármaco inalterado), enquanto uma fração menor é excretada na urina (11,3 ± 2,8%, sendo 3,5 ± 1,8% como fármaco inalterado).[13][15]

Química

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Descoberta e desenvolvimento

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O ritonavir (inicialmente designado ABT-538) foi desenvolvido por meio da modificação estrutural sistemática de A-80987, um inibidor da protease do HIV moderadamente potente. Embora A-80987 demonstrasse boa biodisponibilidade oral, ele possuía meia-vida muito curta. Essa depuração rápida foi causada principalmente pelo metabolismo oxidativo (especificamente N-oxidação) de seus grupos terminais pirimidina por enzimas citocromo P450 no fígado e no intestino.[20]

Estrutura química do A-80987, precursor do ritonavir. Observe os dois grupos terminais pirimidina.

Para desacelerar essa degradação metabólica e melhorar o perfil farmacocinético do fármaco, os pesquisadores buscaram substituir os grupos pirimidina altamente oxidáveis por grupos heterocíclicos mais deficientes em elétrons.[21] Isso levou às seguintes otimizações estruturais principais:

  • Substituição por Tiazóis: Os grupos pirimidina do A-80987 foram substituídos por grupos tiazol. Essa modificação reduziu com sucesso a taxa de metabolismo hepático, porque os grupos tiazólicos não são suscetíveis à N-oxidação.[19]
  • Maior potência: A adição do grupo isopropil em P3 criou uma nova interação hidrofóbica com a cadeia lateral da valina-82 (V82) no sítio ativo da protease do HIV, o que aumentou a potência antiviral in vitro do fármaco em cerca de 10 vezes em comparação com A-80987.[19]
  • Aprimoramento da solubilidade: Como a tiazola tem pKa menor que a piridina, a solubilidade aquosa dos novos análogos diminuiu, o que poderia limitar a absorção intestinal. Para compensar isso, os pesquisadores utilizaram um ligante de N-metilureia em vez de uma ligação carbamatol.[19] Isso restaurou solubilidade aquosa suficiente para permitir absorção oral eficaz.
Estrutura do ritonavir com grupos terminais tiazola projetados para resistir ao metabolismo hepático rápido.

Essas alterações estruturais resultaram no ritonavir, um inibidor altamente potente que produziu altas concentrações plasmáticas e depuração mais lenta, capazes de suprimir profundamente a replicação viral in vivo.[19]

Síntese

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Os detalhes completos da síntese do ritonavir foram publicados pela primeira vez por cientistas da Abbott Laboratories.[21]

No primeiro passo mostrado, um aldeído derivado da fenilalanina é tratado com pó de zinco na presença de cloreto de vanádio(III). Isso resulta em uma reação de acoplamento pinacol que dimeriza o material para fornecer um intermediário que é convertido em seu epóxido e depois reduzido a (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenilhexan-3-ol. É importante ressaltar que isso preserva a estereoquímica absoluta do precursor aminoacídico. Em seguida, a diamina é tratada sequencialmente com dois derivados de tiazola, cada um ligado por uma ligação de amida, para produzir o ritonavir.[22][23]

Propriedades químicas

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A tabela a seguir resume as principais propriedades químicas do ritonavir.

Propriedade Valor Unidade Fonte
Massa molecular 720,9 g/mol [24]
logP 3,9
[24]
Solubilidade em água 0,00126 mg/mL [24]
pKa básico 2,84
[25]
pKa ácido 13,68 [25]
Refratividade 194,59 m^3·mol-1 [25]
Polarizabilidade 76,23 A^3 [25]

História

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Novas infecções por HIV e mortes, antes e depois da aprovação pela FDA da “terapia antirretroviral altamente ativa”,[26] da qual saquinavir e ritonavir foram fundamentais como os dois primeiros inibidores de protease.[27] Como resultado das novas terapias, as mortes por HIV nos Estados Unidos caíram drasticamente em dois anos.[26]

Ritonavir é comercializado como Norvir pela AbbVie, Inc.[1][2] A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o ritonavir em 1º de março de 1996,[28][29] Como resultado da introdução das “terapias antirretrovirais altamente ativas”, a taxa anual de mortes associadas ao HIV nos EUA caiu de mais de 50.000 para cerca de 18.000 em um período de dois anos.[26]

Após o início da pandemia de COVID em 2020, muitos antivirais, incluindo os inibidores de protease em geral e o ritonavir em particular, foram reposicionados em uma tentativa de tratar a nova infecção. Lopinavir/ritonavir mostrou não ser eficaz em casos graves de COVID-19.[30] A análise de triagem virtual seguida por dinâmica molecular previu que o ritonavir bloqueia a ligação da proteína spike (S) do SARS-CoV-2 ao receptor humano enzima conversora de angiotensina 2, o que é crítico para a entrada do vírus nas células humanas.[31]

Finalmente, em 2021, foi desenvolvida uma combinação de ritonavir com nirmatrelvir, um novo inibidor oral ativo da protease 3C-like protease, para o tratamento da COVID-19.[32][33][34][35] O ritonavir serve para retardar o metabolismo do nirmatrelvir por enzimas citocromo para manter concentrações circulantes mais altas do fármaco principal.[36] Em novembro daquele ano, a Pfizer anunciou resultados positivos de fase 2/3, incluindo redução de 89% nas hospitalizações quando administrado dentro de três dias após o início dos sintomas.[37][38]

Polimorfismo e retirada temporária do mercado

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O ritonavir era originalmente dispensado em cápsulas que não exigiam refrigeração. Essas cápsulas continham uma forma cristalina de ritonavir que hoje é chamada de forma I.[39] No entanto, como muitos fármacos, o ritonavir cristalino pode apresentar polimorfismo, isto é, a mesma molécula pode cristalizar em mais de um tipo cristalino, ou polimorfo, cada um contendo a mesma molécula repetida, mas em diferentes arranjos/empacotamentos cristalinos. A solubilidade e, portanto, a biodisponibilidade podem variar entre as diferentes disposições, e isso foi observado para as formas I e II do ritonavir.[40]

Durante o desenvolvimento — o ritonavir foi introduzido em 1996 — apenas a forma cristalina hoje chamada forma I foi encontrada; no entanto, em 1998, foi descoberta uma forma polimórfica mais estável, de menor energia livre de Gibbs,[41] chamada forma II. Essa forma cristalina mais estável era menos solúvel, o que resultou em biodisponibilidade significativamente menor. A biodisponibilidade oral comprometida do fármaco levou à retirada temporária da formulação em cápsulas do mercado.[40] Como até mesmo uma quantidade traço da forma II pode converter a forma I, mais biodisponível, em forma II, a presença da forma II ameaçou inutilizar os estoques existentes da formulação oral em cápsulas de ritonavir; de fato, a forma II foi encontrada nas linhas de produção, interrompendo efetivamente a fabricação do ritonavir.[39] A Abbott retirou as cápsulas do mercado, e os médicos prescritores foram incentivados a mudar para uma suspensão de Norvir.[42] Estima-se que a Abbott tenha perdido mais de US$ 250 milhões como resultado, e o caso é frequentemente citado como um exemplo de destaque de polimorfos desaparecidos.[43] Em 1999, as equipes de pesquisa e desenvolvimento da empresa finalmente resolveram o problema substituindo a formulação em cápsulas por uma gelcap refrigerada.[44] Em 2000, a Abbott recebeu aprovação da FDA para uma formulação em comprimido de lopinavir/ritonavir (Kaletra), que continha uma preparação de ritonavir que não exigia refrigeração.[45] Comprimidos de ritonavir produzidos em uma dispersão sólida amorfa (não cristalina) por extrusão por fusão foram introduzidos comercialmente em 2010.[46]

Sociedade e cultura

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Economia

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Em 2003, a Abbott (AbbVie, Inc.) aumentou o preço de um tratamento com Norvir de US$1,71 por dia para US$8,57 por dia, o que levou a acusações de aumento abusivo de preços por grupos de pacientes e por alguns membros do Congresso. O grupo de consumidores Essential Inventions apresentou uma petição ao NIH para anular a patente do Norvir, mas o NIH anunciou em 4 de agosto de 2004 que não tinha direito legal para permitir a produção genérica do Norvir.[47]

Referências

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  1. 1 2 3 Erro de citação: Etiqueta <ref> inválida; não foi fornecido texto para as "refs" nomeadas "Norvir FDA label"
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Leitura adicional

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  • Chemburkar SR, Bauer J, Deming K, Spiwek H, Patel K, Morris J, et al. (2000). «Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug Process Development». Organic Process Research & Development. 4 (5): 413–417. doi:10.1021/op000023y 
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