Síndrome de Ehlers-Danlos

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Ehlers-Danlos Syndrome
Síndrome de Ehlers-Danlos
Hipermobilidade
Especialidade genética médica
Classificação e recursos externos
CID-10 Q79.6 (ILDS Q82.817)
CID-9 756.83
CID-11 1122707206
DiseasesDB 4131
MedlinePlus 001468
eMedicine 1114004, 943567
MeSH D004535
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A síndrome de Ehlers-Danlos é um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo, causada por um defeito na síntese de colágeno ou de proteínas e enzimas que afetam o colágeno. O colágeno no tecido conjuntivo ajuda a resistir à deformação dos tecidos. O colágeno é um importante contribuinte para a força física da pele, das articulações, dos músculos, dos Ligamentos, dos vasos sanguíneos e dos órgãos viscerais; colágeno anormal torna essas estruturas mais elásticas. Dependendo do indivíduo, a gravidade da mutação pode variar desde ligeira à mortal. Não há cura, e o tratamento é a consciência corporal, incluindo a monitorização cuidadosa do aparelho digestivo, do excretor e, particularmente, do sistema cardiovascular. Terapia ocupacional e física, órtese e cirurgia corretiva pode ajudar com as frequentes lesões e dores, que tendem a se desenvolver em certos tipos desta doença, embora cuidado extra e práticas especiais sejam aconselhadas para evitar danos permanentes.[1] É importante ressaltar que a síndrome não é degenerativa, progressiva ou fatal.[1]

A síndrome foi nomeada em referência a dois médicos: Edvard Ehlers, da Dinamarca, e Henri-Alexandre Danlos, da França, que a identificaram na virada do século XX.[2]

Sinais clínicos para o diagnóstico[editar | editar código-fonte]

  • Sinal de Meténier (eversão das pálpebras superiores).
  • Sinal de Gorlin (tocar no nariz com a língua).
  • Hipermobilidade articular (dobrar o punho e polegar até ao antebraço).
  • Frouxidão ligamentar
  • Hipotonia muscular
  • Predisposição para equimoses
  • Presença de cicatrizes (devido à fragilidade cutânea). Podem ser atróficas.
  • Divertículo esofágico epifrênico

O índice de incidência é de 1:5.000 para nascidos vivos. É diagnosticado normalmente no início da vida adulta. A herança pode ser autossômica dominante ou recessiva, ligada ao sexo. As características de cada paciente, bem como a gravidade da condição e a expectativa de vida do paciente, dependem da variante e da sua penetrância.

Complicações

Entre as complicações, estão maior risco de artrite, artrose, osteoporose, deficiência de vitamina D e de vitaminas do complexo B, gengivite e perda dentária, aparecimento de cáries, problemas gastrointestinais, distúrbios cardiovasculares como o prolapso da valva mitral, insuficiência aórtica e outras complicações cardíacas, incontinência urinária, bexiga hiperativa, disautonomia, deslocamento de ossos, fadiga crônica, pele elástica e frágil, dor crônica nas articulações, miopia, glaucoma, problemas auditivos e complicações renais. Portadores da síndrome de Ehlers-Danlos podem, também, ter uma predisposição maior a doenças autoimunes como tiroidite de Hashimoto e vitiligo, além de apresentar outras desordens do sistema imune e ter uma pré disposição para autismo.

Classificação[editar | editar código-fonte]

A síndrome em questão é um defeito hereditário que pode ter causas distintas. Pode ser um defeito na atividade da procolágeno-peptidase na remoção das extremidades não-helicoidais do procolágeno, resultando na formação de fibrilas colágenas defeituosas; também pode ser resultado de uma mutação do gene que codifica a enzima lisil-hidroxilase, necessária para a modificação pós-traducional da lisina em hidroxilisina, levando à diminuição da resistência da molécula de colágeno na síndrome. Uma conhecida vítima é Gary Turner, presente no livro dos recordes.

Atualmente, existem treze variações da síndrome, que vão desde os casos mais graves até os mais simples.[3] A última variação descoberta, na verdade, é uma variante de outra já existente. Essa variação surgiu a partir da variante seis da síndrome de Ehlers Danlos (variante 6-A). Por isso, essa segunda variante é chamada de variante 6-B. Ambas as variantes possuem traços clínicos bem próximos uma da outra. A 6-B, no entanto, é marcada por forte déficit fisio-ocular, isto é, pacientes com essa variedade da síndrome possuem grande fragilidade da estrutura ocular, pelo que tal variante é chamada de síndrome da córnea frágil (brittle cornea syndrome, em inglês). Mesmo assim, como em todos os outros tipos, os pacientes portadores da síndrome da córnea frágil possuem grande frouxidão ligamentar e hipermobilidade óssea, sendo, portanto, facilmente acometidos por doenças ósseas e desvios de coluna.

Os 13 Subtipos da Síndrome de Ehlers-Danlos[editar | editar código-fonte]

Segundo a Classificação Internacional de 2017 das Síndromes de Ehlers-Danlos [3] há 13 subtipos da Síndrome de Ehlers-Danlos. No entanto, atualmente existem subtipos ainda não classificados. Segue as classificações atuais:

SED CLÁSSICA (SEDc)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Hiperextensibilidade da pele e cicatrizes atróficas papiráceas ou hemossiderótica;
  • Hipermobilidade articular generalizada (HAG).

Existem nove critérios menores. Os padrões clínicos mínimos que sugerem SEDc são o primeiro critério principal mais o segundo critério principal ou pelo menos três critérios secundários.

Um diagnóstico final requer confirmação por testes moleculares. A SED clássica é herdada no padrão autossômico dominante em mutações específicas nos genes que codificam o colágeno tipo V (COL5A1 e COL5A2) ou no colágeno tipo I (COL1A1 e COL1A2).

A pele é hiperextensível para a SED Clássica pode ser considerada quando maior que 2.0 cm para a parte distal dos antebraços e dorso das mãos; 3 cm para pescoço, cotovelo e joelhos.

SED tipo CLÁSSICA (SEDtc)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Hiperextensibilidade cutânea com textura cutânea aveludada e ausência de cicatrizes atróficas;
  • Hipermobilidade articular generalizada (HAG) com ou sem luxações recorrentes (mais frequentemente ombro e tornozelo);
  • Pele facilmente machucada ou equimoses espontâneas.

Existem sete critérios menores. Padrões clínicos mínimos sugerindo SEDtc são todos os três critérios principais mais uma história familiar compatível com transmissão autossômica recessiva.

Um diagnóstico final requer teste molecular; A SED tipo Clássica (SEDtc) é herdada no padrão autossômico recessivo. É causada por uma falta completa de Tenascina XB (devido a mutações bialélicas do TNXB , que levam ao decaimento do mRNA mediado sem sentido, ou deleção bialélica de TNXB ). Ou por alterações bialélicas no gene AEBP1.

Nota: hiperextensibilidade da pele e hipermobilidade articular são definidas como no SEDc.

SED CARDÍACA VALVAR (SEDcv)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Problemas cardíaco-valvares progressivos graves (valva aórtica, valva mitral);
  • Envolvimento da pele: hiperextensibilidade da pele, cicatrizes atróficas, pele fina, fácil hematoma; e
  • Hipermobilidade articular (generalizada ou localizada a pequenas articulações).

Existem quatro critérios menores. Padrões clínicos mínimos sugerindo SEDcv são o primeiro critério principal mais uma história familiar compatível com transmissão autossômica recessiva e um outro critério principal ou pelo menos dois critérios secundários.

Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular. A SED valvular cardíaca é herdada no padrão autossômico recessivo. O SEDcv é causado por uma falta completa da cadeia proa2 do colágeno tipo I devido a mutações COL1A2 bialélicas, que levam ao decaimento do mRNA mediado sem sentido. COL1A2 é o único gene associado ao SEDcv.

SED VASCULAR (SEDv)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • História familiar de SEDv com variante causal documentada em COL3A1 ;
  • Ruptura arterial em idade jovem;
  • Perfuração espontânea do cólon sigmóide na ausência de doença diverticular conhecida ou outra patologia intestinal;
  • Ruptura uterina durante o terceiro trimestre na ausência de cesárea anterior e / ou rupturas periparto graves do períneo; e
  • Formação de fístula do seio carotídeo cavernoso na ausência de trauma.

Existem doze critérios menores. Os padrões clínicos mínimos que sugerem a realização de estudos diagnósticos SEDv são: história familiar da doença, ruptura ou dissecção arterial em indivíduos com menos de 40 anos de idade; ruptura inexplicada do cólon sigmóide: ou pneumotórax espontâneo na presença de outras características consistentes com SEDv. O teste de SEDv também deve ser considerado na presença de uma combinação de outros critérios “menores”.

Um diagnóstico final requer confirmação por testes genéticos. A SED vascular é herdada no padrão autossômico dominante. Pacientes com SEDv geralmente têm uma mutação heterozigótica no gene COL3A1, com a rara exceção de mutações específicas de substituição arginina para cisteína heterozigótica em COL1A1 que também estão associadas à fragilidade vascular e mimetizam COL3A1 - SEDv. Em casos muito raros, variantes patogênicas bialélicas em COL3A1 podem ser identificadas.

SED HIPERMÓVEL (SEDh)[editar | editar código-fonte]

O diagnóstico de SED hipermóvel (SEDh) permanece clínico; não há nenhuma causa genética molecular ainda identificada, portanto, não há teste disponível para quase todos com SEDh.

Há um espectro clínico que varia desde hipermobilidade articular assintomática, passando por hipermobilidade “não sindrômica” com manifestações secundárias, até SEDh.

Um diagnóstico de SEDh deve ser atribuído apenas aqueles que atendem a todos os critérios, o que deve ajudar nos esforços de pesquisa para descobrir a (s) causa (s) genética (s) subjacente (s) que, por sua vez, podem ajudar no manejo clínico. Como este é um diagnóstico clínico, é importante estar relativamente confiante de que o diagnóstico não é, em vez disso, um dos muitos outros distúrbios do tecido conjuntivo. O hipermóvel SED é herdado no padrão autossômico dominante .

O diagnóstico clínico de SEDh precisa da presença simultânea de critérios 1 e 2 e 3. Este é um conjunto complexo de critérios.

1. Hipermobilidade articular generalizada (HAG); e[editar | editar código-fonte]

2. Dois ou mais dos seguintes recursos devem estar presentes (A & B, A & C, B & C ou A & B & C)[editar | editar código-fonte]

Característica A - manifestações sistêmicas de um distúrbio do tecido conjuntivo mais generalizado (um total de cinco em doze deve estar presente)

Característica B - história familiar positiva, com um ou mais parentes de primeiro grau atendendo independentemente os critérios diagnósticos atuais para SEDh

Característica C - complicações musculoesqueléticas (deve ter pelo menos uma de três);

A pele é hiperextensível para a SED Hipermóvel pode ser considerada quando maior que 1.5 cm para a parte distal dos antebraços e dorso das mãos.

3. Todos esses pré-requisitos devem ser atendidos[editar | editar código-fonte]

Ausência de fragilidade incomum da pele, exclusão de outras doenças hereditárias e adquiridas do tecido conjuntivo, incluindo condições reumatológicas autoimunes, e exclusão de diagnósticos alternativos que também podem incluir hipermobilidade articular por meio de hipotonia e / ou frouxidão do tecido conjuntivo.

Há uma série de doenças que podem acompanhar o SEDh, embora não haja dados suficientes para que se tornem critérios de diagnóstico. Mesmo que estejam associados a SEDh, não é comprovado que sejam o resultado de SEDh e não são específicos o suficiente para serem critérios de diagnóstico. Alguns deles incluem distúrbios do sono, fadiga, taquicardia postural ortostática, distúrbios gastrointestinais funcionais, disautonomia, ansiedade e depressão. Essas condições podem ser mais debilitantes dos sintomas articulares; frequentemente prejudicam a vida diária e devem ser considerados e tratados.

SED ARTROCALASIA (SEDa)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Luxação congênita do quadril bilateral;
  • Hipermobilidade Articular Generalizada grave, com múltiplas luxações / subluxações; e
  • Hiperextensibilidade da pele.

Existem cinco critérios menores. Os critérios mínimos para SEDa são luxação bilateral congênita do quadril (critério principal 1) mais: hiperextensibilidade da pele (critério principal 3); ou Hipermobilidade grave (critério 2 maior) com pelo menos dois critérios menores.

Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular. SED Artrocalasia é herdada no padrão autossômico dominante. SEDa é causada por mutações heterozigotas em COL1A1 ou COL1A2 , que causam a perda total ou parcial do exon 6 do respectivo gene. Nenhum outro gene está associado a SEDa. A ausência de uma mutação causal em COL1A1 ou COL1A2 que leva à deleção completa ou parcial do exon 6 de qualquer um dos genes exclui o diagnóstico de SEDa.

SED DERMATOPARAXIS (SEDd)[editar | editar código-fonte]

Existem nove critérios principais e onze critérios secundários. Os critérios mínimos sugestivos de SEDd incluem os dois critérios principais de fragilidade extrema da pele e características craniofaciais características, além de: um outro critério principal ou três critérios secundários.

Um diagnóstico final requer confirmação por teste molecular. SED Dermatosparaxis é herdada no padrão autossômico recessivo. SEDd é causado por mutações bialélicas em ADAMTS2 . É o único gene associado ao SEDd.

SED CIFOESCOLIÓTICA (SEDk)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Hipotonia muscular congênita;
  • Cifoescoliose congênita ou de início precoce (progressiva ou não progressiva); e
  • Hipermobilidade Articular Generalizada com luxações / subluxações (ombros, quadris e joelhos em particular).

Existem dez critérios menores, bem como critérios menores específicos do gene (quatro para PLOD1 e quatro para FKBP14). Os critérios mínimos sugestivos para SEDk são 1 e 2 dos critérios principais - hipotonia muscular congênita e cifoescoliose congênita / de início precoce - mais: critério principal 3 ou três critérios secundários (geral ou específico do gene).

Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes. A SED cifoescoliótica é herdada no padrão autossômico recessivo. A maioria dos pacientes com SEDk apresenta mutações bialélicas em PLOD1 ; recentemente, mutações bialélicas foram identificadas em FKBP14 em pacientes que apresentam um fenótipo que clinicamente se sobrepõe amplamente ao SEDk-PLOD1. A confirmação laboratorial deve começar com um teste de urina usando cromatografia líquida de alto desempenho (para avaliar a proporção de reticulações de lisil-piridinolina para hidroxilisil-piridinolina; uma proporção normal é ~ 0,2, enquanto a faixa de SEDk-PLOD1 é 2-9). Este método é rápido e econômico e também pode ser usado para determinar o estado patogênico de uma variante de significado incerto. A análise molecular pode ser feita se o teste de urina for normal. Enquanto a ausência de uma relação LP / HP urinária anormal exclui o diagnóstico de SEDk-PLOD1, a ausência de achados genéticos confirmatórios não exclui o diagnóstico de SEDk, pois outros genes ainda a serem descobertos podem estar associados a este fenótipo; no entanto, diagnósticos alternativos devem ser considerados na ausência de Mutações PLOD1 ou FKBP14 .

SÍNDROME DA CÓRNEA FRÁGIL (SCF)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Córnea fina, com ou sem ruptura (espessura central da córnea frequentemente <400 µm);
  • Ceratocone progressivo de início precoce;
  • Ceratoglobus progressivo de início precoce; e
  • Esclera azul.

Existem quatorze critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir a SCF são o primeiro critério principal, além de: pelo menos um outro critério principal; ou três critérios menores.

Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes moleculares. A síndrome da córnea frágil é herdada no padrão autossômico recessivo. O SCF é causado por mutações bialélicas no ZNF469 ou PRDM5. Pelo menos uma família com fenótipo clínico de SCF não abrigava mutações nesses genes, sugerindo que pelo menos um outro gene pode estar associado ao SCF.

SED ESPONDILODISPLÁTICA (SEDe)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Baixa estatura (progressiva na infância);
  • Hipotonia muscular (variando de congênita grave a leve de início tardio); e
  • Curvatura de membros.

Existem cinco critérios gerais menores, além de critérios específicos do gene para B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13. A SED espondilodisplásica é herdada no padrão autossômico recessivo. Os critérios mínimos necessários para sugerir um diagnóstico de SEDe são o primeiro e o segundo critérios principais, além das anormalidades radiográficas características e pelo menos três critérios menores (gerais ou específicos do gene).

SED MUSCULOCONTRATURAL (SEDmc)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Contraturas múltiplas congênitas, caracteristicamente contraturas em adução-flexão e / ou pés equinovaro (pé torto);
  • Características craniofaciais características, que são evidentes no nascimento ou na primeira infância; e
  • Características cutâneas características, incluindo hiperextensibilidade da pele, fácil hematomas, fragilidade da pele com cicatrizes atróficas, aumento do enrugamento palmar.

Existem quinze critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir SEDmc são: ao nascer ou na primeira infância, critérios principais 1 e 2; na adolescência e na idade adulta, principais critérios 1 e 3.

Um diagnóstico final requer confirmação por meio de testes moleculares. A SED musculocontratural é herdada no padrão autossômico recessivo. A SED musculocontratural é causada por mutações bialélicas no CHST14. Algumas mutações foram identificadas no gene DSE em pacientes com fenótipo semelhante.

SED MIOPÁTICA (SEDm)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Hipotonia muscular congênita e / ou atrofia muscular, que melhora com a idade;
  • Contraturas da articulação proximal (joelho, quadril e cotovelo); e
  • Hipermobilidade das articulações distais.

Existem quatro critérios menores. Os critérios mínimos necessários para sugerir um diagnóstico de SEDm são o primeiro critério principal mais um outro critério principal ou três critérios secundários.

Um diagnóstico final requer teste molecular. A SED miopática é herdada no padrão autossômico dominante ou autossômico recessivo. SEDm é causado por mutações heterozigóticas ou bialélicas em COL12A1 , e o fenótipo clínico se sobrepõe altamente às miopatias relacionadas ao colágeno tipo VI. Não se sabe se outros genes, ainda a serem descobertos, estão associados a este fenótipo. Caso nenhuma mutação COL12A1 seja identificada, diagnósticos alternativos, especialmente distrofia muscular congênita de Ullrich relacionada ao colágeno VI e miopatia de Bethlem, devem ser considerados.

SED PEDIODONTAL (SEDp)[editar | editar código-fonte]

Os principais critérios são:

  • Periodontite severa e intratável de início precoce (infância ou adolescência);
  • Falta de gengiva inserida;
  • Placas pré-tibiais; e
  • História familiar de um parente de primeiro grau que atende aos critérios clínicos.

Existem oito critérios menores. Os critérios mínimos exigidos para sugerir SEDp são o primeiro critério ou o segundo critério, mais pelo menos dois outros critérios principais e um critério secundário.

Um diagnóstico final requer teste molecular. A SED periodontal (SEDp) é herdada no padrão autossômico dominante. O SEDp é causado por mutações de ganho de função em heterozigose em C1R ou C1S . No momento, não se pode afirmar se a ausência de mutações C1R ou C1S exclui o diagnóstico porque a experiência com o diagnóstico molecular é limitada.

Ver também[editar | editar código-fonte]

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

O Commons possui uma categoria com imagens e outros ficheiros sobre Síndrome de Ehlers-Danlos

http://asedh.org/queessed.php MedlinePlus : Ehlers-Danlos Syndrome Universidade de Washington Medicine . Explicação abrangente da doença e seus sintomas, e dicas para ter o seu tratamento.

https://www.ehlers-danlos.com/eds-types/ EDS Types. Explicação sobre os Subtipos da Síndrome de Ehlers-Danlos no site da The Ehlers Danlos Society.

Referências

  1. «Hypermobility Ehlers-Danlos Syndrome» (em inglês). Arthritis Insight. Consultado em 24 de julho de 2013 
  2. "Uncovered: How U.S. Health System Can Fail Even the Insured – A Woman Endures 16-Month Odyssey To Get a Diagnosis", John Carreyrou, Wall Street Journal, 16 de novembro de 2007.
  3. a b Malfait, Fransiska (17 March 2017). «The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes»  Verifique data em: |data= (ajuda)
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