Síndrome hemolítico-urêmica atípica

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Atypical hemolytic uremic syndrome
Glóbulos vermelhos danificados (esquistocitos).
Especialidade hematologia
Classificação e recursos externos
CID-10 D59.3
CID-9 283.11
MeSH D065766
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A síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa) é uma doença rara, grave, sistêmica e fatal, com uma evolução negativa.[1][2][3][4] A SHUa afeta crianças e adultos e está associada à microangiopatia trombótica (MAT).[4][5] A MAT resulta da formação de coágulos em pequenos vasos sanguíneos ao longo de todo o corpo que podem levar a complicações sistémicas em vários órgãos. [1][3][4] A SHUa é causada principalmente pela ativação crónica e descontrolada do sistema complemento, um componente do sistema imunitário que combate as infecções e serve como máquina de limpeza endógena de células mortas.[4][5][6][7][8] Normalmente, o sistema complemento é altamente autorregulado por determinadas proteínas que controlam os seus efeitos destrutivos mas, no caso da SHUa, esta regulação está comprometida — devido principalmente às mutações em proteínas reguladoras do complemento.[6][8] Perturbações nestes mecanismos de controlo podem levar à uma sobreativação do sistema complemento que, subsequentemente, origina lesões nos próprios tecidos corporais.[7][8] O rápido diagnóstico da doença e o início precoce do tratamento apropriado melhoram os resultados e possivelmente reduzem os riscos associados à MAT e consequentes complicações fatais, tais como insuficiência renal, acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco.[4][9][10][11]

Nomenclatura[editar | editar código-fonte]

A SHUa é uma forma da SHU (síndrome hemolítico-urêmica), que se apresenta majoritariamente em adultos e aparece em criança em apenas 5 a 10% dos casos.[12] A maioria dos casos de SHU em crianças são provocados por uma infeção pela bactéria Escherichia coli produtora da toxina Shiga, sendo esta forma designada por SHU-ECTS (muitas vezes referida como (D+)SHU). Em algumas publicações a SHUa foi descrita como uma síndrome hemolítico-urémica sem diarreia ((D-)SHU).[12] Contudo, esta nomenclatura pode ser considerada enganadora, pois até 30% dos pacientes apresentaram sinais de diarreia.[13] Foi sugerido que a terminologia da (D-)SHU seja retirada.[12]

Epidemiologia[editar | editar código-fonte]

A SHUa pode ser esporádica ou familiar,[2][14] e não parece variar com a etnia, o género ou a área geográfica.[12] Como é expectável para uma doença rara, os dados sobre a incidência dessa síndrome são limitados. Um registo europeu que envolveu 167 pacientes pediátricos documentou 3,3 casos por milhão de crianças, com taxas mais baixas entre os adultos.[15][16] Um estudo recente que envolveu 214 pacientes com SHUa apresentou ocorrências semelhantes na infância (41,6%) e na idade adulta (58,4%).[17] O site da internet Orphanet (um portal para doenças raras e medicamentos órfãos) reporta uma prevalência de 1 a 9 casos por milhão de pessoas.[18]

Patogénese[editar | editar código-fonte]

A SHUa é induzida por uma ativação crónica e descontrolada do complemento levando à lesão endotelial e do órgão alvo.[5][6] Em indivíduos saudáveis, o sistema complemento é responsável por atacar e destruir agentes patogénicos, como por exemplo bactérias, vírus ou células corporais alteradas e remover restos celulares.[7][8][19] Consiste em três vias diferentes: via clássica, via da lectina e via alternativa.[8] Enquanto as duas primeiras vias ocorrem como resultado de ligação a complexos imunes ou a microrganismos, respectivamente, a via alternativa está constantemente ativada, causando, assim, uma indução contínua do complexo de ataque à membrana (MAC) que provoca lise da célula.[19]Por isso, é essencial que o corpo controle rigorosamente o sistema complemento de forma a evitar danos nos tecidos e órgãos saudáveis.[14] Mutações genéticas das proteínas reguladoras do complemento (por exemplo, CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 e trombomodulina) perturbam o frágil equilíbrio da via do complemento na SHUa.[6][20][21][22] A atividade contínua e descontrolada do complemento resulta em dano das células endoteliais (células que revestem os vasos sanguíneos). A ativação sustentada subsequente das plaquetas e dos leucócitos provocam MAT e, consequentemente, isquemia, inflamação dos vasos sanguíneos que originam danos irreversíveis dos tecidos, falha de vários órgãos e, muitas vezes, a morte.[4][9][20][21] A maioria das mutações tem uma penetrância de aproximadamente 50% e os fatores ambientais também parecem desempenhar um papel importante na patogénese.[23][24]

Apresentação clínica[editar | editar código-fonte]

A SHUa apresenta-se muitas vezes com sintomas não-específicos, tais como indisposição e fadiga.[12] Mais da metade dos pacientes apresenta lesões nos rins incluindo doença renal terminal (DRT).[6] Os sinais e sintomas comuns são creatinina elevada[25][26][27], oligúria,[4] edema, [26] hipertensão arterial,[5] redução da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) [4][27] ou proteinúria.[25] Outros sistemas, excluindo os rins, podem apresentar sintomas, incluindo pródromos:

Algumas doenças levam os pacientes com SHUa à um risco elevado de manifestações de MATs.[23][35][16]. Os pacientes com SHUa apresentaram manifestações de MAT em condições como:[5][16][36][37]

Prognóstico[editar | editar código-fonte]

Os pacientes com SHUa têm um prognóstico pouco favorável em longo prazo.[20] Cerca de 79% dos pacientes com SHUa morrem ou ficam com lesões renais permanentes num espaço de três anos, apesar de receberem cuidados médicos.[5] O transplante renal em pacientes com SHUa com doença renal terminal é raramente considerado devido à alta incidência de recorrência da doença e falência do enxerto em cerca de 90% dos pacientes com nova MAT.[14] Consequentemente, a maioria dos pacientes com SHUa com doença renal terminal são submetidos a diálise crónica, o que está associado a um prognóstico pouco favorável.[38][39] O transplante combinado de rim e fígado já foi tentado em pacientes com SHUa mas este procedimento complexo apresenta uma taxa de mortalidade muito elevada (um em cada dois casos).[40]

Diagnóstico[editar | editar código-fonte]

A SHUa manifesta-se de acordo com as características clínicas da MAT (trombocitopenia, hemólise microangiopática e sintomas de disfunção orgânica).[4] Contudo, a SHUa não é a única doença que causa MAT sistémica, o que acentua a importância de um diagnóstico diferencial. As outras grandes MATs são a púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica devida à Escherichia coli produtora de toxinas Shiga (SHU-ECTS).[4][41][42] Após confirmação da MAT utilizando valores laboratoriais para a trombocitopenia e para a hemólise microangiopática, além de medidas sintomáticas para a disfunção orgânica, é essencial diagnosticar a causa subjacente da doença. Um teste de atividade da ADAMTS13 pode confirmar a PTT ou a SHUa enquanto um teste de toxinas Shiga pode detetar a SHU-ECTS:[4]

  • Uma atividade de ADAMTS13 igual ou inferior a 5% confirma um diagnóstico de PTT
  • Um teste positivo de toxinas Shiga em amostras de fezes e a evidência de infeção por ECTS em amostras serológicas confirma um diagnóstico de SHU-ECTS [43]
  • Uma atividade de ADAMTS13 superior a 5% e a ausência de toxinas Shiga em amostras de fezes aumenta a probabilidade de um diagnóstico de SHUa positivo

Na ausência de resultados de ADAMTS13, é possível recorrer aos níveis de creatinina sérica e à contagem de plaquetas para prever a atividade de ADAMTS13 em pacientes com MAT.[44] Um nível de creatinina sérica >150–200 μmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) em adultos ou uma contagem de plaquetas de >30 000/mm3 eliminam praticamente um diagnóstico de deficiência grave de ADAMTS13 e, consequentemente, de PTT.[44] Embora a SHUa seja uma doença predominantemente genética, 30–50% dos pacientes não apresentam uma mutação genética identificável.[1][4][5][45] Por conseguinte, os testes genéticos não são uma alternativa confiável no diagnóstico da doença.[1][4] Nem todas as mutações genéticas conhecidas têm implicações no prognóstico.[4] Por esta razão, e dada a disponibilidade limitada de testes genéticos devido aos elevados custos implicados e à morosidade da análise dos resultados, tal teste não é adequado para a avaliação inicial e gestão da SHUa.[4][46]

Tratamento[editar | editar código-fonte]

Substituição/perfusão de plasma (SP/PP)[editar | editar código-fonte]

Embora a SP/PP seja frequentemente utilizada, não há ensaios controlados que atestem a sua segurança e eficácia no tratamento da SHUa.[47] Alguns pacientes apresentaram melhorias em termos hematológicos mas,[4][12][48] apesar da aplicação inicial de SP/PP, verificou-se a persistência de desregulação complementar e MAT em outros pacientes.[12][46][49] Isto pode dever-se ao facto de que a SP/PP não é suficiente para remover fatores de mutação complementar ou substituir fatores deficientes,[9][38] implicando que a SP/PP produz uma resposta clínica limitada.[4][50] A American Society for Apheresis atribui um grau de recomendação 2C/fraco à SP/PP para tratamento da SHUa devido à qualidade «baixa» e «muito baixa» de evidências que comprovem a sua utilização.[51]

Diálise crónica[editar | editar código-fonte]

Os pacientes com SHUa com doença renal em fase terminal são geralmente submetidos à diálise, a qual resulta numa taxa de 50% de sobrevida em 5 anos.[52] Visto que a ativação sistémica e descontrolada do complemento continua nos pacientes com SHUa em diálise,[34] estes apresentam uma atividade do complemento mais pronunciada do que pacientes em diálise crónica sem SHUa.[53] Os pacientes com SHUa em diálise ainda correm o risco de MAT em outros órgãos.[34][53][54][55][56][57][47]

Transplante[editar | editar código-fonte]

Apesar do seu histórico de utilização em pacientes com SHUa, o transplante renal não resolve a ativação descontrolada do complemento que conduz à MAT sistémica progressiva.[46] Dependendo da mutação genética, cerca de 90% dos pacientes com SHUa voltam a sofrer da doença após um transplante renal.[13][46] Depois de um transplante renal, a ativação descontrolada do complemento que se segue associada à SHUa causa perda do enxerto, o que não pode ser recuperado com SP/PP na maioria dos pacientes.[6][58] O transplante combinado de rim e fígado só está disponível para muito poucos pacientes devido à escassez de órgãos sólidos. Além disso, a inflamação e a MAT persistem em outros órgãos e existe um risco considerável de morte que muitos médicos e pacientes consideram excessivo.[5][6]

Eculizumab[editar | editar código-fonte]

Aprovado pelo FDA em 2011 para tratar SHUa.[59]

Referências[editar | editar código-fonte]

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