Zidovudina

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Ir para: navegação, pesquisa
NoFonti.svg
Esta página ou secção cita fontes confiáveis e independentes, mas que não cobrem todo o conteúdo (desde março de 2014). Por favor, adicione mais referências e insira-as corretamente no texto ou no rodapé. Material sem fontes poderá ser removido.
Encontre fontes: Google (notícias, livros e acadêmico)
Estrutura química de Zidovudina
Zidovudine-3D-balls.png
Zidovudina
Star of life caution.svg Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
1-[(2R,4S,5S)- 4-azido-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl]- 5-methyl-pyrimidine-2,4-dione
Identificadores
CAS 30516-87-1
ATC J05AF01
PubChem 35370
Informação química
Fórmula molecular C10H13N5O4
Massa molar 267.242 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade  ?
Ligação a proteínas 30 à 38 %
Metabolismo Hepático
Meia-vida  ?
Excreção Renal
Considerações terapêuticas
Administração Oral, IV.
DL50  ?

A zidovudina ou AZT (azidotimidina) é um fármaco utilizado como antirretroviral, inibidor da transcriptase reversa (inversa). Indicado para o tratamento da AIDS e contágio por Pneumocystis jirovecii. Foi uma das primeiras drogas aprovadas para o tratamento da AIDS (no Brasil) ou SIDA (em Portugal).

Atualmente é usado no tratamento de infecções por VIH, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, sendo neste último país um medicamento de uso exclusivo hospitalar. Sua fórmula química é: C10H13N5O4

Histórico[editar | editar código-fonte]

A zidovudina foi a primeira droga aprovada para o tratamento da infecção do VIH/SIDA. Jerome Horwitz do Barbara Ann Karmanos Cancer Institute e Wayne State University School of Medicine sintetizou o AZT em 1964[1] [2] , usando uma bolsa Federal do US National Institutes of Health (NIH). O AZT foi originalmente pensado como uma droga anticancro, mas foi arquivada quando se conclui que não era suficientemente efectiva contra tumores em ratos.[3]

Em 1974 W. Ostertag do Instituto Max Planck na Alemanha obteve indícios que o AZT era activo numa cultura de retrovirus de ratos [4] . Em 1984, pouco após a confirmação de que o HIV era a causa da SIDA/AIDS, os cientistas na Burroughs Wellcome Co. (BW) começaram a pesquisar novos compostos para tratar a doença. Burroughs Wellcome já tinha experiência nas doenças virais, liderada por cientistas que incluíam Gertrude Elion, David Barry, Phil Furman, Marty St. Clair, Janet Rideout, Sandi Lehman entre outros. O seu esforço de investigação focou-se na enzima viral Transcriptase reversa. A Transcriptase reversa é uma enzima que os retrovírus, incluindo o VIH, utilizam para se replicarem. Os cientistas na BW começaram por identificar e sintetizar compostos e desenvolver um teste de despistagem para actividade contra retrovírus nos ratos. Um composto com o código BW A509U foi testado e demonstrou uma potente actividade contra os vírus destes roedores.

Na mesma altura, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, e Robert Yarchoan do National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos da América tinham começado também os seu próprio programa independente para desenvolverem uma terapia para a SIDA/AIDS. Os cientistas na BW não estava a trabalhar directamente no VIH, e como tal os dois grupos decidiram trabalhar em conjunto. Em Fevereiro de 1985, os cientistas da NCI demonstraram que o BW A509U tinham uma actividade potente contra o VIH no tubo de ensairo, e alguns meses mais tarde, começaram a fase 1 inicial de ensaios clínicos do AZT na NCI, em colaboração com cientistas da Burroughs Wellcome e da Duke University [5] [6] [7] . Este ensaio demonstrou que a droga podia ser administrada com segurança a pacientes com VIH e que podia aumentar as contagens de CD4 em doentes com VIH incluindo os com SIDA/AIDS.

Um teste aleatório com controlo por placebo do AZT foi subsequentemente realizado pela Burroughs-Wellcome, no qual foi demonstrado que o AZT podia prolongar a vida de pacientes com SIDA/AIDS.[8] Burroughs Wellcome Co. pediu a patente do AZT em 1985. A Food and Drug Administration (FDA) aprovou a droga (através do então recentemente criado FDA accelerated approval system) para uso contra VIH, SIDA/AIDS, e AIDS Related Complex (ARC, um dermo médico que deixou de ser usado para doenças pré-SIDA/AIDS) em 20 de Março de 1987,[9] . O tempo entre a primeira demonstração que o AZT era activo contra o VIH no laboratório e a sua aprovação foi de apenas 25 meses, que é um dos mais curtos períodos de desenvolvimento de uma droga na história recente.

O AZT foi subsequentemente aprovado como tratamento preventivo em 1990. Foi inicialmente administrado em doses muito maiores que as actuais, tipicamente 400 mg a cada quatro horas (mesmo durante a noite). No entanto, a falta de alternativas na altura para tratar a SIDA/AIDS afectou o rácio risco/benefício, com a garantida toxicidade da infecção HIV ultrapassando o risco de toxicidade da droga. Um dos efeitos secundários do AZT é anemia, uma queixa frequente nos ensaios clínicos.

Os regimes de tratamento actuais envolvem doses menores (e.g., 300 mg) de AZT tomados duas vezes ao dia, e quase sempre como parte da highly active antiretroviral therapy (HAART). O AZT é combinado com outras drogras para evitar a mutação do HIV em formas resistentes ao AZT[10] [11]

A estrutura cristalina do AZT foi referenciada por Alan Howie (Universidade de Aberdeen) em 1988.[12] No estado sólido o AZT forma uma rede de ligações de hidrogénio.


Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

É fosforilizada no interior da célula para monofosfato de zidovudina através da timidinocinase celular; o monofosfato se converte em difosfato pela ação da dimitilatocinase celular e logo se converte em trifosfato através de outras enzimas celulares.

O trifosfato de zidovudina compete como substrato com o trifosfato de timidina natural para se incorporar às cadeias do DNA viral, que se formam pela ação da transcriptase inversa do retrovírus (DNA polimerase dependente de RNA).

Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA, já que o grupo 3'-azida impede novas uniões fosfodiéster-5'-3' e, portanto, inibe a divisão do vírus. A afinidade da zidovudina com a transcriptase inversa do retrovírus é maior que com a-DNA-polimerase humana e permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a replicação celular.

O ácido acetilsalicílico (aspirina) interage com a zidovudina ficando mais difícil de ser eliminada e mais tóxica então deve ser evitado.

Efeitos colaterais[editar | editar código-fonte]

Os efeitos colaterais mais comuns (>1%) foram:

Nomes comerciais[editar | editar código-fonte]

Crítica[editar | editar código-fonte]

O filme vencedor de 3 Oscars baseado em fatos reais Clube de Compras Dallas (Dallas Buyers Club, 2013) faz uma dura crítica sobre a toxidade do medicamento AZT, a forma em que a dosagem foi medicada, a distribuição do medicamento e a indústria farmacêutica do AZT nos primeiros pacientes de AIDS na década de 80.

Bibliografia[editar | editar código-fonte]

  • Duesberg PH, Inventing the AIDS Virus, Regnery Press, Washington DC, 1996 pp309–59
  • Maggiore, Christine, E SE TUDO O QUE VOCÊ OUVIU SOBRE A AIDS ESTIVER ERRADO?, Paulus Editora, 2003, pp33–35
  • Frenkel L et col, T-cell subset changes in HIV-infected children treated with zidovudine (AZT). Int Conf AIDS. 1990 Jun 20-23; 6: 200 (abstract no. F.B.490). University of California, Los Angeles, CA, USA [1]
  • MA Fischl, The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial, The New English Journal of Medicine, July 23, 1987

Referências

  1. Horwitz, J. P.; Chua, J.; Noel, M.; J. Org. Chem. 1964, 29, 2076.
  2. Oral account of the history of AZT by its main protagonists in the documentary film I am alive today - History of an AIDS drug (2002).
  3. A Failure Led to Drug Against AIDS. Published in the New York Times on September 20, 1986; accessed March 17, 2008.
  4. W. Ostertag et al., Induction of Endogenous Virus and of Thymidine Kinase by Bromodeoxyuridine in Cell Cultures Transformed by Friend Virus, PNAS, 1974 71:4980–4985.
  5. Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S (1985). «3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro.». Proc Natl Acad Sci USA [S.l.: s.n.] 82 (20): 7096–100. doi:10.1073/pnas.82.20.7096. PMID 2413459. 
  6. Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S (1989). «Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides.». N Engl J Med [S.l.: s.n.] 321 (11): 726–38. PMID 2671731. 
  7. Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D (1986). «Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex.». Lancet [S.l.: s.n.] 1 (8481): 575–80. doi:10.1016/S0140-6736(86)92808-4. PMID 2869302. 
  8. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT; et al. (1987). «The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial.». N Engl J Med [S.l.: s.n.] 317 (4): 185–91. PMID 3299089. 
  9. Cimons, Marlene (21 March 1987). «U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients». Los Angeles Times [S.l.: s.n.] p. 1. 
  10. De Clercq E (1994). «HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors.». Biochem Pharmacol [S.l.: s.n.] 47 (2): 155–69. doi:10.1016/0006-2952(94)90001-9. PMID 7508227. 
  11. Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (1988). «AIDS therapies.». Sci Am [S.l.: s.n.] 259 (4): 110–9. PMID 3072667. 
  12. Dr. Alan Howie. «Dr Alan Howie». University of Aberdeen. Consultado em 2006-01-18.