Fey começou a trabalhar com humor como uma artista convidada no The Second City, um grupo de comédia de improvisação baseado em Chicago. Ela, então, juntou-se ao SNL como argumentista, tornando-se mais tarde na argumentista-chefe e numa artista conhecida por sua posição como co-apresentadora do segmento Weekend Update. Em 2004, ela adaptou o argumento de Mean Girls, no qual também co-estrelou. Depois de deixar o SNL em 2006, criou a sua própria série de televisão, 30 Rock, uma comédia de situação vagamente baseada em suas experiências como guionista-chefe do SNL. Na série, Fey interpreta a guionista principal de uma série fictícia de comédia, intitulada The Girlie Show with Tracy Jordan (TGS). Em 2008, a actriz estrelou a comédia Baby Mama ao lado da ex-co-estrela do SNLAmy Poehler. De seguida, apareceu nos filmes de comédia de 2010 Date Night e Megamind.
Durante a sua carreira, Fey recebeu sete Emmy Awards, três Globos de Ouro, quatro Screen Actors Guild Awards e quatro Writers Guild of America Awards. Além disso, recebeu uma nomeação para um Grammy Award em 2012 pelo livro Bossypants. Ela foi apontada como a artista que teve o maior impacto na cultura e no entretenimento em 2008 pela Associated Press, que a atribuiu o prémio "Animadora do Ano" por seu retrato satírico da candidata vice-presidencial republicana Sarah Palin em várias aparições no SNL. Em 2010, Fey foi a vencedora do Prémio Mark Twain para Humor Americano, sendo a mais jovem vencedora do prémio até então. Em Janeiro de 2013, juntamente com Poehler, Fey apresentou a cerimónia dos Globos de Ouro, marcando assim a primeira vez que a entrega de prémios foi apresentada por pessoas do sexo feminino. O desempenho da dupla foi bastante aclamado pela crítica, ao ponto de elas terem sido convidadas novamente a apresentar as cerimónias dos dois anos seguintes.
Saturday Night Live (abreviado como SNL) é um programa de televisãoamericano de fim de noite de comédia e variedades exibido ao vivo criado por Lorne Michaels e desenvolvido por Dick Ebersol. O seriado estreou na rede de televisãoNational Broadcasting Company (NBC) em 11 de Outubro de 1975, sob o título original de NBC's Saturday Night. O show gira em torno de uma série de rábulas parodiando a cultura e a política americana, realizado por um variado e vasto repertório de elenco e por novos membros do elenco. Entre estas rábulas, se destaca o Weekend Update, um programa de notícias com vistas satíricas das notícias actuais, que foi realizado em todos os episódios do show. Cada episódio é apresentado por uma celebridade que oferece um monólogo de abertura, e muitas vezes participa de rábulas com o elenco, e dispõe de um convidado musical que também interpreta alguma canção. O SNL normalmente começa com uma rábula cold open que termina com alguém quebrando o personagem e proclamando "Live from New York, its Saturday Night!", iniciando o show.
Michaels deixou a série em 1980 para explorar outras oportunidades, e foi substituído por Jean Doumanian, que levou o show para comentários desastrosos e foi substituído por Ebersol depois de uma temporada. Ebersol continuou a executar o programa até 1985, quando Michaels retornou e onde se manteve desde então. Muitos membros do elenco do SNL encontraram estrelato nacional quando se apresentaram no show e conseguiram sucesso no cinema e na televisão, tanto na frente e atrás da câmara. Em particular, o SNL ajudou a lançar as carreiras de Dan Aykroyd, John Belushi, Chevy Chase, Jimmy Fallon, Will Ferrell, Tina Fey, Jon Lovitz, Eddie Murphy, Bill Murray e Amy Poehler.
Fey também foi nomeada para os prémios por nove vezes por sua performance como argumentista, vencendo o Emmy em 2008 pelo episódio "Cooter" da série de televisão30 Rock e os The Comedy Awards em 2011. Em 2005, Tina recebeu uma nomeação aos Teen Choice Awards por suas performances como comediante. A actriz também venceu o prémio de "Melhor Série de Comédia" pela sua performance como produtora executiva e guionista por várias vezes pela série 30 Rock e pelo programa Saturday Night Live (SNL), incluindo nos Writers Guild of America Awards, nos prémios Emmy, nos Globos de Ouro, entre outros.