Mostrar código-fonte de Fator de transformação do crescimento beta

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[[File:Computer_graphic_of_tgf-beta.jpg|ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Computer_graphic_of_tgf-beta.jpg|miniaturadaimagem|300x300px|Computação gráfica do TGF-beta. O TGF-beta é uma citocina com três isoformas diferentes , que regula muitas funções celulares, incluindo proliferação, diferenciação, adesão e migração celular.]]

O '''fator de crescimento transformador beta''' ('''TGF-β''', '''TGFB''', '''TGF-beta''' ou '''TGF beta''', do inglês ''transforming growth factor beta'') é uma [[citocina]] multifuncional pertencente à superfamília do fator de crescimento transformador que inclui três<ref>{{cite journal |title=TGF-β: the master regulator of fibrosis |date=Junho de 2016 |journal=Nature Reviews Nephrology |issue=6 |last2=Nikolic-Paterson |first2=David J. |pages=325–338 |doi=10.1038/nrneph.2016.48 |pmid=27108839 |last3=Lan |first3=Hui Yao |volume=12 |last1=Meng |first1=Xiao-ming |s2cid=25871413}}</ref> [[Isoforma de proteína|isoformas]] diferentes de [[mamíferos]] (TGF-β 1 a 3, símbolos [[HGNC]]: TGFB1, TGFB2, TGFB3) e muitas outras [[Sinalização celular|proteínas de sinalização]] ([[inibina]]s, [[ativina]], [[hormônio anti-mülleriano]], [[proteína morfogenética óssea]], decapentaplégico [dpp] e VG-1.). As proteínas TGFB são produzidas por todas as linhagens de [[Leucócito|glóbulos brancos]]. Essa [[proteína]] que controla a proliferação, [[diferenciação celular]] e outras funções na maioria das [[célula]]s. Ela desempenha um papel na [[imunidade]], [[câncer]], [[doenças cardíacas]], [[diabetes]] e [[síndrome de Marfan]]. TGF-beta atua como um fator antiproliferativo em células epiteliais normais e em estágios iniciais da [[oncogênese]].

Complexos de TGF-β ativados com outros fatores para formar um complexo [[serina/treonina quinase]] que se liga aos receptores de TGF-β. Os receptores TGF-β são compostos por subunidades de receptores tipo 1 e tipo 2. Após a ligação do TGF-β, o receptor quinase tipo 2 fosforila e ativa o receptor quinase tipo 1 que ativa uma cascata de sinalização. Isso leva à ativação de diferentes substratos e proteínas reguladoras a jusante, induzindo a transcrição de diferentes [[Gene|genes]] alvo que funcionam na diferenciação, [[quimiotaxia]], proliferação e ativação de muitas células do [[Sistema imunitário|sistema imunológico]].<ref name="Massagué 616–630">{{cite journal |title=TGFβ signalling in context |date=Outubro de 2012 |journal=Nature Reviews. Molecular Cell Biology |issue=10 |pages=616–30 |doi=10.1038/nrm3434 |pmc=4027049 |pmid=22992590 |vauthors=Massagué J |volume=13}}</ref><ref>{{cite journal |title=Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signalling |date=Outubro de 1997 |journal=Nature |issue=6651 |pages=631–5 |bibcode=1997Natur.389..631N |doi=10.1038/39369 |pmid=9335507 |display-authors=6 |vauthors=Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P |volume=389 |s2cid=4311145}}</ref>

O TGF-β é secretado por muitos tipos de células, incluindo [[Macrófago|macrófagos]], em uma forma latente na qual é complexado com dois outros [[Polipeptídeo|polipeptídeos]], a proteína latente de ligação ao TGF-beta (LTBP) e o peptídeo associado à latência (LAP). As [[Protease|proteinases]] séricas, como a [[plasmina]], catalisam a liberação de TGF-β ativo do complexo. Isto ocorre frequentemente na superfície dos macrófagos onde o complexo latente de TGF-β está ligado ao CD36 através do seu ligante, a [[Trombospondina 1|trombospondina-1]] (TSP-1). Estímulos inflamatórios que ativam macrófagos aumentam a liberação de TGF-β ativo, promovendo a ativação da plasmina. Os macrófagos também podem [[Endocitose|endocitar]] complexos de TGF-β latentes ligados a IgG que são secretados pelas células plasmáticas e então liberar TGF-β ativo no [[Líquido extracelular|fluido extracelular]].<ref>[http://www.signaling-gateway.org/data/cgi-bin/ligand_desc_display.cgi?ligandabbr=TGF AfCS signaling gateway – data center – ligand description<!-- Bot generated title -->]</ref> Entre as suas principais funções está a regulação de processos inflamatórios, particularmente no [[intestino]].<ref name="ReferenceA">{{cite journal |url=https://zenodo.org/record/1234983 |title=Regulation of immune responses by TGF-beta |date=Abril de 1998 |journal=Annual Review of Immunology |issue=1 |pages=137–61 |doi=10.1146/annurev.immunol.16.1.137 |pmid=9597127 |vauthors=Letterio JJ, Roberts AB |volume=16}}</ref> O TGF-β também desempenha um papel crucial na diferenciação de [[Célula estaminal|células-tronco]], bem como na regulação e diferenciação de [[Linfócito T|células T]].<ref>{{cite journal |title=TGF-β control of stem cell differentiation genes |date=Julho de 2012 |journal=FEBS Letters |issue=14 |pages=1953–8 |doi=10.1016/j.febslet.2012.03.023 |pmc=3466472 |pmid=22710171 |vauthors=Massagué J, Xi Q |volume=586}}</ref><ref>{{cite journal |title=TGF-beta: a master of all T cell trades |date=Agosto de 2008 |journal=Cell |issue=3 |pages=392–404 |doi=10.1016/j.cell.2008.07.025 |pmc=3677783 |pmid=18692464 |vauthors=Li MO, Flavell RA |volume=134}}</ref>

Devido ao seu papel na regulação e diferenciação de células-tronco e imunológicas, é uma citocina altamente pesquisada nas áreas de [[câncer]], [[Doença autoimune|doenças autoimunes]] e [[Doença infecciosa|doenças infecciosas]].

A superfamília TGF-β inclui proteínas endógenas inibidoras do crescimento; um aumento na expressão de TGF-β frequentemente se correlaciona com a malignidade de muitos cânceres e um defeito na resposta de inibição do crescimento celular ao TGF-β. Suas funções imunossupressoras passam então a dominar, contribuindo para a [[Carcinogênese|oncogênese]].<ref>{{cite journal |title=TGFbeta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders |date=Outubro de 2000 |journal=Cell |issue=2 |pages=295–309 |doi=10.1016/S0092-8674(00)00121-5 |pmid=11057902 |vauthors=Massagué J, Blain SW, Lo RS |volume=103 |doi-access=free |s2cid=15482063}}</ref> A desregulação de suas funções imunossupressoras também está implicada na [[Patogénese|patogênese]] de doenças autoimunes, embora seu efeito seja mediado pelo ambiente de outras citocinas presentes.<ref name="ReferenceA" /><ref>{{Cite journal |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26704519/ |title=Transforming growth factor beta (TGF-β) isoforms in wound healing and fibrosis |date=Março de 2016 |journal=Wound Repair and Regeneration |issue=2 |last2=Otero-Vinas |first2=Marta |pages=215–222 |doi=10.1111/wrr.12398 |issn=1524-475X |pmid=26704519 |last3=Falanga |first3=Vincent |volume=24 |last1=Lichtman |first1=Michael K. |s2cid=4967954}}</ref>

== Estrutura ==
Os três principais tipos de TGF-beta em mamíferos são:

* TGF beta 1 – TGFB1<ref>{{OMIM|190180}}</ref><ref>Número de acesso do recurso de proteína universal [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P01137/entry P01137] na [[UniProt]].</ref>
* TGF beta 2 – TGFB2<ref>{{OMIM|190220}}</ref><ref>Número de acesso do recurso de proteína universal [https://www.uniprot.org/uniprot/P61812 P61812] na [[UniProt]].</ref>
* TGF beta 3 – TGFB3<ref>{{OMIM|190230}}</ref><ref>Número de acesso do recurso de proteína universal [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P10600/entry P10600] na [[UniProt]].</ref>

Um quarto membro, TGF beta 4, foi identificado em aves<ref name="Multiple forms of TGF-beta: distinc">{{cite book|title=Ciba Foundation Symposium 157 - Clinical Applications of TGF-β|last1=Roberts|first1=Anita B.|last2=Kim|first2=Seong-Jin|last3=Noma|first3=Takafumi|last4=Glick|first4=Adam B.|last5=Lafyatis|first5=Robert|last6=Lechleider|series=Novartis Foundation Symposia|volume=157|chapter=Multiple Forms of TGF-β: Distinct Promoters and Differential Expression|doi=10.1002/9780470514061.ch2|isbn=978-0-470-51406-1|pmid=1906395|year=2007|first6=Robert|last7=Jakowlew|first7=Sonia B.|last8=Geiser|first8=Andrew|last9=O'Reilly|first9=Michael A.|last10=Danielpour|first10=David|last11=Sporn|first11=Michael B.|pages=7–28}}</ref> - TGRB4 (sinônimos: fator beta-4 associado ao sangramento endometrial (EBAF), [[proteína precursora]] Lefty, LEFTA, Fator de Determinação Direita-Esquerda 2, LEFTYA, Fator de Determinação Direita-Esquerda A, Fator de Crescimento Transformador Beta-4, Proteína Lefty-2, Proteína Lefty-A<ref>{{cite journal |title=Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia |date=Julho de 2010 |journal=PLOS ONE |issue=7 |pages=e11493 |bibcode=2010PLoSO...511493J |doi=10.1371/journal.pone.0011493 |pmc=2901336 |pmid=20634891 |display-authors=6 |vauthors=Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC |volume=5 |doi-access=free}}</ref><ref>{{cite journal |title=A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause |date=Novembro de 2010 |journal=Human Genetics |issue=5 |pages=515–27 |doi=10.1007/s00439-010-0878-4 |pmc=2967297 |pmid=20734064 |display-authors=6 |vauthors=He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, Paré G, Chanock S, Ridker PM, Hunter DJ |volume=128}}</ref><ref>{{cite journal |title=Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries |journal=DNA Research |issue=2 |year=2005 |pages=117–26 |doi=10.1093/dnares/12.2.117 |pmid=16303743 |display-authors=6 |vauthors=Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, Wakamatsu A, Kimura K, Sakamoto K, Hatano N, Kawai Y, Ishii S, Saito K, Kojima S, Sugiyama T, Ono T, Okano K, Yoshikawa Y, Aotsuka S, Sasaki N, Hattori A, Okumura K, Nagai K, Sugano S, Isogai T |volume=12 |doi-access=free}}</ref><ref>{{cite journal |title=Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium |date=Fevereiro de 2005 |journal=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism |issue=2 |pages=1001–11 |doi=10.1210/jc.2004-1277 |pmid=15536155 |vauthors=Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P |volume=90 |doi-access=free}}</ref>). Um quinto membro, TGFB5, foi identificado apenas em sapos.<ref name="Multiple forms of TGF-beta: distinc" /><ref>{{cite journal |title=Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily |date=Julho de 1997 |journal=Frontiers in Bioscience |pages=a18-25 |doi=10.2741/a158 |pmid=9230066 |vauthors=Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I |volume=2}}</ref> 

As estruturas peptídicas das isoformas do TGF-β são altamente semelhantes (homologias da ordem de 70-80%). Todos eles são codificados como grandes precursores de proteínas; O TGF-β1 contém 390 [[Aminoácido|aminoácidos]] e o TGF-β2 e o TGF-β3 contêm, cada um, 412 aminoácidos. Cada um deles tem um [[peptídeo sinal]] [[N-terminal]] de 20 a 30 aminoácidos que necessitam para a secreção de uma célula, uma pró-região chamada peptídeo associado à latência (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1) , e uma região [[C-terminal]] de 112-114 aminoácidos que se torna a molécula madura de TGF-β após sua liberação da '''<u>região pró</u>''' por clivagem [[Proteólise|proteolítica]].<ref>{{cite journal |title=TGF-beta: from latent to active |date=Dezembro de 1999 |journal=Microbes and Infection |issue=15 |pages=1255–63 |doi=10.1016/S1286-4579(99)00259-2 |pmid=10611753 |vauthors=Khalil N |volume=1}}</ref> A proteína TGF-β madura [[Dímero|dimeriza]] para produzir uma proteína ativa de 25 kDa com muitos motivos estruturais conservados.<ref>{{cite journal |title=Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans |date=Maio de 2004 |journal=Developmental and Comparative Immunology |issue=5 |pages=461–85 |doi=10.1016/j.dci.2003.09.007 |pmid=15062644 |vauthors=Herpin A, Lelong C, Favrel P |volume=28}}</ref> O TGF-β possui nove resíduos de [[cisteína]] que são conservados em sua família. Oito formam [[Ligação dissulfeto|ligações dissulfeto]] dentro da proteína para criar uma estrutura de nó de cisteína característica da superfamília TGF-β. A nona cisteína forma uma ligação dissulfeto com a nona cisteína de outra proteína TGF-β para produzir um dímero.<ref>{{cite journal |url=https://zenodo.org/record/1230942 |title=Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily |date=Julho de 1992 |journal=Science |issue=5068 |pages=369–73 |bibcode=1992Sci...257..369D |doi=10.1126/science.1631557 |pmid=1631557 |vauthors=Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR |volume=257}}</ref> Acredita-se que muitos outros resíduos conservados no TGF-β formem uma [[Estrutura secundária da proteína|estrutura secundária]] através de interações hidrofóbicas. A região entre a quinta e a sexta cisteínas conservadas abriga a área mais divergente das proteínas TGF-β que está exposta na superfície da proteína e está implicada na ligação ao receptor e na especificidade do TGF-β.

== Complexo latente de TGF-β ==
Todos os três TGF-βs são sintetizados como moléculas precursoras contendo uma região propeptídeo além do homodímero de TGF-β.<ref>{{cite journal |url=https://zenodo.org/record/1233037 |title=Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells |journal=Nature |issue=6030 |year=1985 |pages=701–5 |bibcode=1985Natur.316..701D |doi=10.1038/316701a0 |pmid=3861940 |display-authors=6 |vauthors=Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, Roberts AB, Sporn MB, Goeddel DV |volume=316 |s2cid=4245501}}</ref> Após ser sintetizado, o homodímero TGF-β interage com um Peptídeo Associado à Latência (LAP), uma proteína derivada da região N-terminal do produto do gene TGF-β, formando um complexo denominado Pequeno Complexo Latente (SLC). Este complexo permanece na célula até ser ligado por outra proteína chamada Proteína Latente de Ligação ao TGF-β (LTBP), formando um complexo maior chamado Grande Complexo Latente (LLC). É esse LLC que é secretado para a [[matriz extracelular]] (MEC).<ref>{{cite journal |title=Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability |date=Março de 2005 |journal=The Journal of Biological Chemistry |issue=9 |pages=7409–12 |doi=10.1074/jbc.R400029200 |pmid=15611103 |vauthors=Rifkin DB |volume=280 |doi-access=free}}</ref>

Na maioria dos casos, antes da LLC ser secretada, o precursor do TGF-β é clivado do propeptídeo, mas permanece ligado a ele por ligações não covalentes.<ref>{{cite journal |title=Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human furin convertase |date=Maio de 1995 |journal=The Journal of Biological Chemistry |issue=18 |pages=10618–24 |doi=10.1074/jbc.270.18.10618 |pmid=7737999 |vauthors=Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R |volume=270 |doi-access=free}}</ref> Após sua secreção, ele permanece na matriz extracelular como um complexo inativado contendo tanto o LTBP quanto o LAP que precisa ser processado posteriormente para liberar o TGF-β ativo. A ligação do TGF-β ao LTBP é feita por ligação dissulfeto, o que permite que ele permaneça inativo, impedindo-o de se ligar aos seus receptores. Como diferentes mecanismos celulares requerem níveis distintos de sinalização de TGF-β, o complexo inativo desta citocina oferece oportunidade para uma mediação adequada da sinalização de TGF-β.<ref name="Annes03">{{cite journal |title=Making sense of latent TGFbeta activation |date=Janeiro 2003 |journal=Journal of Cell Science |issue=Pt 2 |pages=217–24 |doi=10.1242/jcs.00229 |pmid=12482908 |vauthors=Annes JP, Munger JS, Rifkin DB |volume=116 |doi-access=free}}</ref>

Existem quatro isoformas diferentes de LTBP conhecidas: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 e LTBP-4.<ref>{{cite journal |title=Latent transforming growth factor-beta binding proteins (LTBPs)--structural extracellular matrix proteins for targeting TGF-beta action |date=Junho de 1999 |journal=Cytokine & Growth Factor Reviews |issue=2 |pages=99–117 |doi=10.1016/S1359-6101(99)00010-6 |pmid=10743502 |vauthors=Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J |volume=10}}</ref> A [[mutação]] ou alteração de LAP ou LTBP pode resultar em sinalização inadequada de TGF-β. Camundongos sem LTBP-3 ou LTBP-4 demonstram [[Fenótipo|fenótipos]] consistentes com os fenótipos observados em camundongos com sinalização de TGF-β alterada.<ref>{{cite journal |title=Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer |date=Setembro de 2002 |journal=Genes & Development |issue=17 |pages=2264–73 |doi=10.1101/gad.229102 |pmc=186672 |pmid=12208849 |display-authors=6 |vauthors=Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T, Kuhlmeier K, Kirchner T, Jin S, Keski-Oja J, von Melchner H |volume=16}}</ref> Além disso, isoformas específicas de LTBP têm uma propensão a associar-se com isoformas específicas de LAP•TGF-β. Por exemplo, é relatado que o LTBP-4 se liga apenas ao TGF-β1,<ref>{{cite journal |title=Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta |date=Agosto de 2000 |journal=Molecular Biology of the Cell |issue=8 |pages=2691–704 |doi=10.1091/mbc.11.8.2691 |pmc=14949 |pmid=10930463 |vauthors=Saharinen J, Keski-Oja J |volume=11}}</ref> assim, a mutação no LTBP-4 pode levar a complicações associadas ao TGF-β que são específicas de tecidos que envolvem predominantemente o TGF-β1. Além disso, as diferenças estruturais dentro dos LAP proporcionam diferentes complexos latentes de TGF-β que são seletivos, mas a estímulos específicos gerados por ativadores específicos.

== Ativação ==
Embora o TGF-β seja importante na regulação de atividades celulares cruciais, apenas algumas vias de ativação do TGF-β são conhecidas atualmente, e o mecanismo completo por trás das vias de ativação sugeridas ainda não é bem compreendido. Algumas das vias de ativação conhecidas são específicas de [[Célula|células]] ou [[Tecido|tecidos]], enquanto outras são observadas em vários tipos de células e tecidos.<ref name="Annes03" /><ref>{{cite journal |title=New insights into TGF-beta-Smad signalling |date=Maio de 2004 |journal=Trends in Biochemical Sciences |issue=5 |pages=265–73 |doi=10.1016/j.tibs.2004.03.008 |pmid=15130563 |vauthors=ten Dijke P, Hill CS |volume=29}}</ref> [[Protease|Proteases]], [[Molécula de adesão celular|integrinas]], [[pH]] e [[Espécie reactiva de oxigénio|espécies reativas de oxigênio]] são apenas alguns dos fatores atualmente conhecidos que podem ativar o TGF-β, conforme discutido abaixo.<ref name="Stetler-Stevenson W.G. 1993">{{cite journal |url=https://zenodo.org/record/1234947 |title=Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis |journal=Annual Review of Cell Biology |year=1993 |pages=541–73 |doi=10.1146/annurev.cb.09.110193.002545 |pmid=8280471 |vauthors=Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA |volume=9}}</ref><ref name="Barcellos-Hoff, M. H 1996">{{cite journal |title=Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1 |date=Setembro de 1996 |journal=Molecular Endocrinology |issue=9 |pages=1077–83 |doi=10.1210/mend.10.9.8885242 |pmid=8885242 |vauthors=Barcellos-Hoff MH, Dix TA |volume=10 |doi-access=free}}</ref><ref name="Wipff08">{{cite journal |title=Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship |date=Setembro de 2008 |journal=European Journal of Cell Biology |issue=8–9 |pages=601–15 |doi=10.1016/j.ejcb.2008.01.012 |pmid=18342983 |vauthors=Wipff PJ, Hinz B |volume=87}}</ref> É bem sabido que as perturbações desses fatores de ativação podem levar a níveis desregulados de sinalização de TGF-β que podem causar várias complicações, inclusive inflamação, distúrbios autoimunes, [[fibrose]], [[câncer]] e [[catarata]].<ref name="yu">{{cite journal |title=Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis |date=Janeiro de 2000 |journal=Genes & Development |issue=2 |pages=163–76 |doi=10.1101/gad.14.2.163 |pmc=316345 |pmid=10652271 |vauthors=Yu Q, Stamenkovic I |volume=14}}</ref><ref name="Taipale, J. 1994">{{cite journal |title=Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein |date=Janeiro de 1994 |journal=The Journal of Cell Biology |issue=1–2 |pages=171–81 |doi=10.1083/jcb.124.1.171 |pmc=2119892 |pmid=8294500 |vauthors=Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J |volume=124}}</ref> Na maioria dos casos, um ligante de TGF-β ativado iniciará a cascata de sinalização de TGF-β, desde que os receptores I e II de TGF-β estejam disponíveis para ligação. Isso se deve a uma alta afinidade entre o TGF-β e seus receptores, sugerindo por que a sinalização do TGF-β recruta um sistema de latência para mediar sua sinalização.<ref name="Annes03" />

== Ativação independente de integrina ==

=== Ativação por protease e metaloprotease ===
{{Main|vt=s|Protease|Metaloprotease}}
A [[plasmina]] e várias [[Metaloproteinase matriz|metaloproteinases de matriz]] (MMP) desempenham um papel fundamental na promoção da invasão tumoral e do remodelamento tecidual ao induzir a [[proteólise]] de vários componentes da MEC.<ref name="Stetler-Stevenson W.G. 1993" /> O processo de ativação do TGF-β envolve a liberação do LLC da matriz, seguida de proteólise adicional do LAP para liberar o TGF-β para seus receptores. Sabe-se que a MMP-9 e a MMP-2 clivam o TGF-β latente.<ref name="yu" /> O complexo LAP contém uma região de articulação sensível à protease que pode ser o alvo potencial para essa liberação de TGF-β.<ref name="Taipale, J. 1994" /> Apesar de ter sido comprovado que as MMPs desempenham um papel fundamental na ativação do TGF-β, os camundongos com mutações nos genes MMP-9 e MMP-2 ainda podem ativar o TGF-β e não apresentam nenhum [[fenótipo]] de deficiência de TGF-β, o que pode refletir a redundância entre as enzimas ativadoras,<ref name="Annes03" /> sugerindo que outras proteases desconhecidas podem estar envolvidas.

=== Ativação por pH ===
Condições ácidas podem desnaturar o LAP. O tratamento do meio com extremos de pH (1,5 ou 12) resultou em uma ativação significativa de TGF-β, conforme demonstrado por ensaios de receptor de rádio, enquanto o tratamento com ácido leve (pH 4,5) produziu apenas 20-30% da ativação alcançada pelo pH 1,5.<ref>{{cite journal |title=Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblast-conditioned medium |date=Maio de 1988 |journal=The Journal of Cell Biology |issue=5 |pages=1659–65 |doi=10.1083/jcb.106.5.1659 |pmc=2115066 |pmid=2967299 |vauthors=Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL |volume=106}}</ref>

=== Ativação por espécies reativas de oxigênio (ROS) ===
{{Main|vt=s|Espécie reactiva de oxigénio}}
A estrutura do LAP é importante para manter sua função. A modificação da estrutura do LAP pode perturbar a interação entre o LAP e o TGF-β, ativando-o assim. Os fatores que podem causar essa modificação podem incluir radicais hidroxila de espécies reativas de oxigênio (ROS). O TGF-β foi rapidamente ativado após a exposição à radiação in vivo ROS.<ref name="Barcellos-Hoff, M. H 1996" />

=== Ativação por trombospondina-1 ===
A trombospondina-1 (TSP-1) é uma [[glicoproteína]] matricelular encontrada no plasma de pacientes saudáveis com níveis na faixa de 50-250 ng/ml.<ref>{{cite journal |title=Thrombospondin in clinical disease states |date=Julho de 1987 |journal=Seminars in Thrombosis and Hemostasis |issue=3 |pages=298–306 |doi=10.1055/s-2007-1003505 |pmid=3317840 |vauthors=Booth WJ, Berndt MC |volume=13 |s2cid=28212659}}</ref> Sabe-se que os níveis de TSP-1 aumentam em resposta a lesões e durante o desenvolvimento.<ref>{{cite journal |title=Thrombospondin in early human wound tissue |date=Dezembro de 1987 |journal=The Journal of Investigative Dermatology |issue=6 |pages=551–4 |doi=10.1111/1523-1747.ep12461198 |pmid=3680981 |vauthors=Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM |volume=89}}</ref> A TSP-1 ativa o TGF-beta latente<ref>{{cite journal |title=Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism |date=Agosto de 1993 |journal=The Journal of Cell Biology |issue=4 |pages=923–32 |doi=10.1083/jcb.122.4.923 |pmc=2119591 |pmid=8349738 |vauthors=Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE |volume=122}}</ref> formando interações diretas com o complexo de TGF-β latente e induz um rearranjo conformacional que impede sua ligação com o TGF-β maduro.<ref>{{cite journal |title=Activation of latent TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology |journal=Cytokine & Growth Factor Reviews |issue=1–2 |year=2000 |pages=59–69 |doi=10.1016/S1359-6101(99)00029-5 |pmid=10708953 |vauthors=Murphy-Ullrich JE, Poczatek M |volume=11}}</ref>

== Ativação por integrinas contendo Alpha(V) ==
O tema geral das integrinas que participam da ativação latente do TGF-β1 surgiu de estudos que examinaram mutações/bloqueio da integrina β6,<ref>{{cite journal |title=Inactivation of the integrin beta 6 subunit gene reveals a role of epithelial integrins in regulating inflammation in the lung and skin |date=Maio de 1996 |journal=The Journal of Cell Biology |issue=4 |pages=921–8 |doi=10.1083/jcb.133.4.921 |pmc=2120829 |pmid=8666675 |display-authors=6 |vauthors=Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG, Farese RV, Sheppard D |volume=133}}</ref> da integrina αV,<ref>{{cite journal |title=Extensive vasculogenesis, angiogenesis, and organogenesis precede lethality in mice lacking all alpha v integrins |date=Novembro de 1998 |journal=Cell |issue=4 |pages=507–19 |doi=10.1016/S0092-8674(00)81618-9 |pmid=9827803 |vauthors=Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO |volume=95 |doi-access=free |s2cid=13076974}}</ref> da integrina β8 e da LAP. Essas mutações produziram fenótipos semelhantes aos fenótipos observados em camundongos [[Nocaute de genes|nocauteados]] para TGF-β1.<ref>{{cite journal |title=Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease |date=Outubro de 1992 |journal=Nature |issue=6397 |pages=693–9 |bibcode=1992Natur.359..693S |doi=10.1038/359693a0 |pmc=3889166 |pmid=1436033 |display-authors=6 |vauthors=Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, Allen R, Sidman C, Proetzel G, Calvin D |volume=359}}</ref> Atualmente, há dois modelos propostos de como as integrinas contendo αV podem ativar o TGF-β1 latente; o primeiro modelo proposto é induzir uma mudança conformacional no complexo TGF-β1 latente e, portanto, liberar o TGF-β1 ativo, e o segundo modelo é por um mecanismo dependente de protease.<ref name="Wipff08" />

=== Via do mecanismo de mudança de conformação (sem proteólise) ===
A integrina αVβ6 foi a primeira integrina a ser identificada como ativadora do TGF-β1.<ref name="Annes03" /> Os LAPs contêm um motivo RGD que é reconhecido pela grande maioria das integrinas contendo αV,<ref>{{cite journal |title=Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbeta1 |date=Setembro de 1998 |journal=Molecular Biology of the Cell |issue=9 |pages=2627–38 |citeseerx=10.1.1.492.5809 |doi=10.1091/mbc.9.9.2627 |pmc=25536 |pmid=9725916 |vauthors=Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB |volume=9}}</ref> e a integrina αVβ6 pode ativar o TGF-β1 ligando-se ao motivo RGD presente no LAP-β1 e no LAP-β3.<ref>{{cite journal |title=The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis |date=Fevereiro de 1999 |journal=Cell |issue=3 |pages=319–28 |doi=10.1016/S0092-8674(00)80545-0 |pmid=10025398 |display-authors=6 |vauthors=Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, Pittet JF, Kaminski N, Garat C, Matthay MA, Rifkin DB, Sheppard D |volume=96 |doi-access=free}}</ref> Após a ligação, ele induz forças celulares mediadas pela adesão que são traduzidas em sinais bioquímicos que podem levar à liberação/ativação do TGFb de seu complexo latente.<ref name="Transforming growth factor beta 1 n">{{cite journal |title=Transforming growth factor beta 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death |date=Janeiro de 1993 |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |issue=2 |pages=770–4 |bibcode=1993PNAS...90..770K |doi=10.1073/pnas.90.2.770 |pmc=45747 |pmid=8421714 |display-authors=6 |vauthors=Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC, Roberts AB, Sporn MB, Ward JM, Karlsson S |volume=90 |doi-access=free}}</ref> Essa via foi demonstrada para a ativação do TGF-β em células epiteliais e não associa MMPs.<ref>{{cite journal |title=Review of the activation of TGF-beta in immunity |date=Janeiro de 2009 |journal=Journal of Leukocyte Biology |issue=1 |pages=29–33 |doi=10.1189/jlb.0708415 |pmc=3188956 |pmid=18818372 |vauthors=Taylor AW |volume=85}}</ref>

=== Mecanismo de ativação dependente de protease de integrina ===
Como a MMP-2 e a MMP-9 podem ativar o TGF-β por meio da [[Proteólise|degradação proteolítica]] do complexo TGF beta latente,<ref name="yu" /> as integrinas contendo αV ativam o TGF-β1 criando uma conexão estreita entre o complexo TGF-β latente e as MMPs. Sugere-se que as integrinas αVβ6 e αVβ3 se ligam simultaneamente ao complexo latente de TGF-β1 e às proteinases, induzindo mudanças conformacionais do LAP e sequestrando as proteinases em estreita proximidade. Independentemente de envolver MMPs, esse mecanismo ainda necessita da associação de integrinas, o que o torna uma via não proteolítica.<ref name="Wipff08" /><ref>{{cite journal |title=The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1 |date=Abril de 2002 |journal=The Journal of Cell Biology |issue=3 |pages=493–507 |doi=10.1083/jcb.200109100 |pmc=2173277 |pmid=11970960 |display-authors=6 |vauthors=Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, Sheppard D, Broaddus VC, Nishimura SL |volume=157}}</ref>

== Vias de sinalização ==
[[File:SMAD_apoptosis.svg|ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:SMAD_apoptosis.svg|direita|miniaturadaimagem|395x395px|A via SMAD.]]
[[File:DAXX_Pathway.svg|ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:DAXX_Pathway.svg|direita|miniaturadaimagem|203x203px|A via DAXX.]]

=== Sinalização canônica: a via SMAD ===
As [[SMAD|Smads]] são uma classe de proteínas de sinalização intracelular e [[Fator de transcrição|fatores de transcrição]] para a família TGF-β de moléculas de sinalização. Essa via se assemelha conceitualmente à via de transdução de sinal Jak-STAT caracterizada pela ativação de receptores de [[Citocina|citocinas]] envolvidos, por exemplo, na via de troca de isótipos de células B. Como dito anteriormente, a ligação do ligante de TGF-β ao receptor de TGF-β, a quinase do receptor tipo 2 fosforila e ativa a quinase do receptor tipo 1 que ativa uma cascata de sinalização. No caso da Smad, as proteínas ativadas pelo receptor são fosforiladas pela quinase do receptor de TGF-β do tipo 1, e essas passam a se complexar com outras Smads, que são capazes de se translocar para o núcleo da célula para induzir a transcrição de diferentes efetores.<ref>{{cite journal |title=Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses |date=Dezembro de 1998 |journal=Cell |issue=6 |pages=737–40 |language=en |doi=10.1016/S0092-8674(00)81696-7 |pmid=9865691 |vauthors=Derynck R, Zhang Y, Feng XH |volume=95 |doi-access=free |s2cid=17711163}}</ref>

Mais especificamente, os complexos de TGF-β ativados se ligam ao domínio tipo 2 do receptor de TGF-β, que então recruta e fosforila um receptor tipo 1. Em seguida, o receptor do tipo 1 recruta e fosforila um SMAD regulado por receptor (R-SMAD). O R-SMAD então se liga ao SMAD comum (coSMAD) SMAD4 e forma um complexo heterodimérico. Esse complexo entra no núcleo da célula, onde atua como um fator de transcrição para vários genes, incluindo os que ativam a via da proteína quinase 8 ativada por [[mitógeno]], que desencadeia a [[apoptose]]. A via SMAD é regulada por inibição de ''feedback''. A SMAD6 e a SMAD7 podem bloquear os receptores do tipo I.<ref>{{cite journal |title=Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling |date=Outubro de 2003 |journal=Nature |issue=6958 |pages=577–84 |bibcode=2003Natur.425..577D |doi=10.1038/nature02006 |pmid=14534577 |vauthors=Derynck R, Zhang YE |volume=425 |s2cid=4419607}}</ref> Há também evidências substanciais de que a sinalização dependente de TGF-β por meio da via SMAD-3 é responsável por muitas das funções inibitórias do TGF-β discutidas em seções posteriores e, portanto, está implicada na [[Carcinogênese|oncogênese]].<ref>{{cite journal |title=TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia |date=Agosto de 2005 |journal=Oncogene |issue=37 |pages=5701–12 |doi=10.1038/sj.onc.1208922 |pmid=16123803 |vauthors=Letterio JJ |volume=24 |doi-access=free}}</ref>

As Smads não são as únicas vias de sinalização reguladas pelo TGF-β. As proteínas de sinalização que não são Smads podem iniciar uma sinalização paralela que, por fim, coopera com as Smads ou faz ''crosstalk'' com outras vias de sinalização importantes. Entre elas, a família da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que inclui as quinases reguladas extracelulares (ERK1 e 2), as quinases Jun N-terminal (JNKs) e a p38 MAPK, desempenham um papel importante na sinalização do TGF-β.<ref name="pmid27864313">{{cite journal |title=Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family |date=Fevereiro de 2017 |journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |issue=2 |pages=a022129 |doi=10.1101/cshperspect.a022129 |pmc=5287080 |pmid=27864313 |vauthors=Zhang YE |volume=9}}</ref> As ERKs 1 e 2 são ativadas pela via Raf-Ras-MEK1/2 induzida por estímulos mitogênicos, como o fator de crescimento epidérmico,<ref name="pmid22569528">{{cite journal |title=ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation |date=Agosto de 2012 |journal=Pharmacological Research |issue=2 |pages=105–43 |doi=10.1016/j.phrs.2012.04.005 |pmid=22569528 |vauthors=Roskoski R |volume=66}}</ref> enquanto as JNKs e p38 MAPKs são ativadas pela MAPK quinase, ativada pela TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) após estímulos de estresse.<ref name="pmid26189595">{{cite journal |title=Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation |date=Julho de 2015 |journal=Scientific Reports |pages=12300 |bibcode=2015NatSR...512300C |doi=10.1038/srep12300 |pmc=4507259 |pmid=26189595 |vauthors=Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH |volume=5}}</ref>

=== Apoptose por meio da via DAXX ===
O TGF-β induz a apoptose, ou morte celular programada, em linfócitos e hepatócitos humanos. A importância dessa função é clara em camundongos deficientes em TGF-β, que apresentam hiperproliferação e autoimunidade desregulada.<ref name="Transforming growth factor beta 1 n" /> Em uma via apoptótica separada da associação da proteína 6 associada à morte (DAXX) com o receptor de morte Fas, há evidências de associação e ligação entre a DAXX e a quinase do receptor TGF-β tipo 2, em que a DAXX se liga à região C-terminal do receptor TGF-β tipo 2.<ref>{{cite journal |title=Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis |date=Junho de 1997 |journal=Cell |issue=7 |pages=1067–76 |language=en |doi=10.1016/S0092-8674(00)80294-9 |pmc=2989411 |pmid=9215629 |vauthors=Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D |volume=89}}</ref> O mecanismo molecular exato é desconhecido, mas, como uma visão geral, o DAXX é então fosforilado pela proteína quinase 2 que interage com o homeodomínio (HIPK2), que ativa a quinase 1 indutora de sinal de apoptose (ASK1), que ativa a via da quinase Jun amino-terminal (JNK) e, portanto, a apoptose, conforme visto no painel esquerdo da imagem ao lado.<ref>{{cite journal |title=TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation |date=Agosto de 2001 |journal=Nature Cell Biology |issue=8 |pages=708–14 |doi=10.1038/35087019 |pmid=11483955 |vauthors=Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA |volume=3 |s2cid=20435808}}</ref><ref>{{cite journal |title=HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells |date=Dezembro de 2003 |journal=Cancer Research |issue=23 |pages=8271–7 |pmid=14678985 |vauthors=Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H |volume=63}}</ref>

== Inibidores do receptor TGFβ ==
O galunisertib é o inibidor seletivo e potente da quinase do TGFβRI.<ref>{{cite journal |title=Preclinical assessment of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a first-in-class transforming growth factor-β receptor type I inhibitor |date=23 de Janeiro de 2018 |journal=Oncotarget |issue=6 |last2=McMillen |first2=William T. |pages=6659–6677 |doi=10.18632/oncotarget.23795 |pmc=5805504 |pmid=29467918 |last3=Yan |first3=Lei |last4=Huang |first4=Huocong |last5=Sawyer |first5=J. Scott |last6=Graff |first6=Jeremy |last7=Clawson |first7=David K. |last8=Britt |first8=Karen S. |last9=Anderson |first9=Bryan D. |volume=9 |last1=Yingling |first1=Jonathan M. |last10=Beight |first10=Douglas W. |last11=Desaiah |first11=Durisala |last12=Lahn |first12=Michael M. |last13=Benhadji |first13=Karim A. |last14=Lallena |first14=Maria J. |last15=Holmgaard |first15=Rikke B. |last16=Xu |first16=Xiaohong |last17=Zhang |first17=Faming |last18=Manro |first18=Jason R. |last19=Iversen |first19=Philip W. |last20=Iyer |first20=Chandrasekar V. |last21=Brekken |first21=Rolf A. |last22=Kalos |first22=Michael D. |last23=Driscoll |first23=Kyla E.}}</ref>

== Imitador de TGF-β ==
A lombriga parasita ''[[Heligmosomoides polygyrus]]'' secreta uma molécula que imita a capacidade do TGF-β de mamíferos de se ligar ao complexo TGF-βR e acionar vias de sinalização a jusante.<ref>{{cite journal |title=A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells |date=Dezembro de 2017 |journal=Nature Communications |issue=1 |last2=Smyth |first2=Danielle J. |pages=1741 |bibcode=2017NatCo...8.1741J |doi=10.1038/s41467-017-01886-6 |pmc=5701006 |pmid=29170498 |last3=Kodali |first3=Ravindra B. |last4=White |first4=Madeleine P. J. |last5=Harcus |first5=Yvonne |last6=Filbey |first6=Kara J. |last7=Hewitson |first7=James P. |last8=Hinck |first8=Cynthia S. |last9=Ivens |first9=Alasdair |volume=8 |last1=Johnston |first1=Chris J. C. |last10=Kemter |first10=Andrea M. |last11=Kildemoes |first11=Anna O. |last12=Le Bihan |first12=Thierry |last13=Soares |first13=Dinesh C. |last14=Anderton |first14=Stephen M. |last15=Brenn |first15=Thomas |last16=Wigmore |first16=Stephen J. |last17=Woodcock |first17=Hannah V. |last18=Chambers |first18=Rachel C. |last19=Hinck |first19=Andrew P. |last20=McSorley |first20=Henry J. |last21=Maizels |first21=Rick M.}}</ref> Essa molécula, denominada Hp-TGM, não compartilha nenhuma homologia de sequência com o TGF-β e é secretada pela ''H. polygyrus'' em uma forma biologicamente ativa. A Hp-TGM consiste em cinco domínios, sendo que os três primeiros são cruciais para a interação com o complexo TGF-βR, e as funções dos domínios 4 e 5 ainda não são conhecidas.<ref>{{cite journal |title=TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus |date=Abril de 2018 |journal=International Journal for Parasitology |issue=5 |last2=Harcus |first2=Yvonne |pages=379–385 |doi=10.1016/j.ijpara.2017.12.004 |pmc=5904571 |pmid=29510118 |last3=White |first3=Madeleine P.J. |last4=Gregory |first4=William F. |last5=Nahler |first5=Janina |last6=Stephens |first6=Ian |last7=Toke-Bjolgerud |first7=Edward |last8=Hewitson |first8=James P. |last9=Ivens |first9=Alasdair |volume=48 |last1=Smyth |first1=Danielle J. |last10=McSorley |first10=Henry J. |last11=Maizels |first11=Rick M.}}</ref><ref>{{cite journal |title=Structure-based mapping of the TβRI and TβRII receptor binding sites of the parasitic TGF-β mimic, Hp-TGM |date=2020-12-09 |last2=Byeon |first2=Chang-Hyeock |doi=10.1101/2020.12.08.416701 |last3=Hinck |first3=Cynthia S. |last4=Smyth |first4=Danielle J. |last5=Maizels |first5=Rick M. |last6=Hinck |first6=Andrew P. |last1=Mukundan |first1=Ananya |s2cid=229293860}}</ref> É importante ressaltar que a Hp-TGM é promissora como uma nova terapêutica, pois induz menos fibrose do que o TGF-β ''in vivo'' em camundongos e pode ser usada para induzir populações de células T reguladoras FOXP3+ humanas que apresentaram estabilidade muito maior do que as induzidas pelo TGF-β.<ref>{{cite journal |title=Induction of stable human FOXP3<sup>+</sup> Tregs by a parasite-derived TGF-β mimic |date=2021-04-30 |journal=Immunology & Cell Biology |issue=8 |last2=Reid |first2=Kyle T |pages=833–847 |doi=10.1111/imcb.12475 |pmc=8453874 |pmid=33929751 |last3=Häkkinen |first3=Elmeri |last4=de Bie |first4=Brett |last5=Tanaka |first5=Shigeru |last6=Smyth |first6=Danielle J |last7=White |first7=Madeleine PJ |last8=Wong |first8=May Q |last9=Huang |first9=Qing |volume=99 |doi-access=free |last1=Cook |first1=Laura |last10=Gillies |first10=Jana K |last11=Zeigler |first11=Steven F |last12=Maizels |first12=Rick M |last13=Levings |first13=Megan K}}</ref>

== Efeitos nas células imunológicas ==

=== Linfócitos T ===
{{Main|vt=s|Linfócito T}}
O TGF-β1 desempenha um papel na indução de células T CD4<sup>+</sup> tanto de [[Linfócito T regulador|células T<sub>reg</sub> induzidas]] (células iT<sub>reg</sub>), que têm uma função reguladora, quanto de [[Célula Th17|células T<sub>h</sub>17]], que secretam citocinas pró-inflamatórias.<ref name=":3">{{cite journal |title=The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity |date=Maio de 2009 |journal=Pediatric Research |issue=5 Pt 2 |pages=26R–31R |doi=10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 |pmid=19218879 |vauthors=Eisenstein EM, Williams CB |volume=65 |doi-access=free |s2cid=1778541}}</ref><ref>{{cite journal |title=TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23 |date=Agosto de 2009 |journal=Biochemical and Biophysical Research Communications |issue=1 |pages=105–10 |doi=10.1016/j.bbrc.2009.05.140 |pmid=19501566 |vauthors=Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T |volume=386}}</ref>

O TGF-β1 sozinho precipita a expressão de FOXP3 e a diferenciação de T<sub>reg</sub> a partir de células T auxiliares ativadas, e o mecanismo para essa diferenciação é desconhecido tanto para as células T reguladoras induzidas quanto para as células T reguladoras naturais. Em modelos de camundongos, o efeito do TGF-β1 parece ser dependente da idade.<ref name=":1">{{cite journal |title=TGF-beta: a master of all T cell trades |date=Agosto de 2008 |journal=Cell |issue=3 |pages=392–404 |language=en |doi=10.1016/j.cell.2008.07.025 |pmc=3677783 |pmid=18692464 |vauthors=Li MO, Flavell RA |volume=134}}</ref>

Estudos mostram que a neutralização do TGF-β1 ''in vitro'' inibe a diferenciação de células T auxiliares em células T<sub>h</sub>17. A função do TGF-β1 na geração de células T<sub>h</sub>17 vai contra sua conceituação dominante como uma citocina anti-inflamatória; no entanto, o requisito compartilhado entre células imunes inflamatórias e anti-inflamatórias sugere que um desequilíbrio entre esses dois tipos de células pode ser um elo importante para a [[autoimunidade]].<ref name=":3" /> A coativação por IL-6 de [[Célula dendrítica|células dendríticas]] ativadas, que serve para ativar o fator de transcrição [[STAT3]], é necessária além do TGF-β1 para a diferenciação de células T<sub>h</sub>17. No entanto, o mecanismo molecular da diferenciação de T<sub>h</sub>17 não é bem compreendido.<ref name=":1" /> Como as células T<sub>h</sub>17 são distintas das linhagens T<sub>h</sub>1 e T<sub>h</sub>2, pois demonstraram ser capazes de desempenhar funções reguladoras, essa é mais uma evidência da função reguladora do TGF-β1 no sistema imunológico.<ref>{{cite journal |title=The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function |date=Junho de 2010 |journal=Nature Immunology |issue=6 |pages=471–6 |doi=10.1038/ni.1882 |pmid=20485275 |vauthors=O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA |volume=11 |s2cid=2980102}}</ref>

=== Linfócitos B ===
{{Main|vt=s|Linfócito B}}
O TGF-β tem efeitos principalmente inibitórios sobre os linfócitos B. O TGF-β inibe a proliferação de células B. O mecanismo exato é desconhecido, mas há evidências de que o TGF-β inibe a proliferação de células B induzindo o fator de transcrição Id3, induzindo a expressão do inibidor de quinase dependente de ciclina 21 (um regulador da progressão do ciclo celular através das fases G1 e S) e reprimindo outros genes reguladores importantes, como c-myc e ATM.<ref name=":0">{{cite journal |title=Transforming growth factor-beta regulation of immune responses |date=2006-01-01 |journal=Annual Review of Immunology |issue=1 |pages=99–146 |doi=10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737 |pmid=16551245 |vauthors=Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA |volume=24}}</ref><ref>{{cite journal |title=Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor |date=Junho de 2003 |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |issue=12 |pages=7241–6 |bibcode=2003PNAS..100.7241R |doi=10.1073/pnas.0731875100 |pmc=165860 |pmid=12773615 |vauthors=Roes J, Choi BK, Cazac BB |volume=100 |doi-access=free}}</ref> O CD40, uma molécula de superfície fundamental na ativação da resposta imune inata, pode induzir a expressão de Smad7 para reverter a inibição do crescimento das células B induzida pelo TGF-β.<ref>{{cite journal |title=Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis |date=Dezembro de 2000 |journal=The Journal of Biological Chemistry |issue=49 |pages=38363–70 |doi=10.1074/jbc.M004861200 |pmid=10995749 |vauthors=Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH |volume=275 |doi-access=free}}</ref> O TGF-β também bloqueia a ativação das células B e promove a mudança de classe de [[Imunoglobulina A|IgA]] nas células B humanas e de camundongo e tem uma função inibitória para a produção de anticorpos.<ref name=":02">{{cite journal |title=Transforming growth factor-beta regulation of immune responses |date=2006-01-01 |journal=Annual Review of Immunology |issue=1 |pages=99–146 |doi=10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737 |pmid=16551245 |vauthors=Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA |volume=24}}</ref>

O TGF-β também induz a apoptose de células B imaturas ou em repouso; o mecanismo é desconhecido, mas pode se sobrepor à sua via antiproliferação. Foi demonstrado que o TGF-β reduz a regulação do c-myc, assim como faz na inibição da proliferação de células B. Sabe-se também que ele induz o inibidor de NF-κB IKBa, inibindo a ativação do NF-κB.<ref name=":02" /> O NF-κB é um fator de transcrição que regula a produção de citocinas como IL-1, TNF-a e defensinas, embora sua função na apoptose possa ser separada dessa função.

=== Macrófagos ===
{{Main|vt=s|Macrófago}}
O consenso geral na literatura é que o TGF-β estimula os monócitos em repouso e inibe os macrófagos ativados. Para os monócitos, foi demonstrado que o TGF-β funciona como um quimioatraente, bem como um regulador positivo da resposta anti-inflamatória.<ref>{{cite journal |title=TGF-β - an excellent servant but a bad master |date=Setembro de 2012 |journal=Journal of Translational Medicine |issue=1 |pages=183 |language=En |doi=10.1186/1479-5876-10-183 |pmc=3494542 |pmid=22943793 |vauthors=Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S |volume=10 |doi-access=free}}</ref> No entanto, também foi demonstrado que o TGF-β reduz a produção de citocinas inflamatórias em monócitos e macrófagos, provavelmente pela inibição do NF-κB mencionada anteriormente.<ref>{{cite journal |title=Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity |date=Janeiro de 2005 |journal=The Journal of Clinical Investigation |issue=1 |pages=66–75 |doi=10.1172/JCI19229 |pmc=539188 |pmid=15630445 |display-authors=6 |vauthors=Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, Orenstein JM, Smith PD |volume=115}}</ref> Essa contradição pode ser devida ao fato de que o efeito do TGF-β demonstrou ser altamente dependente do contexto.<ref>{{cite journal |url=https://zenodo.org/record/1258845 |title=Transforming growth factor-beta: innately bipolar |date=Fevereiro de 2007 |journal=Current Opinion in Immunology |issue=1 |pages=55–62 |doi=10.1016/j.coi.2006.11.008 |pmid=17137775 |vauthors=Wahl SM |volume=19}}</ref>

Acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel na ativação alternativa de macrófagos observada em camundongos magros, e esses macrófagos mantêm um fenótipo anti-inflamatório. Esse fenótipo é perdido em camundongos obesos, que não apenas têm mais macrófagos do que os camundongos magros, mas também macrófagos classicamente ativados que liberam TNF-α e outras citocinas pró-inflamatórias que contribuem para um ambiente cronicamente pró-inflamatório.<ref name=":2">{{cite journal |title=Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis |date=Abril de 2011 |journal=Science |issue=6026 |pages=243–7 |bibcode=2011Sci...332..243W |doi=10.1126/science.1201475 |pmc=3144160 |pmid=21436399 |display-authors=6 |vauthors=Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, Chawla A, Locksley RM |volume=332}}</ref>

=== Ciclo celular ===
O TGF-β desempenha um papel crucial na regulação do ciclo celular, bloqueando o progresso na [[fase G1]]. O TGF-β causa a síntese das proteínas p15 e p21, que bloqueiam o complexo ciclina:CDK responsável pela fosforilação da proteína [[retinoblastoma]] (Rb). Assim, o TGF-β bloqueia o avanço na fase G1 do ciclo. Ao fazer isso, o TGF-β suprime a expressão de c-myc, um gene que está envolvido na progressão do ciclo celular G1.<ref name="Hanahan00">{{cite journal |title=The hallmarks of cancer |date=Janeiro de 2000 |journal=Cell |issue=1 |pages=57–70 |doi=10.1016/S0092-8674(00)81683-9 |pmid=10647931 |vauthors=Hanahan D, Weinberg RA |volume=100 |doi-access=free |s2cid=1478778}}</ref>

== Significado clínico ==

=== Câncer ===
{{Main|vt=s|Câncer}}
Em células normais, o TGF-β, agindo por meio de sua via de sinalização, interrompe o ciclo celular no estágio G1 para interromper a proliferação, induzir a diferenciação ou promover a apoptose. Em muitas células cancerosas, partes da via de sinalização do TGF-β sofrem mutação, e o TGF-β não controla mais a célula, permitindo a proliferação dessas células. As células estromais circundantes ([[Fibroblasto|fibroblastos]]) também se proliferam. Ambas as células aumentam sua produção de TGF-β. Esse TGF-β atua nas células estromais circundantes, nas células imunológicas, nas [[Célula endotelial|células endoteliais]] e nas células do [[músculo liso]]. Ele causa imunossupressão e angiogênese, o que torna o câncer mais invasivo.<ref>{{cite journal |title=Role of transforming growth factor beta in human disease |date=Maio de 2000 |journal=The New England Journal of Medicine |issue=18 |pages=1350–8 |doi=10.1056/NEJM200005043421807 |pmid=10793168 |vauthors=Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF |volume=342}}</ref> O TGF-β1 tem sido implicado no processo de ativação das [[Célula estrelada hepática|células estreladas hepáticas]] (HSCs), com a magnitude da fibrose hepática sendo proporcional ao aumento dos níveis de TGF-β. Estudos demonstraram que o ACTA2 está associado à via do TGF-β, que aumenta as propriedades contráteis das HSCs, levando à fibrose hepática.<ref>{{cite journal |title=Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis |date=2020 |journal=Pakistan Journal of Medical Sciences |issue=4 |last2=Shah |first2=Hussain |pages=782–787 |doi=10.12669/pjms.36.4.1845 |pmc=7260937 |pmid=32494274 |last3=Shawana |first3=Summayya |volume=36 |last1=Hassan |first1=Sobia}}</ref> O TGF-β também converte as células T efetoras, que normalmente atacam o câncer com uma reação inflamatória (imune), em células T reguladoras (supressoras), que desativam a reação inflamatória. A integridade normal do tecido é preservada por interações de ''feedback'' entre diferentes tipos de células que expressam moléculas de adesão e secretam citocinas. A interrupção desses mecanismos de feedback no câncer danifica o tecido. Quando a sinalização do TGF-β não consegue controlar a atividade do NF-κB nas células cancerígenas, isso tem pelo menos dois possíveis efeitos: primeiro, permite que o tumor maligno persista na presença de células imunológicas ativadas e, segundo, a célula cancerígena sobrevive às células imunológicas porque sobrevive na presença de mediadores apoptóticos e anti-inflamatórios.<ref>{{cite journal |title=Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment |date=Agosto de 2015 |journal=Cytokine & Growth Factor Reviews |issue=4 |pages=389–403 |doi=10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 |pmc=4526340 |pmid=26119834 |display-authors=6 |vauthors=Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP |volume=26}}</ref>

Além disso, a proteína FOXP3, como [[fator de transcrição]], é um marcador molecular essencial das células T reguladoras (Treg). O polimorfismo da FOXP3 (rs3761548) pode estar envolvido na progressão do câncer, como o [[Cancro do estômago|câncer gástrico]], por influenciar a função das Tregs e a secreção de citocinas imunomoduladoras, como IL-10, IL-35 e TGF-β.<ref>{{cite journal |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043466620303677 |title=Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients |date=Fevereiro de 2021 |journal=Cytokine |issue= |pages=155351 |doi=10.1016/j.cyto.2020.155351 |issn=1043-4666 |pmid=33127257 |vauthors=Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A |volume=138 |s2cid=226218796}}</ref>

=== Tuberculose ===
{{Main|vt=s|Tuberculose}}
Foi demonstrado que a infecção por ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'', ou tuberculose, resulta em níveis aumentados de TGF-β ativo no [[pulmão]].<ref>{{cite journal |title=Down-Modulation of Lung Immune Responses by Interleukin-10 and Transforming Growth Factor β (TGF-β) and Analysis of TGF-β Receptors I and II in Active Tuberculosis |date=Maio de 2004 |journal=Infection and Immunity |issue=5 |last2=Ho |first2=John L. |pages=2628–2634 |doi=10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004 |pmc=387880 |pmid=15102771 |last3=Boéchat |first3=Neio |last4=Huard |first4=Richard C. |last5=Chitale |first5=Sadhana |last6=Doo |first6=Howard |last7=Geng |first7=Jiayuan |last8=Rego |first8=Lorena |last9=Lazzarini |first9=Luiz Claudio Oliveira |volume=72 |last1=Bonecini-Almeida |first1=M. Glória |last10=Kritski |first10=Afrânio L. |last11=Johnson |first11=Warren D. |last12=McCaffrey |first12=Timothy A. |last13=Silva |first13=José R. Lapa e}}</ref><ref>{{cite journal |title=Immunotherapeutics for Tuberculosis in Experimental Animals: Is There a Common Pathway Activated by Effective Protocols? |date=15 de Julho de 2007 |journal=The Journal of Infectious Diseases |issue=2 |last2=Lowrie |first2=Douglas B. |pages=191–198 |doi=10.1086/518937 |pmid=17570105 |last3=Hernàndez-Pando |first3=Rogelio |volume=196 |doi-access=free |last1=Rook |first1=Graham A. W.}}</ref> Devido à ampla gama de efeitos supressores do TGF-β nas células imunológicas, a modelagem por computador previu que o bloqueio do TGF-β pode melhorar as respostas imunológicas e o resultado da infecção.<ref>{{cite journal |title=Deletion of TGF-β1 Increases Bacterial Clearance by Cytotoxic T Cells in a Tuberculosis Granuloma Model |date=20 Dezembro de 2017 |journal=Frontiers in Immunology |last2=Pienaar |first2=Elsje |pages=1843 |doi=10.3389/fimmu.2017.01843 |pmc=5742530 |pmid=29326718 |last3=Linderman |first3=Jennifer J. |last4=Mattila |first4=Joshua T. |last5=Kirschner |first5=Denise E. |author5-link= |volume=8 |doi-access=free |last1=Warsinske |first1=Hayley C.}}</ref> Pesquisas em modelos animais mostraram ainda que o TGF-β prejudica as respostas imunológicas e que a eliminação da sinalização do TGF-β resulta em uma resposta melhorada das células T e em menor carga bacteriana.<ref>{{cite journal |title=TGFβ restricts expansion, survival, and function of T cells within the tuberculous granuloma |date=Março de 2021 |journal=Cell Host & Microbe |issue=4 |last2=Adams |first2=Kristin N. |pages=594–606.e6 |doi=10.1016/j.chom.2021.02.005 |pmc=8624870 |pmid=33711270 |last3=Plumlee |first3=Courtney R. |last4=Stoltzfus |first4=Caleb R. |last5=Shehata |first5=Laila |last6=Moguche |first6=Albanus O. |last7=Busman-Sahay |first7=Kathleen |last8=Hansen |first8=Scott G. |last9=Axthelm |first9=Michael K. |volume=29 |last1=Gern |first1=Benjamin H. |last10=Picker |first10=Louis J. |last11=Estes |first11=Jacob D. |last12=Urdahl |first12=Kevin B. |last13=Gerner |first13=Michael Y. |s2cid=232217715}}</ref><ref>{{cite journal |title=Identification of Host-Dependent Survival Factors for Intracellular Mycobacterium tuberculosis through an siRNA Screen |date=15 Abril de 2010 |journal=PLOS Pathogens |issue=4 |last2=Kamal |first2=Md. Azhar |pages=e1000839 |doi=10.1371/journal.ppat.1000839 |pmc=2855445 |pmid=20419122 |last3=Dua |first3=Raina |last4=Gupta |first4=Shashank |last5=Majumdar |first5=Tanmay |last6=Das |first6=Gobardhan |last7=Kumar |first7=Dhiraj |last8=Rao |first8=Kanury V. S. |volume=6 |doi-access=free |last1=Jayaswal |first1=Shilpi |s2cid=1769658}}</ref><ref>{{cite journal |title=Local pulmonary immunotherapy with siRNA targeting TGFβ1 enhances antimicrobial capacity in Mycobacterium tuberculosis infected mice |date=Janeiro de 2011 |journal=Tuberculosis |issue=1 |last2=Higgins |first2=David M. |pages=98–106 |doi=10.1016/j.tube.2010.11.004 |pmc=7238550 |pmid=21195670 |last3=Sánchez-Campillo |first3=Joaquín |last4=Lee |first4=Eric J. |last5=Orme |first5=Ian M. |last6=González-Juarrero |first6=Mercedes |volume=91 |last1=Rosas-Taraco |first1=Adrian G.}}</ref> Assim, as terapias que bloqueiam o TGF-β podem ter o potencial de melhorar o tratamento da tuberculose.

=== Doença cardíaca ===
{{Main|vt=s|Cardiopatia}}
Um estudo em animais sugere que o [[colesterol]] suprime a capacidade de resposta das células cardiovasculares ao TGF-β e suas qualidades protetoras, permitindo assim o desenvolvimento de [[aterosclerose]] e doenças cardíacas, enquanto as [[Estatina|estatinas]], medicamentos que reduzem os níveis de colesterol, podem aumentar a capacidade de resposta das células cardiovasculares às ações protetoras do TGF-β.<ref>[http://www.slu.edu/x17685.xml Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20071112041943/http://www.slu.edu/x17685.xml|date=2007-11-12}}</ref>

=== Síndrome de Marfan ===
{{Main|vt=s|Síndrome de Marfan}}
A sinalização do TGF-β provavelmente também desempenha um papel importante na [[Patogénese|patogênese]] da síndrome de Marfan,<ref name="tgf2beta">{{Cite web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=gene&dopt=full_report&list_uids=7048|title=TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II|access-date=11 de Janeiro de 2007|author=Entrez Gene|year=2007|format=Entrez gene entry}}</ref> uma doença caracterizada por altura desproporcional, aracnodactilia, [[ectopia lentis]] e complicações cardíacas, como prolapso da válvula mitral e aumento da aorta, aumentando a probabilidade de dissecção da aorta. Embora o defeito subjacente na síndrome de Marfan seja a síntese defeituosa da glicoproteína fibrilina I, normalmente um componente importante das fibras elásticas, foi demonstrado que o fenótipo da síndrome de Marfan pode ser aliviado pelav adição de um antagonista de TGF-β em camundongos afetados.<ref>{{cite journal |title=Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome |date=Abril de 2006 |journal=Science |issue=5770 |pages=117–21 |bibcode=2006Sci...312..117H |doi=10.1126/science.1124287 |pmc=1482474 |pmid=16601194 |display-authors=6 |vauthors=Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L, Ramirez F, Huso DL, Dietz HC |volume=312}}</ref> Isso sugere que, embora os sintomas da síndrome de Marfan possam parecer consistentes com um distúrbio do tecido conjuntivo, o mecanismo está mais provavelmente relacionado ao sequestro reduzido de TGF-β pela fibrilina.<ref>{{cite journal |title=The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders |date=Outubro de 2006 |journal=Journal of Medical Genetics |issue=10 |pages=769–87 |doi=10.1136/jmg.2005.039669 |pmc=2563177 |pmid=16571647 |display-authors=6 |vauthors=Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, Dietz HC, Guo G, Handford PA, Judge DP, Kielty CM, Loeys B, Milewicz DM, Ney A, Ramirez F, Reinhardt DP, Tiedemann K, Whiteman P, Godfrey M |volume=43}}</ref>

=== Síndrome de Loeys-Dietz ===
A sinalização de TGF-β também é perturbada na [[síndrome de Loeys-Dietz]], que é causada por mutações no receptor de TGF-β.

=== Obesidade e diabetes ===
{{Main|vt=s|Obesidade|Diabetes mellitus}}
A via de sinalização TGF-β/SMAD3 é importante na regulação da homeostase da glicose e da energia e pode desempenhar um papel na [[nefropatia diabética]].

Conforme observado acima na seção sobre macrófagos, a perda da sinalização de TGF-β na obesidade é um dos fatores que contribuem para o ambiente inflamatório gerado no caso da obesidade.<ref name=":2" />

=== Esclerose múltipla ===
{{Main|vt=s|Esclerose múltipla|}}
As células T reguladoras induzidas (iT<sub>reg</sub>), estimuladas por TGF-β na presença de IL-2, suprimiram o desenvolvimento da [[encefalomielite autoimune experimental]] (EAE), um modelo animal de esclerose múltipla (EM) por meio de uma resposta mediada por FOXP3 e IL-10. Isso sugere uma possível função do TGF-β e do iT<sub>reg</sub> na regulação e no tratamento da esclerose múltipla.<ref>{{cite journal |title=Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-β induced FOXP3<sup>+</sup> regulatory T&nbsp;cells through the induction of anergy and infectious tolerance |date=Março de 2008 |journal=Journal of Immunology |issue=5 |pages=2830–8 |doi=10.4049/jimmunol.180.5.2830 |pmid=18292504 |vauthors=Selvaraj RK, Geiger TL |volume=180 |doi-access=free}}</ref>

Níveis reduzidos de TGF-β foram observados em pacientes diagnosticados com esclerose múltipla. Sua função na esclerose múltipla pode ser explicada devido ao papel do TGF-β na regulação da apoptose das células T<sub>h</sub>17. Quando os níveis de TGF-β diminuem, eles não conseguem induzir a apoptose das células T<sub>h</sub>17.<ref name="Dobolyi_2012">{{cite journal |title=The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins |date=Julho de 2012 |journal=International Journal of Molecular Sciences |issue=7 |pages=8219–58 |doi=10.3390/ijms13078219 |pmc=3430231 |pmid=22942700 |vauthors=Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G |volume=13 |doi-access=free}}</ref> As células Th17 secretam TNF-α, que induz a [[Doença desmielinizante|desmielinização]] oligodendroglial por meio do receptor 1 de TNF.<ref name="Nakahara_2012">{{cite journal |title=Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy |date=Fevereiro de 2012 |journal=Clinical Reviews in Allergy & Immunology |issue=1 |pages=26–34 |doi=10.1007/s12016-011-8287-6 |pmid=22189514 |vauthors=Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N |volume=42 |s2cid=21058811}}</ref> A diminuição dos níveis de TGF-β leva ao aumento das células T<sub>h</sub>17 e, subsequentemente, ao aumento dos níveis de TNF-α. Como resultado, ocorre a desmielinização dos neurônios. Também foi observado que o TGF-β induz o crescimento dos [[Oligodendrócito|oligodendrócitos]] (células produtoras da [[bainha de mielina]]). Portanto, a diminuição dos níveis de TGF-β durante a EM também pode impedir a remielinização dos neurônios.<ref name="Dobolyi_2012" />

=== Neurológicas ===
Concentrações mais altas de TGF-β são encontradas no sangue e no [[líquido cefalorraquidiano]] de pacientes com [[doença de Alzheimer]] em comparação com indivíduos de controle,<ref>{{cite journal |title=A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease |date=Novembro de 2010 |journal=Biological Psychiatry |issue=10 |pages=930–41 |doi=10.1016/j.biopsych.2010.06.012 |pmid=20692646 |vauthors=Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N |volume=68 |s2cid=6544784}}</ref> sugerindo uma possível função na cascata neurodegenerativa que leva aos sintomas e à patologia da doença de Alzheimer. A função do TGF-β na disfunção neuronal continua sendo uma área ativa de pesquisa.<ref>{{cite journal |title=Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction |date=Dezembro de 2019 |journal=Science Translational Medicine |issue=521 |pages=eaaw8283 |biorxiv= |doi=10.1126/scitranslmed.aaw8283 |pmid=31801886 |vauthors=Senatorov VV, Friedman, AR, Milikovsky DZ, Ofer J, Saar-Ashkenazy R, Charbash A, Jahan N, Chin G, Mihaly E, Lin JM, Ramsay HJ, Moghbel A, Preininger MK, Eddings CR, Harrison HV, Patel R, Shen Y, Ghanim H, Sheng H, Veksler R, Sudmant PH, Becker A, Hart B, Rogawski MA, Dillin A, Friedman A, and Kaufer D |volume=11 |doi-access=free}}</ref><ref>{{cite journal |url=https://www.scientificamerican.com/article/damage-to-a-protective-shield-around-the-brain-may-lead-to-alzheimers-and-other-diseases/ |title=Damage to a Protective Shield around the Brain May Lead to Alzheimer's and Other Diseases |date=Maio de 2021 |journal=Scientific American |author1=Daniela Kaufer |author2=Alon Friedman}}</ref>

=== Outros ===
A via hiperativa do TGF-β, com um aumento do TGF-β2,<ref name="pmid17679942">{{cite journal |url=http://www.molvis.org/molvis/v13/av13/a130/ |title=Active transforming growth factor-beta2 is increased in the aqueous humor of keratoconus patients |date=Julho de 2007 |journal=Molecular Vision |pages=1198–202 |pmid=17679942 |vauthors=Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T |volume=13}}</ref> foi relatada nos estudos de pacientes com ceratocone.<ref name="pmid21310385">{{cite journal |title=Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus |date=Maio de 2011 |journal=American Journal of Ophthalmology |issue=5 |pages=752–759.e2 |doi=10.1016/j.ajo.2010.11.008 |pmc=3079764 |pmid=21310385 |display-authors=6 |vauthors=Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, Kelliher C, Jun AS |volume=151}}</ref>

Há evidências substanciais em estudos com animais e alguns estudos em humanos de que o TGF-β no leite materno pode ser um fator imunorregulador fundamental no desenvolvimento da resposta imunológica do bebê, moderando o risco de doença atópica ou autoimunidade.<ref>{{cite journal |title=A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child |date=Fevereiro de 2010 |journal=Pediatric Allergy and Immunology |issue=1 Pt 1 |pages=47–59 |doi=10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x |pmid=19594862 |vauthors=Oddy WH, Rosales F |volume=21 |doi-access=free}}</ref>

O envelhecimento da pele é causado em parte pelo TGF-β, que reduz a gordura subcutânea que dá à pele uma aparência e textura agradáveis. O TGF-β faz isso bloqueando a conversão de fibroblastos dérmicos em células de gordura; com menos células de gordura por baixo para fornecer suporte, a pele fica flácida e enrugada. A gordura subcutânea também produz catelicidina, que é um peptídeo que combate [[Infecção bacteriana|infecções bacterianas]].<ref>{{Cite press release|last=Galindo|first=Yadira|url=https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/uc_san_diego_researchers_identify_how_skin_ages_loses_fat_and_immunity|title=UC San Diego Researchers Identify How Skin Ages, Loses Fat and Immunity|date=2018-12-26|publisher=University of California San Diego}}</ref><ref>{{cite journal |url= |title=Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta |date=Janeiro de 2019 |journal=Immunity |issue=1 |pages=121–136.e5 |doi=10.1016/j.immuni.2018.11.003 |pmc=7191997 |pmid=30594464 |display-authors=6 |vauthors=Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, Liggins M, Chen X, Chen H, Li M, Hata T, Zheng Y, Plikus MV, Gallo RL |volume=50 |doi-access=free}}</ref>

== Referências ==
<references />

== Leitura adicional ==

* {{Citar periódico |url=http://cshperspectives.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a021865 |título=The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective |data=2016-07 |acessodata=2024-05-07 |periódico=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |número=7 |ultimo=Moses |primeiro=Harold L. |ultimo2=Roberts |primeiro2=Anita B. |paginas=a021865 |lingua=en |doi=10.1101/cshperspect.a021865 |issn=1943-0264 |pmc=4930926 |pmid=27328871 |ultimo3=Derynck |primeiro3=Rik}}

== Ligações externas ==

* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=Graphics&list_uids=7040 Descrição dos genes produtores de TGF-beta em ncbi.nlm.nih.gov]
* [https://web.archive.org/web/20071114070732/http://www.genome.ad.jp/dbget-bin/get_pathway?org_name=hsa&mapno=04350 Diagrama da via de sinalização TGF-beta em genoma.ad.jp]
* [[:en:Simple_Modular_Architecture_Research_Tool|SMART]]: [http://smart.embl-heidelberg.de/smart/do_annotation.pl?DOMAIN=TGFB anotação de domínio TGFB] - [[:en:European_Molecular_Biology_Laboratory|Laboratório Europeu de Biologia Molecular]] Heidelberg
* [https://meshb.nlm.nih.gov/record/ui?name=TGF-beta TGF-beta] nos [[Medical Subject Headings|''Medical Subject Headings'']] da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
* [https://www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080223122241.htm Bioquímicos resolvem estrutura do TGF-beta e seu receptor (2008)] - mostra o dímero TGF-β3 no receptor TGFB
* [https://archive.today/20141204114956/https://www.mabtech.com/elisa-analysis-latent-tgf-%CE%B21 Medição de TGF-β1 Latente Humano]
* [http://www.novusbio.com/tgfbetapathway.html Diagrama da via TGF-beta]
* [http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR016319 Entrada IntroPro] - IPR016319
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