Anergia das células endoteliais
A anergia das células endoteliais é uma condição presente durante o processo de angiogênese,[1] quando as células endoteliais, células que revestem o interior dos vasos sanguíneos, não são capazes de responder às citocinas inflamatórias .[2][3] Essas citocinas são necessárias para a indução da expressão de moléculas de adesão celular que permitem a infiltração de leucócitos presentes nos vasos sanguineos em locais de inflamação, como um tumor. Essa condição, que protege o tumor do sistema imunológico, é resultado da exposição a fatores de crescimento ques estimulam angiogênese. Juntamente com a anergia das células endoteliais, existem outros mecanismos vasculares que contribuem para o escapar do sistema imunológico, como a expressão de moléculas de checkpoint imunológico (ex. PD-L1 /2) e proteínas que podem fornecer sinais de apoptose em leucócitos ( ligante Fas e galectina-1 ). A anergia das células endoteliais foi descoberta em 1996 no Laboratório de Angiogênese, dirigido por Arjan W. Griffioen e atualmente localizado no Amsterdam UMC, Amsterdã, Holanda. Veja a Figura.
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Infiltração de leucócitos[editar | editar código-fonte]
A infiltração de leucócitos em locais de inflamação depende da interação dos leucócitospresentes na circulação com a parede vascular. Essa interação e o extravasamento de leucócitos são mediados por moléculas de adesão celular tanto nos leucócitos quanto no endotélio . As células endoteliais normalmente expressam baixos níveis de moléculas de adesão, mas em locais de inflamação essas moléculas são superexpressas devido à exposição a citocinas inflamatórias, como interleucina 1, interferon gama e fator de necrose tumoral alfa.
A angiogênese bloqueia a infiltração de leucócitos[editar | editar código-fonte]
A anergia das células endoteliais foi descrita pela primeira vez em 1996, quando foi demonstrado que as células endoteliais em um tumor não são capazes de regular positivamente a expressão de moléculas de adesão, como a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, CD54), molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1, CD106) e E-selectina (CD62E). Esse é o resultado da exposição à estimulação de angiogênese por, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou fator de crescimento de fibroblastos (FGF).[2][3] A anergia das células endoteliais resulta na incapacibilidade dos leucócitos de infiltrarem o tumor, impedimento a resposta imune antitumoral. Em conjunto com a indução da anergia das células endoteliais, a angiogênese em andamento é imunossupressora em vários níveis.[5]
A antiangiogênese pode reverter a anergia das células endoteliais e melhorar a imunoterapia[editar | editar código-fonte]
Uma vez que esta forma de supressão imunológica é mediada por estimulação angiogênica, foi demonstrado que a terapia antiangiogênica pode reverter a anergia das células endoteliais, permitindo a infiltração dos leucócitos no tumores e estimulando a imunidade antitumoral.[6][7] A reversão da anergia das células endoteliais é a base do sucesso atual do tratamento clínico do câncer, podendo ser baseada em uma combinação de terapia antiangiogênica e imunoterapia, principalmente o bloqueio do ponto de checagem imunológico .[8][4]
Um programa embrionário[editar | editar código-fonte]
Sugere-se que a anergia da célula endotelial também esteja presente durante os estágios embrionários, permitindo o desenvolvimento eficiente do embrião sob condições imunológicas silenciosas e ajudando a proteger o embrião da resposta imune materna . Os tumores teriam aderido essa estrategia de escape imunologio para crescer sob o suporte da supressão imunológica mediada pela anergia das células endoteliais.[9]
Referências[editar | editar código-fonte]
- ↑ Dudley, A.C. & Griffioen, A.W., Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies. Angiogenesis, 2023. doi: 10.1007/s10456-023-09876-7
- ↑ a b Griffioen, A.W., et al., Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Res, 1996. 56(5): p. 1111-17. PMID: 8640769
- ↑ a b Griffioen, A.W., et al., Tumor angiogenesis is accompanied by a decreased inflammatory response of tumor-associated endothelium. Blood, 1996. 88(2): p. 667-73. PMID: 8695814
- ↑ a b Huinen, Z., et al., Anti-angiogenic agents - overcoming tumor endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): p. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y
- ↑ Fukumura, D., et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 325-340. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29
- ↑ Dings, R.P., et al., Enhancement of T-cell-mediated antitumor response: angiostatic adjuvant to immunotherapy against cancer. Clin Cancer Res, 2011. 17(10): p. 3134-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2443
- ↑ Nowak-Sliwinska, P., et al., Proinflammatory activity of VEGF-targeted treatment through reversal of tumor endothelial cell anergy. Angiogenesis, 2022. doi: 10.1007/s10456-022-09863-4.
- ↑ Khan, K.A. and R.S. Kerbel, Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 310-324. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.9
- ↑ Huijbers, E.J., et al., Tumors resurrect an embryonic vascular gene program to escape immunity. Science Immunol., 2022. 7. doi: 10.1126/sciimmunol.abm6388