Mostrar código-fonte de Fentanil

{{Info/Química
| fundo = fármaco
| Reference = <ref name="sigma">{{Citar web |url=http://www2.sigmaaldrich.com/catalog/search/ProductDetail/SIGMA/F3886 |titulo=Sicherheitsdatenblatt für '''Fentanyl citrate salt''' – Sigma-Aldrich 11.01.2008 |acessodata=11 de Fevereiro de 2010 |arquivourl=https://web.archive.org/web/20070228022740/http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search/ProductDetail/SIGMA/F3886 |arquivodata=28 de Fevereiro de 2007 |urlmorta=yes }}</ref>
| IUPACName = ''N''-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid
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| PubChem = 3345
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| ATCCode_prefix = N01
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| Section2 = {{Chembox Properties
| C = 22 | H = 28 | N = 2 | O = 1
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| MeltingPt = 87,5&nbsp;°C<ref name="ChemIDplus">{{ChemID|437-38-7}}</ref>
| Solubility = 200 mg·l<sup>−1</sup> (25&nbsp;°C)<ref name="ChemIDplus"/>
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|  ProteinBound = 80-85%
|  Excretion = 60% Urinary (metabolites, <10% unchanged drug)<ref>http://www.springerlink.com/content/rr47429177364046/</ref>
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| LD50 = 18 mg·kg<sup>−1</sup> (Rato, via oral) <ref name="ChemIDplus"/> <br />76 mg·kg<sup>−1</sup> (Camundongo, intraperitoneal)<ref name="ChemIDplus"/>
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}}

O '''fentanil''' é um [[opioide]] utilizado como [[Analgésico|medicação para a dor]] e também pode ser usado juntamente com outros medicamentos para [[Anestesia|a anestesia]]. Ele tem um rápido início de acção e os seus efeitos geralmente duram menos de uma hora ou duas. O Fentanil pode ser administrado por injecção intravenosa, penso transdérmico e por via oral.

Efeitos colaterais comuns incluem [[náusea]]s, obstipação, sonolência e confusão.<ref name="AHFS2017">{{citar web|título=Fentanyl, Fentanyl Citrate, Fentanyl Hydrochloride|url=https://www.drugs.com/monograph/fentanyl-fentanyl-citrate-fentanyl-hydrochloride.html|publicado=The American Society of Health-System Pharmacists|acessodata=8 de dezembro de 2017}}</ref> Graves efeitos secundários podem incluir uma [[Hipoventilação|diminuição do esforço para respirar]] (depressão respiratória), [[síndrome da serotonina]], [[Hipotensão|pressão arterial baixa]], ou dependência. Fentanil funciona, em parte, pela activação de receptores µ-opióides. É cerca de 50 vezes mais forte que a heroína e 100 vezes mais forte que a morfina.<ref>{{Citar web|url=https://www.cdc.gov/stopoverdose/fentanyl/index.html|titulo=Fentanyl Facts|data=2022-02-23|acessodata=2022-12-14|website=www.cdc.gov|lingua=en-us}}</ref>

O fentanil foi feito pela primeira vez por Paul Janssen, em 1960, e aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1968.<ref name="Stan1992">{{citar periódico|vauthors=Stanley TH|título=The history and development of the fentanyl series|periódico=J Pain Symptom Manage|volume=7|número=3 Suppl|páginas=S3–7|data=abril de 1992|pmid=1517629|doi=10.1016/0885-3924(92)90047-L}}</ref> Ele foi desenvolvido através de testes químicos semelhantes em estrutura à [[petidina]] (meperidina) para a actividade de opiáceos.<ref name="Bla2005">{{citar periódico|vauthors=Black J|título=A personal perspective on Dr. Paul Janssen|periódico=J. Med. Chem.|volume=48|número=6|páginas=1687–8|data=março de 2005|pmid=15771410|doi=10.1021/jm040195b|url=http://www.pauljanssenaward.com/janssen/A_Personal_Perspective.pdf#zoom=100|urlmorta= sim|arquivourl=https://web.archive.org/web/20071010091139/http://www.pauljanssenaward.com/janssen/A_Personal_Perspective.pdf|arquivodata=2007-10-10}}</ref> Em 2015, {{Convert|1,600|kg|lb}} foram utilizados globalmente.<ref name="UN2016">{{citar livro|título=Narcotic Drugs Estimated World Requirements for 2017 Statistics for 2015|data=2016|publicado=United Nations|local=New York|isbn=978-92-1-048163-2|página=40|url=https://www.incb.org/documents/Narcotic-Drugs/Technical-Publications/2016/Narcotic_Drugs_Publication_2016.pdf|acessodata=14 de dezembro de 2017}}</ref> Em 2017 o fentanil foi o opiáceo sintético mais utilizado na medicina.<ref>{{citar web|título=Fentanyl And Analogues|url=https://livertox.nlm.nih.gov//FentanylAndAnalogues.htm|website=LiverTox|data=16 de outubro de 2017|acessodata=14 de dezembro de 2017}}</ref>

Pensos transdérmicos de fentanil estão na [[Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde]], uma lista dos mais eficazes e seguros medicamentos necessários em um [[Sistema de Saúde|sistema de saúde]].<ref name="WHO20th">{{citar web|título=WHO Model List of Essential Medicines (20th List)|url=http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_EML2017.pdf?ua=1|obra=World Health Organization|acessodata=29 de junho de 2017|data=março de 2017|página=2}}</ref> Num contexto geral, o custo médio no [[País em desenvolvimento|mundo em desenvolvimento]], em 2015, esteve entre 0,08 e de 0,81 dólares (USD) por frasco de 100 microgramas.<ref name="MSH2015">{{citar web|título=Single Drug Information|url=http://mshpriceguide.org/en/single-drug-information/?DMFId=343&searchYear=2015|website=International Medical Products Price Guide|acessodata=14 de dezembro de 2017}}</ref> Nos Estados Unidos, em 2017, esta mesmo quantidade custa cerca de 0,40 USD.<ref name="Medi2017">{{citar web|título=NADAC as of 2017-12-13|url=https://data.medicaid.gov/Drug-Pricing-and-Payment/NADAC-as-of-2017-12-13/iqwu-vhmf|website=Centers for Medicare and Medicaid Services|acessodata=14 de dezembro de 2017|língua=en}}</ref> O Fentanil é também produzido de forma ilegal e usado como uma [[Uso recreativo de drogas|droga recreativa]], muitas vezes, misturado com [[heroína]] ou [[cocaína]].<ref>{{citar web|título=Fentanyl Drug Overdose|url=https://www.cdc.gov/drugoverdose/opioids/fentanyl.html|website=CDC Injury Center|acessodata=14 de dezembro de 2017|língua=en-us|data=29 de agosto de 2017}}</ref> Em 2016, mais de 20 mil pessoas faleceram nos Estados Unidos devido a overdoses de fentanil ou de algum análogo.<ref name="NIDA2017">{{citar web|título=Overdose Death Rates|url=https://www.drugabuse.gov/related-topics/trends-statistics/overdose-death-rates|website=National Institute on Drug Abuse|acessodata=14 de dezembro de 2017|data=15 de setembro de 2017}}</ref>

==História==

O fentanil foi sintetizado pela primeira vez por Paul Janssen, sob a marca da Janssen Pharmaceutica em 1959, sendo introduzido nos anos 60 como um anestésico endovenoso de nome Sublimaze. Nos anos 90 a Janssen Pharmaceutica desenvolveu o "patch" transdérmico Durogesic, associação de um gel alcoólico inerte com doses selecionadas de fentanil que providencia a administração constante do opioide por um período de 48 a 72 horas. Um rebuçado aromatizado de citrato de fentanil, misturado com substâncias inertes foi introduzido sob o nome Actiq como a primeira formulação de início de ação rápida de fentanil para a dor crónica. Também foram ou estão a ser desenvolvidos tabletes efervescentes e spray de fentanil para alívio rápido da dor. O Onsolis, é uma formulação de fentanil que utiliza uma tecnologia de nome BEMA ("fentanil buccal soluble film") de libertação do fármaco através de um  pequeno disco colocado na boca - impede o abuso por inalação ou ingestão da droga.

== Usos terapêuticos ==

O fentanil por via intravenosa é usado extensivamente para [[anestesia]] e como [[analgésico]], sobretudo em procedimentos no bloco operatório e em unidades de cuidados intensivos. É administrado frequentemente em associação com um benzodiazepínico, como o midazolam ou o diazepam para sedação em procedimentos endoscópicos,radiológicos ou dentários.

=== Anestesia ===
O fentanil intravenoso costuma ser usado para anestesia e para tratar a dor.<ref>''Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics''. Brunton, Laurence L.,, Hilal-Dandan, Randa,, Knollmann, Björn C. (Thirteenth ed.). New York. ISBN <bdi>978-1-259-58473-2</bdi>. OCLC 993810322.</ref> Para induzir a anestesia, é administrado em associação com outros medicamentos, como [[propofol]] ou [[tiopental]], e um relaxante muscular.<ref name="Não_nomeado-xrBm-1">Gropper MA, Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Cohen NH, Leslie K (2019-10-07). ''Miller's anesthesia'' (Ninth ed.). Philadelphia, PA. ISBN <bdi>978-0-323-61264-7</bdi>. OCLC 1124935549.</ref> Para manter a anestesia, anestésicos inalatórios e fentanil adicional podem ser usados.<ref name="Não_nomeado-xrBm-1"/> Frequentemente, são administrados em intervalos de 15 a 30 minutos durante procedimentos como endoscopia, cirurgias e em salas de emergência.<ref>Godwin SA, Burton JH, Gerardo CJ, Hatten BW, Mace SE, Silvers SM, Fesmire FM (February 2014). "Clinical policy: procedural sedation and analgesia in the emergency department". ''Annals of Emergency Medicine''. '''63''' (2): 247–58.e18. doi:10.1016/j.annemergmed.2013.10.015. <nowiki>PMID 24438649</nowiki>.</ref><ref>Smith HS, Colson J, Sehgal N (April 2013). "An update of evaluation of intravenous sedation on diagnostic spinal injection procedures". ''Pain Physician''. '''16''' (2 Suppl): SE217-28. doi:10.36076/ppj.2013/16/SE217. <nowiki>PMID 23615892</nowiki>. Archived from the original on 2015-10-19. Retrieved 2017-05-01.</ref>

Para alívio da dor após a cirurgia, o uso pode diminuir a quantidade de anestésico inalatório necessária para a emergência da anestesia.<ref name="Não_nomeado-xrBm-1"/> Equilibrar esse medicamento e titulá-lo com base nos estímulos esperados e nas respostas da pessoa pode resultar em uma pressão arterial e frequência cardíaca estáveis durante todo o procedimento e uma saída mais rápida da anestesia com o mínimo de dor.<ref name="Não_nomeado-xrBm-1"/>

=== Obstetrícia ===
Às vezes, o fentanil é administrado por via intratecal como parte da raquianestesia ou peridural para anestesia e analgesia peridural. Por causa da alta solubilidade lipídica do fentanil, seus efeitos são mais localizados do que a morfina, e alguns médicos preferem usar morfina para obter uma disseminação mais ampla da analgesia.<ref>Bujedo BM (July 2014). "Current evidence for spinal opioid selection in postoperative pain". ''The Korean Journal of Pain''. '''27''' (3): 200–9. doi:10.3344/kjp.2014.27.3.200. PMC 4099232. PMID 25031805. </ref> No entanto, é amplamente usado em anestesia obstétrica devido ao seu curto tempo para o pico de ação (cerca de 5 min), ao término rápido de seu efeito após uma única dose e à ocorrência de estabilidade cardiovascular relativa.<ref>Moisés EC, de Barros Duarte L, de Carvalho Cavalli R, Lanchote VL, Duarte G, da Cunha SP (August 2005). "Pharmacokinetics and transplacental distribution of fentanyl in epidural anesthesia for normal pregnant women". ''European Journal of Clinical Pharmacology''. '''61''' (7): 517–22. doi:10.1007/s00228-005-0967-9 S2CID 26065578.</ref> Em obstetrícia, a dose deve ser rigorosamente regulamentada para evitar a transferência de grandes quantidades da mãe para o feto. Em altas doses, a droga pode atuar no feto causando dificuldade respiratória pós-natal.<ref>Moisés EC, de Barros Duarte L, de Carvalho Cavalli R, Lanchote VL, Duarte G, da Cunha SP (August 2005). "Pharmacokinetics and transplacental distribution of fentanyl in epidural anesthesia for normal pregnant women". ''European Journal of Clinical Pharmacology''. '''61''' (7): 517–22. doi:10.1007/s00228-005-0967-9. PMID 16021436. S2CID 26065578.</ref> Por esse motivo, agentes de ação mais curta, como [[alfentanil]] ou [[remifentanil]], podem ser mais adequados no contexto de indução de anestesia geral.<ref>White LD, Hodsdon A, An GH, Thang C, Melhuish TM, Vlok R (November 2019). "Induction opioids for caesarean section under general anaesthesia: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". ''International Journal of Obstetric Anesthesia''. '''40''': 4–13. doi:10.1016/j.ijoa.2019.04.007. PMID 31230994.</ref>

[[Ficheiro:A generic fentanyl transdermal patch, with a release rate of 12mcg per hour, applied to the skin (cropped).jpg|esquerda|miniaturadaimagem|232x232px|Um adesivo transdérmico de fentanil com uma taxa de liberação de 12 microgramas por hora, no braço de uma pessoa]]

=== Controle da dor ===
Os efeitos analgésicos do fentanil são semelhantes aos da morfina e outros opioides. O fentanil é cerca de 100 vezes mais potente que a morfina. O intervalo até alcançar o efeito analgésico máximo depois da administração intravenosa do fentanil (~ 5 min) é expressivamente menor que o da morfina e da meperidina (~ 15 min). A recuperação dos efeitos analgésicos também ocorre mais rapidamente. Entretanto, com as doses mais altas ou as infusões prolongadas, os efeitos desses fármacos tornam-se mais duradouros e as durações das ações tornam-se semelhantes às dos opioides de ação prolongada.

==== Dor crônica ====
O uso da fentanil e da sufentanila no tratamento das dores crônicas tornou-se mais difundido. O desenvolvimento de novas vias de administração minimamente invasivas para o fentanil facilitou o uso desses compostos no tratamento das dores crônicas. Existem placas transdérmicas que produzem liberação contínua de fentanil por 48-72 h, permitindo o controle da dor de longa duração. A dosagem é baseada no tamanho do adesivo, pois, em geral, a taxa de absorção transdérmica é constante em uma temperatura cutânea constante. A taxa de absorção depende de vários fatores. A temperatura corporal, o tipo de pele, a quantidade de gordura corporal e a colocação do adesivo podem ter efeitos importantes. Os diferentes sistemas de entrega usados por diferentes fabricantes também afetarão as taxas individuais de absorção. Em circunstâncias normais, o adesivo atingirá seu efeito total em 12 a 24 horas; portanto, os adesivos de fentanil geralmente são prescritos com um opioide de ação rápida (como morfina ou [[oxicodona]]) para lidar com a dor irruptiva. Não está claro se o fentanil proporciona alívio da dor em longo prazo para pessoas com dor neuropática.
[[Ficheiro:PecFent 100mcg.jpg|esquerda|miniaturadaimagem|242x242px|Um spray nasal de fentanil com uma concentração de 100 μg]]

==== Dor aguda ====
O fentanil sublingual se dissolve rapidamente e é absorvido pela mucosa sublingual para fornecer analgesia rápida. O fentanil é um composto altamente lipofílico, que é bem absorvido por via sublingual e geralmente bem tolerado. Essas formas são particularmente úteis para episódios de [[dor oncológica]] irruptiva, que costumam ter início rápido, duração curta e intensidade intensa.

== Efeitos adversos ==
Os efeitos colaterais mais comuns do fentanil, que afetam mais de 10% das pessoas, incluem náuseas, vômitos, prisão de ventre, boca seca, sonolência, confusão e astenia (fraqueza). Com menos frequência, em 3-10% das pessoas, o fentanil pode causar dor abdominal, dor de cabeça, fadiga, anorexia e perda de peso, tontura, nervosismo, ansiedade, depressão, sintomas semelhantes aos da gripe, dispepsia (indigestão), falta de ar, hipoventilação, apneia e retenção urinária. O uso de fentanil também foi associado à afasia. Apesar de ser um analgésico mais potente, o fentanil tende a induzir menos náuseas, bem como menos coceira mediada pela histamina, do que a morfina

=== Depressão respiratória ===
O efeito adverso mais perigoso do fentanil é a depressão respiratória, ou seja, a diminuição da sensibilidade ao dióxido de carbono levando a uma taxa reduzida de respiração, o que pode causar lesão cerebral anóxica ou morte. Esse risco diminui quando as vias aéreas são protegidas com um tubo endotraqueal (como durante a anestesia). Esse risco é maior em grupos específicos, como aqueles com apneia obstrutiva do sono.<ref name="Não_nomeado-xrBm-2">{{Citar livro|url=https://www.worldcat.org/oclc/1063667873|título=Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application|data=2019|outros=Hugh C., Jr. Hemmings, Talmage D. Egan|edicao=2.ª|local=Philadelphia, PA|oclc=1063667873}}</ref>

Assim como com outros opioides potentes, a depressão respiratória está relacionada à dose e pode ser revertida pelo uso de um antagonista opioide específico; contudo, doses adicionais podem ser necessárias uma vez que a depressão respiratória pode ser mais duradoura que a ação do antagonista opioide. A analgesia profunda está acompanhada por depressão respiratória marcante, que pode persistir ou recorrer durante o período pós-operatório. Portanto, como ocorre com outros depressores do sistema nervoso central, os pacientes sob efeito de Fentanil devem receber vigilância médica adequada, devendo-se contar com equipamento para ressuscitação e antagonista opioide à disposição. A hiperventilação durante a anestesia pode alterar a resposta do paciente ao CO2, afetando, então, a respiração no pós-operatório. No período pós-operatório, quando houver necessidade de analgésicos com atividade opioide, deve-se ter em mente a dose total de Fentanil já administrada. Como o efeito depressor respiratório de Fentanil pode se prolongar além da duração de seu efeito analgésico, as doses de analgésicos opioides devem ser reduzidas a 1/4 ou 1/3 das habitualmente recomendadas.<ref>Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.</ref>

=== Coração e vasos sanguíneos ===

* [[Bradicardia]]: o fentanil diminui a frequência cardíaca, aumentando o tônus do nervo vagal no tronco encefálico, o que aumenta o impulso parassimpático.

* [[Vasodilatação]]: também vasodilata os vasos sanguíneos venosos e arteriais por meio de um mecanismo central, principalmente ao diminuir a velocidade dos centros vasomotores no tronco cerebral. Em menor grau, ele faz isso afetando diretamente os vasos sanguíneos. Isso é muito mais profundo em pacientes que já apresentam um impulso simpático aumentado, como pacientes com pressão alta ou insuficiência cardíaca congestiva. Não afeta a contratilidade do coração quando são administradas doses regulares.

=== Rigidez muscular ===
Se grandes concentrações de fentanil forem administrados rapidamente, a rigidez muscular das cordas vocais pode tornar a ventilação com bolsa-máscara muito difícil.  O mecanismo exato desse efeito é desconhecido, mas pode ser prevenido e tratado com bloqueadores neuromusculares.<ref name="Não_nomeado-xrBm-2"/>

== Overdose ==
[[Ficheiro:Fentanyl next to penny.jpg|miniaturadaimagem|2 miligramas de fentanil, uma dose letal para a maioria das pessoas quando injetada. O diâmetro de um centavo dos EUA é 19,05 mm ou 0,75 polegadas]]A naloxona pode reverter completa ou parcialmente uma overdose de opioides.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/b978-2-294-73408-3.00182-9 |titulo=Naloxone (Narcan) |data=2015 |acessodata=2021-05-13 |publicado=Elsevier |ultimo=Hssain |primeiro=Ismaël |paginas=968–969 |isbn=978-2-294-73408-3}}</ref> Em julho de 2014, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta sobre o potencial de risco de vida da exposição acidental a adesivos transdérmicos de fentanil, especialmente em crianças,<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1211/pj.2014.20066029 |titulo=Fentanyl patches warning |data=2014 |acessodata=2021-05-13 |jornal=The Pharmaceutical Journal |doi=10.1211/pj.2014.20066029 |issn=2053-6186}}</ref> e aconselhou que eles deveriam ser dobrados , com o lado adesivo para dentro, antes de ser descartado. Os adesivos devem ser mantidos longe de crianças, que apresentam maior risco de superdosagem de fentanil.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1211/pj.2014.20065930 |titulo=MHRA warns about fentanyl patches after children exposed |data=2014 |acessodata=2021-05-13 |jornal=The Pharmaceutical Journal |doi=10.1211/pj.2014.20065930 |issn=2053-6186}}</ref> Nos EUA, o fentanil e os análogos do fentanil causaram mais de 29.000 mortes em 2017, um grande aumento nos quatro anos anteriores.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1080/09575146.2017.1394074 |titulo=List of reviewers September 2016–September 2017 |data=2017-10-02 |acessodata=2021-05-13 |jornal=Early Years |número=4 |paginas=438–438 |doi=10.1080/09575146.2017.1394074 |issn=0957-5146}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.4135/9781412963855.n841 |titulo=National Institute on Drug Abuse (NIDA) |acessodata=2021-05-13 |jornal=Encyclopedia of Global Health |publicado=SAGE Publications, Inc. |ultimo=Boyer |primeiro=Kelly |local=2455 Teller Road,  Thousand Oaks  California  91320  United States |isbn=978-1-4129-4186-0}}</ref>
[[Ficheiro:US timeline. Deaths involving other synthetic opioids, predominately Fentanyl.jpg|miniaturadaimagem|393x393px|Cronograma dos EUA. Mortes envolvendo outros opioides sintéticos, predominantemente Fentanyl]]
A morte por overdose de fentanil continua sendo uma preocupação nacional de saúde pública no Canadá desde setembro de 2015.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.21557/dsp.46823832 |titulo=Letter From the Editors: May 30-June 5, 2016 |data=2016-05-30 |acessodata=2021-05-13 |jornal=Current Digest of the Post-Soviet Press, The |número=022 |ultimo=Matthew Larson |paginas=2–2 |doi=10.21557/dsp.46823832 |issn=2159-3612}}</ref> Em 2016, as mortes por overdoses fatais de fentanil na província de British Columbia foram em média de duas pessoas por dia.<ref>{{Citar web |url=http://dx.doi.org/10.1036/1097-8542.br0104191 |titulo=Fentanyl is the leading cause of drug overdose deaths |acessodata=2021-05-13 |website=AccessScience}}</ref> Em 2017, a taxa de mortalidade aumentou mais de 100% com 368 mortes relacionadas com overdose na Colúmbia Britânica entre janeiro e abril de 2017.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.4236/eng.2017.97041 |titulo=The Original Connection of Synchronous Motor |data=2017 |acessodata=2021-05-13 |jornal=Engineering |número=07 |ultimo=Khadeev |primeiro=R. G. |paginas=680–682 |doi=10.4236/eng.2017.97041 |issn=1947-3931}}</ref>

Em 2018, o fentanil era o opioide mais comumente listado nas mortes por overdose de drogas, ultrapassando a heroína. De 2013 a 2016, as mortes por overdose envolvendo fentanil aumentaram 113% ao ano.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6910a4 |titulo=Notes from the Field: Opioid-Involved Overdose Deaths with Fentanyl or Fentanyl Analogs Detected — 28 States and the District of Columbia, July 2016–December 2018 |data=2020-03-13 |acessodata=2021-05-13 |jornal=MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report |número=10 |ultimo=O’Donnell |primeiro=Julie |ultimo2=Gladden |primeiro2=R. Matt |paginas=271–273 |doi=10.15585/mmwr.mm6910a4 |issn=0149-2195 |ultimo3=Goldberger |primeiro3=Bruce A. |ultimo4=Mattson |primeiro4=Christine L. |ultimo5=Kariisa |primeiro5=Mbabazi}}</ref>

== Farmacologia ==

=== Classificação ===
Como a maioria dos opioides usados clinicamente, o fentanil produz seus efeitos farmacológicos por meio da ativação do receptor opioide μ (MOR) com baixa afinidade para os receptores opioides delta e kappa. O fentanil é um agonista opioide fenilpiperidina lipofílico, sintético, ao contrário da morfina, que é um alcalóide extraído da papoula do ópio.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.12.005 |titulo=Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment |data=novembro de 2019 |acessodata=2021-05-14 |jornal=Neuroscience & Biobehavioral Reviews |ultimo=Comer |primeiro=Sandra D. |ultimo2=Cahill |primeiro2=Catherine M. |paginas=49–57 |doi=10.1016/j.neubiorev.2018.12.005 |issn=0149-7634}}</ref>

=== Estrutura-atividade ===
As estruturas dos opioides compartilham muitas semelhanças. Enquanto opioides como codeína, [[hidrocodona]], [[oxicodona]] e hidromorfona são sintetizados por modificações simples de morfina, o fentanil e seus parentes são sintetizados por modificações de meperidina.] A meperidina é um opioide totalmente sintético, e outros membros da família da fenilpiperidina, como alfentanil e sufentanil, são versões complexas dessa estrutura.<ref name=":0">{{Citar livro|url=https://www.worldcat.org/oclc/1063667873|título=Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application|data=2019|outros=Hugh C., Jr. Hemmings, Talmage D. Egan|edicao=2.ª|local=Philadelphia, PA|oclc=1063667873}}</ref>

Como outros opioides, o fentanil é uma base fraca altamente solúvel em lipídios, ligada a proteínas e protonada em pH fisiológico.<ref name=":0" />  Todos esses fatores permitem que ele atravesse rapidamente as membranas celulares, contribuindo para seu rápido efeito no corpo e no sistema nervoso central.

=== Absorção, distribuição, metabolismo e excreção ===
Esses fármacos são altamente lipossolúveis e atravessam prontamente a [[Barreira hematoencefálica|barreira hematencefálica]]. Isso é refletido na meia-vida de equilíbrio entre o plasma e o líquido cerebrospinal de ~ 5 min com o fentanil e a sufentanila. Os níveis no plasma e no líquido cerebrospinal declinam rapidamente em consequência da redistribuição do fentanil dos tecidos profusamente perfundidos para outros tecidos como músculos e gordura. À medida que ocorre a saturação dos tecidos menos perfundidos, a duração dos efeitos do fentanil e da sufentanila aproxima-se da sua meia-vida de eliminação (3-4 h). O fentanil e a sufentanila são metabolizadas no fígado e excretadas pelos rins. Com a utilização de doses mais altas ou infusões prolongadas, há acúmulo do fármaco, saturação progressiva dos mecanismos de depuração e prolongamento das ações do fentanil e da sufentanila.<ref name=":1">{{Citar livro|url=https://www.worldcat.org/oclc/498979404|título=Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics.|data=2011|editora=McGraw-Hill|outros=Louis S. Goodman, Laurence L. Brunton, Bruce Chabner, Björn C. Knollmann|edicao=12.ª|local=New York|oclc=498979404}}</ref>

=== Toxicidade ===
O fentanil tem um LD50 intravenoso de 2,91mg / kg em ratos, um LD50 oral de 18mg / kg em ratos e 368mg / kg em camundongos.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1021/jm00256a003 |titulo=Synthetic analgesics. Synthesis and pharmacology of the diastereoisomers of N-[3-methyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-N-phenylpropanamide and N-[3-methyl-1-(1-methyl-2-phenylethyl)-4-piperidyl]-N-phenylpropanamide |data=outubro de 1974 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Journal of Medicinal Chemistry |número=10 |ultimo=Van Bever |primeiro=Willem F. M. |ultimo2=Niemegeers |primeiro2=Carlos J. E. |paginas=1047–1051 |doi=10.1021/jm00256a003 |issn=0022-2623 |ultimo3=Janssen |primeiro3=Paul A. J.}}</ref> O LD50 em humanos não é conhecido.

Os sintomas de sobredosagem incluem depressão respiratória, sonolência, estupor, coma, flacidez do músculo esquelético, pele fria e pegajosa, constrição pupilar, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução das vias aéreas, ronco atípico e morte.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.2165/00128413-200816580-00049 |titulo=Sublingual fentanyl tablet approved in the UK. |data=outubro de 2008 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Inpharma Weekly |número=1658 |ultimo=&NA; |paginas=18 |doi=10.2165/00128413-200816580-00049 |issn=1173-8324}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-28753-4_100033 |titulo=Actiq® Oral Transmucosal Fentanyl Citrate |data=2013 |acessodata=2021-05-15 |publicado=Springer Berlin Heidelberg |local=Berlin, Heidelberg |paginas=17–17 |isbn=978-3-642-28752-7}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1201/9780203910337-33 |titulo=Slowly Disintegrating Buccal Mucoadhesive Plain-Tablet (S-DBMP-T) and Buccal Covered-Tablet System (BCTS) |data=2002-11-07 |acessodata=2021-05-15 |publicado=CRC Press |paginas=389–404 |isbn=978-0-429-22245-0}}</ref><ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1097/01.cot.0000407951.29246.bd |titulo=Lazanda Fentanyl Nasal Spray for Breakthrough Pain Now Available |data=novembro de 2011 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Oncology Times |número=21 |ultimo=&NA; |paginas=15 |doi=10.1097/01.cot.0000407951.29246.bd |issn=0276-2234}}</ref> Em caso de sobredosagem, os pacientes devem receber [[naloxona]] ou nalmefeno para reverter a ação dos opioides, bem como medidas de suporte para manter as vias aéreas ou suporte avançado de vida em caso de parada cardíaca.

=== Sistema Cardiovascular ===
O fentanil e seus derivados reduzem a frequência cardíaca e podem diminuir levemente a pressão arterial. Entretanto, esses fármacos não liberam histamina e os efeitos depressores diretos no miocárdio são mínimos. Por essa razão, doses altas do fentanil ou da sufentanila são utilizadas comumente como anestésico principal para pacientes submetidos a operações cardiovasculares ou com função cardíaca comprometida.<ref name=":1" />

=== Sistema Nervoso Central ===
O fentanil e seus congêneres são analgésicos extremamente potentes e, em geral, têm ação muito curta quando são administrados por via parenteral. Assim como ocorre com outros opioides, podem ocorrer náuseas, vômitos e prurido. Embora possa ocorrer após administração de todos os narcóticos, a rigidez muscular parece ser mais comum após administração das doses altas utilizadas na indução anestésica. A depressão respiratória é semelhante à observada com outros agonistas dos receptores opioides, mas seu início é mais rápido. Assim como ocorre com a [[morfina]] e a meperidina, a depressão respiratória tardia também pode ser observada depois da administração da fentanil ou da sufentanila, possivelmente em consequência da circulação êntero-hepática. As doses altas do fentanil podem causar excitação neurológica e raramente atividade convulsiva nos seres humanos.<ref>Bailey e Stanley, 1994</ref> O fentanil produz efeitos mínimos na pressão intracraniana quando a ventilação é controlada e não se permite que a concentração arterial do CO2 aumente.

=== Efeitos terapêuticos ===

* Alívio da dor: principalmente, o fentanil fornece o alívio da dor, agindo no cérebro e nos receptores μ espinhais.<ref name=":2">{{Citar livro|url=https://www.worldcat.org/oclc/1063667873|título=Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application|data=2019|outros=Hugh C., Jr. Hemmings, Talmage D. Egan|edicao=2.ª|local=Philadelphia, PA|oclc=1063667873}}</ref>
* Sedação: o fentanil produz sono e sonolência, conforme a dosagem é aumentada, e pode produzir as ondas δ frequentemente observadas no sono natural no eletroencefalograma.<ref name=":2" />
* Supressão do reflexo da tosse: o fentanil pode diminuir a luta contra um tubo endotraqueal e a tosse excessiva ao diminuir o reflexo da tosse, tornando-se útil ao intubar pessoas que estão acordadas e com vias aéreas comprometidas.<ref name=":2" /> Depois de receber uma dose alta de fentanil, as pessoas também podem ter tosse paradoxal, que é um fenômeno que não é bem compreendido.<ref name=":2" />

=== Detecção em fluidos biológicos ===
O fentanil pode ser medido no sangue ou na urina para monitorar o abuso, ou confirmar o diagnóstico de envenenamento ou auxiliar em uma investigação médico-legal de morte. Os imunoensaios comercialmente disponíveis são freqüentemente usados como testes de triagem inicial, mas as técnicas cromatográficas são geralmente usadas para confirmação e quantificação. O teste Marquis Color também pode ser usado para detectar a presença de fentanil. Usando formaldeído e ácido sulfúrico, a solução ficará roxa quando introduzida nas drogas do ópio. As concentrações de fentanil no sangue ou plasma devem estar na faixa de 0,3–3,0 μg / L em pessoas que usam o medicamento terapeuticamente, 1–10 μg / L em pessoas intoxicadas e 3–300 μg / L em vítimas de superdosagem aguda.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1080/15563650.2020.1843661 |titulo=Disposition of toxic drugs and chemicals in man |data=2020-11-06 |acessodata=2021-05-14 |jornal=Clinical Toxicology |ultimo=Ferner |primeiro=Robin E. |paginas=1–2 |doi=10.1080/15563650.2020.1843661 |issn=1556-3650}}</ref> A espectrometria de massa por spray de papel (PS-MS) pode ser útil para o teste inicial de amostras.<ref name="Não_nomeado-xrBm-3">{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2018.02.005 |titulo=Paper spray mass spectrometry for the direct, semi-quantitative measurement of fentanyl and norfentanyl in complex matrices |data=abril de 2018 |acessodata=2021-05-14 |jornal=Clinical Biochemistry |ultimo=Vandergrift |primeiro=Gregory W. |ultimo2=Hessels |primeiro2=Arden J. |paginas=106–111 |doi=10.1016/j.clinbiochem.2018.02.005 |issn=0009-9120 |ultimo3=Palaty |primeiro3=Jan |ultimo4=Krogh |primeiro4=Erik T. |ultimo5=Gill |primeiro5=Chris G.}}</ref><ref name="Não_nomeado-xrBm-3"/>

=== Mecanismo de Dessensibilização ===
Os receptores opioides são um tipo de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e tornam-se ativados quando ligados a um opioide. No entanto, a ativação da proteína G afeta os neurônios nas vias da dor, reduzindo a excitabilidade ao longo das membranas celulares. Isso se deve à redução do adenosina monofosfato cíclico (AMPc), causando diminuição da atividade dos canais de Na + e Ca + e, consequentemente, resultando em analgesia. Ao longo do tempo, as alterações no mecanismo da proteína G do receptor podem dessensibilizar os receptores opioides e reduzir a analgesia. Isso foi demonstrado em modelos animais em que a dessensibilização é causada por proteínas regulatórias intracelulares ou enzimas (GPCR quinases,   -arrestinas e adenilil ciclase) que desacoplam os receptores opióides da proteína G ou "trocam" o acoplamento a uma proteína G não analgésica que reduz atividade analgésica.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/j.pmn.2007.02.004 |titulo=Mechanisms of Opioid-Induced Tolerance and Hyperalgesia |data=setembro de 2007 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Pain Management Nursing |número=3 |ultimo=DuPen |primeiro=Anna |ultimo2=Shen |primeiro2=Danny |paginas=113–121 |doi=10.1016/j.pmn.2007.02.004 |issn=1524-9042 |ultimo3=Ersek |primeiro3=Mary}}</ref>

== Uso ilícito ==
[[Ficheiro:Heroin Carfentanil Fentanyl Lethal Dose Close Up.jpg|miniaturadaimagem|302x302px|Comparação das doses letais de heroína, carfentanil e fentanil de acordo com a [[Administração de Repressão às Drogas dos Estados Unidos]]]]
O uso ilícito de fentanil farmacêutico e seus análogos apareceu pela primeira vez em meados da década de 1970 na comunidade médica e continua até o presente. Mais de 12 análogos diferentes de fentanil, todos não aprovados e produzidos clandestinamente, foram identificados no tráfico de drogas dos EUA. Em fevereiro de 2018, a U.S. Drug Enforcement Administration indicou que os análogos ilícitos de fentanil não têm uso clinicamente válido e, portanto, aplicou uma classificação de "Tabela I" a eles.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6910a4 |titulo=Notes from the Field: Opioid-Involved Overdose Deaths with Fentanyl or Fentanyl Analogs Detected — 28 States and the District of Columbia, July 2016–December 2018 |data=2020-03-13 |acessodata=2021-05-15 |jornal=MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report |número=10 |ultimo=O’Donnell |primeiro=Julie |ultimo2=Gladden |primeiro2=R. Matt |paginas=271–273 |doi=10.15585/mmwr.mm6910a4 |issn=0149-2195 |ultimo3=Goldberger |primeiro3=Bruce A. |ultimo4=Mattson |primeiro4=Christine L. |ultimo5=Kariisa |primeiro5=Mbabazi}}</ref>

Os análogos do fentanil podem ser centenas de vezes mais potentes do que a heroína. O fentanil é usado por via oral, fumado, inalado ou injetado. O fentanil às vezes é vendido como heroína ou oxicodona, às vezes levando a overdoses. Muitas overdoses de fentanil são inicialmente classificadas como overdoses de heroína.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(06)69181-2 |titulo=Fentanyl-laced street drugs “kill hundreds” |data=agosto de 2006 |acessodata=2021-05-15 |jornal=The Lancet |número=9535 |ultimo=Boddiger |primeiro=David |paginas=569–570 |doi=10.1016/s0140-6736(06)69181-2 |issn=0140-6736}}</ref>

Às vezes, o fentanil é vendido no mercado negro na forma de adesivos transdérmicos de fentanil, como o Duragesic, desviado de suprimentos médicos legítimos. O gel de dentro dos adesivos às vezes é ingerido ou injetado.<ref name=":3"><nowiki>https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/fentanyl.pdf</nowiki> and <nowiki>https://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Enforcement_Administration</nowiki></ref>

Outra forma de fentanil que apareceu nas ruas é a formulação de pirulito Actiq. O preço de varejo da farmácia varia de US$ 15 a US$ 50 por unidade com base na força do losango, com o custo do mercado negro variando de US$ 5 a US$ 25, dependendo da dose. Os procuradores-gerais de Connecticut e Pensilvânia lançaram investigações sobre seu desvio do mercado farmacêutico legítimo, incluindo as "vendas e práticas promocionais da Actiq da Cephalon.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1126/science.316.5831.1547d |titulo=NETWATCH: Botany's Wayback Machine |data=2007-06-15 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Science |número=5831 |paginas=1547d–1547d |doi=10.1126/science.316.5831.1547d |issn=0036-8075}}</ref>

O uso não medicinal de fentanil por indivíduos sem tolerância a opioides pode ser muito perigoso e resultou em várias mortes.<ref name=":3" /> Mesmo aqueles com tolerância a opiáceos correm alto risco de overdoses. Como todos os opióides, os efeitos do fentanil podem ser revertidos com [[naloxona]] ou outros antagonistas opióides. A naloxona está cada vez mais disponível ao público. Os opióides de ação prolongada ou de liberação sustentada podem exigir dosagem repetida. O pó de fentanil sintetizado ilicitamente também apareceu no mercado dos Estados Unidos. Devido à força extremamente alta do pó de fentanil puro, é muito difícil diluí-lo apropriadamente e, muitas vezes, a mistura resultante pode ser muito forte e, portanto, muito perigosa.<ref>{{Citar periódico |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/add.14474 |titulo=Illicit fentanyls in the opioid street market: desired or imposed? |data=maio de 2019 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Addiction |número=5 |ultimo=Mars |primeiro=Sarah G. |ultimo2=Rosenblum |primeiro2=Daniel |paginas=774–780 |lingua=en |doi=10.1111/add.14474 |issn=0965-2140 |ultimo3=Ciccarone |primeiro3=Daniel}}</ref>

Alguns traficantes de heroína misturam fentanil em pó com heroína para aumentar a potência ou compensar a heroína de baixa qualidade. Em 2006, o fentanil não farmacêutico fabricado ilegalmente, freqüentemente misturado com cocaína ou heroína, causou um surto de mortes por overdose nos Estados Unidos e Canadá, fortemente concentrado nas cidades de Dayton, Ohio; Chicago; Detroit; e Filadélfia.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1001/jama.300.13.1512 |titulo=Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths—Multiple States, April 2005–March 2007 |data=2008-10-01 |acessodata=2021-05-15 |jornal=JAMA |número=13 |paginas=1512 |doi=10.1001/jama.300.13.1512 |issn=0098-7484}}</ref>

== Uso na medicina veterinária ==
Fentanil em formulação injetável é comumente usado para analgesia e como um componente de sedação balanceada e anestesia geral em animais pequenos. Sua potência e curta duração de ação o tornam particularmente útil em pacientes críticos. Além disso, tende a causar menos vômitos e regurgitação do que outros opiáceos puros ([[codeína]], morfina) e agonistas opioides puros sintéticos (oxicodona, hidromorfona) quando administrados em infusão pós-operatória contínua. Tal como acontece com outros agonistas opióides puros, o fentanil pode estar associado à disforia em cães e gatos.

O fentanil transdérmico também tem sido usado por muitos anos em cães e gatos para analgesia pós-operatória. Isso geralmente é feito com adesivos de fentanil off-label fabricados para humanos com dor crônica. Em 2012, uma solução transdérmica altamente concentrada (50 mg / mL), nome comercial Recuvyra, tornou-se comercialmente disponível apenas para cães. É aprovado pelo FDA para fornecer quatro dias de analgesia após uma única aplicação antes da cirurgia. Não é aprovado para doses múltiplas ou outras espécies.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.32388/q6poda |titulo=Abbreviated New Animal Drug Application |data=2020-02-02 |acessodata=2021-05-15 |jornal=Definitions |publicado=Qeios}}</ref> O medicamento também foi aprovado na Europa.<ref>{{Citar periódico |url=http://dx.doi.org/10.1211/pj.2016.20200711 |titulo=Fusafungine-containing medicines should be withdrawn, says European Medicines Agency |data=2016 |acessodata=2021-05-15 |jornal=The Pharmaceutical Journal |doi=10.1211/pj.2016.20200711 |issn=2053-6186}}</ref>

== Comparações à morfina ==

* É 100 vezes mais potente, mas é naturalmente usado em doses 100 vezes menores, portanto o efeito é semelhante.{{carece de fontes|data=maio de 2021}}
* Tem um início de ação mais rápido do que a morfina, e uma menor meia-vida.
* É ideal para administração pelo próprio doente (através de uma bomba especial com um botão), que pode administrar em resposta às dores flutuantes da doença crônica.
* Os efeitos secundários surgem com menor intensidade.
* É geralmente utilizada em doentes com dor estável e controlada anteriormente com outro opióide potente (ex.: morfina).

{{referências}}

{{Anestésicos gerais}}
{{Controle de autoridade}}
{{Portal3|Farmácia}}

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[[Categoria:Euforizantes]]
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