Receptor acoplado à proteína G

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Receptores acoplados às proteínas G são uma grande família proteica de receptores transmembranas que captam sinais extracelulares e ativam vias de transdução de sinal no interior da célula. Este tipo de receptores apenas é encontrado nos eucariotas, como é o caso das leveduras, plantas, coanoflagelados, e animais.

Os ligandos que se ligam e activam estes receptores incluem compostos sensíveis à luz, odores, feromonas, hormonas e neurotransmissores, e variam em tamanho, desde pequenas moléculas, até péptidos, podendo mesmo ser grandes proteínas.

Estes receptores estão envolvidos numa variedade de doenças, mas também são o alvo de cerca de metade das drogas medicinais humanas

Os receptores acoplados a proteínas G (RAPG, receptores de 7TM, pois atravessa sete vezes a membrana plasmática heptahelicoidais, GPCR-G protein-coupled receptors) compõe um sistema de transdução de sinal junto a proteína G de uma variedade de sinais como neurotransmissores, fatores de crescimento, odorantes e fótons de luz e hormônios.

As proteínas receptoras constituem a maior superfamília produzida pelo genoma humano com mais de 800 genes identificados. A estrutura dos receptores é formada por quatro alças externas E1, E2, E3 e E4, além de três alças internas(citoplasmáticas) C1, C2 e C3; sendo que a E1 possui o grupo amino terminal e C3 o grupo carbo-terminal. Cada um dos domínios dos sete domínios possui em torno de 20 a 27 aminoácidos. Por outro lado, existe uma grande diferença desses domínios quanto ao número e a disposição de cada aminoácido, caracterizando, assim, uma diversidade estrutural e funcional. Por exemplo, o domínio terminal pode conter de 7 a mais de 600 aminoácidos.

Diferentes classes de RAPG ligam-se exclusivamente ou somente a proteína G. Essas diferenças proporcionam diferentes reconhecimentos de um ligante ou mesmo a comunicação especifica a uma determinada proteína G e uma enzima ou canal iônico que vai efetuar o sinal recebido e gerar segundos mensageiros. Sua relação com doenças, como alergia, cegueira, diabetes e depressão vêm sendo bastante elucidadas.

Modo de ação[editar | editar código-fonte]

As maneiras de atuação diferem pelos sítios de ligação do RAPG e na sua ligação e por conseguinte geração do sinal, isto evidencia a diversidade e as múltiplas aplicações clínicas e farmacêuticas, por sua vez é dos mecanismos em que ocorre a maior atuação.

Por exemplo, as catecolaminas o sítio de ligação situa-se em uma espécie de bolso onde ocorre o encaixe com os domínios transmembranas; hormônios polipeptídios, o domínio extracelular e uma ou mais alças estão envolvidas na interação com o agonista; hormônios glicoproteicos e cálcio extracelular, o domínio de interação fica no domínio extracelular, posteriormente comunicação com o domínio extracelular ou domínios extracelulares. Por fim, a conexão dos receptores com a proteína G ocorre por meio do grupo carbo-terminal do receptor e a subunidade alfa, para logo em seguida a troca de GDP(inativa) para GTP(ativa).

Além disso, as proteínas G contam com um mecanismo auto inativante. A proteína G no seu estado ativado desassocia-se do receptor e liga-se a enzima/canal iônico, ativando-os. A enzima/canal iônico, por sua vez, geram o segundo mensageiro.

As partes externas das alças são os responsáveis pela ligação com os ligantes (hormônios, neurotransmissores) e o segmento C3 é o incumbido da ligação com a proteína G. Esse composto possui uma distribuição espacial, com a ligação com a mensagem externa muda sua conformação espacial; esse sinal que estimula o receptor transmite as informações para dentro da célula provocando modificações que levara para a proteína G alterando seu padrão conformacional para ativado com consequente resposta fisiológica. Os receptores para proteína G tem importância para a transdução de sinal como intermediário, sua atuação ocorre em inúmeros receptores adrenérgicos, histaminérgicos, glicoproteínas.

Histórico da Proteína G[editar | editar código-fonte]

Em 1971, M. Rodbell propôs a existência de um intermediário entre o receptor transmembrana e a enzima amplificadora intracelular. Esse composto ficou desconhecido até os anos 1980, quando Alfred G. Gilman conseguiu purificar uma proteína que, após ser inserida ao meio intracelular, devolvia a função para as células que apresentavam receptores e enzimas amplificadoras sadias. Essa descoberta resultou a Gilman e Rodbell o Prêmio Nobel de Fisiologia/ Medicina em 1994.3 Esse composto proteico foi denominado proteína G e extensivamente descrito por Gilman nos anos seguintes, sendo alvo até hoje de pesquisas farmacológicas. Suas disfunções são relacionadas com a etiologia de muitas doenças, devido à sua ampla distribuição no organismo.

Exemplo do mecanismo de atuação completa de receptores adrenérgicos[editar | editar código-fonte]

1. Adrenalina – proteína Gs – proteína G excitatória[editar | editar código-fonte]

Ativação[editar | editar código-fonte]

Existem quatro tipos de receptores adrenérgicos (para adrenalina): a1, a2, b1 e b2; que diferem quanto ao tipo de resposta dado e estão localizados em diferentes tecidos-alvo.

Os receptores b-adrenérgicos estão localizados no tecido adiposo, no músculo e no fígado e estão relacionados ao metabolismo enérgico. Funcionam como receptores acoplados à proteína G e possuem como segundo mensageiro cAMP (AMP cíclico).

Ao associa-se aos receptores b-adrenérgicos, a adrenalina promove a mudança conformacional destes, afetando sua interação com a proteína G e fazendo com que esta se dissocie do GDP (forma inativa) e associe-se ao GTP (forma ativada), ação realizada pela subunidade a. Por possuir atividade ativadora do seu efetor, esta proteína G é chamada de proteína G estimulatória ou Gs. Após a ativação, a subunidade a se desacopla das demais e move-se em direção a uma molécula de Adenil-ciclase. A associação Gsα com a adenilil-ciclase estimula produção de cAMP pela ciclase. Por possuir uma atividade GTPásica intrínseca, a subunidade Gsα inativa a si mesma, provocando a inativação da adenilil-ciclase e sua religação com as subunidades b e g.

O AMP cíclico, por sua vez, ativa a proteína-cinase dependente de cAMP (proteína-cinase A ou PKA), responsável pela catalise da fosforilação de proteínas-alvo, inclusive proteínas relacionadas à mobilização de glicogênio. O cAMP também realiza papel de segundo mensageiro em vias de outros hormônios como glucagon e ACTH.

Desativação[editar | editar código-fonte]

Mecanismo de desativação da via devido ao término do estímulo. Pode ocorre pela diminuição de adrenalina na corrente sanguínea, pela intensificação da atividade GTPásica da Gsα feita pelas GAP (proteínas ativadoras de GTPases) ou pela hidrolise do segundo mensageiro realizada pela fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico. Além destes mecanismos, pode ocorrer a desfosforilação das proteínas-alvo pelas fosfoproteínasfosfatases.

Dessensibilização[editar | editar código-fonte]

Mecanismo de desativação da via apesar de ainda existir estímulo. Ocorre com a fosforilação do receptor de adrenalina pela cinase do receptor b-adrenérgico (bARK ou GRK2). A bARK, localizada no citosol, é trazida até a membrana pelas subunidades Gsβγ e a fosforilação do receptor possibilita a ligação da proteína Beta-arrestina (barr ou arrestina-2), mecanismo que impede a interação da proteína G com o receptor e possibilita a retirada dos receptores da membrana por endocitose.

2. Proteína Gi – proteína G inibitória[editar | editar código-fonte]

Promovem a inibição da adenilil-ciclase e, por consequência, a fosforilação de proteínas.

3. Proteínas adaptadoras[editar | editar código-fonte]

Conjunto de proteínas que possibilita o agrupamento de proteínas que agem em um mesmo mecanismo, tornando a resposta rápida, eficiente e local. Como exemplo, temos as AKAP, proteínas de ancoragem da cinase A.

4. Proteína Gq[editar | editar código-fonte]

GPCR que se acoplam por meio da Gq a uma fosfolipase C (PLC) (especifica para fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato ou PIP2). O mecanismo ocorre semelhante ao adrenérgico, só que dessa vez a PLC é ativa ao invés da adenilil-ciclase. A PLC produz dois segundos mensageiros, diacilglicerol e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). O IP3 age no reticulo endoplasmático abrindo canais de Ca2+ específicos de IP3. Com o aumento da concentração de Ca2+ e a atuação da diacilglicerol, a proteína-cinase C (PKC) é ativada.

Referências[editar | editar código-fonte]

1. Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.

2. Bioquímica. I. Cox, Michael M. II. Título.

3. https://farmacologiauefs.wordpress.com/topicos-gerais/receptores-acoplados-a-proteina-g/

4. "Receptores Acoplados à Proteína G: Implicações para a Fisiologia e Doenças Endócrinas" http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302001000300004 

5. "Receptores Acoplados à Proteína G" Rev. Virtual Quim., 2013, 5 (5), 981-1000. Data de publicação na Web: 4 de outubro de 2013 http://rvq.sbq.org.br/imagebank/pdf/v5n5a16.pdf

6. King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). «Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins». Science. 301 (5631): 361-3. PMID 12869759. Doi:10.1126/science.1083853  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)

7. Filmore, David (2004). «It's a GPCR world». American Chemical Society. Modern Drug Discovery. 2004 (November): 24-28

 

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