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Receptor acoplado à proteína G

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Receptores acoplados à proteína G (GPCRs), também são conhecidos como receptores de domínio transmembrana de sete passagens, receptores 7TM, receptores heptaélicos, receptores de serpentina e receptores ligados à proteína G (GPLR). Eles formam um grande grupo de proteínas que estão relacionadas de forma evolutiva, são receptores da superfície celular responsáveis por detectar moléculas fora da célula e ativar respostas celulares. Eles passam através da membrana celular sete vezes na forma de seis alças[1] (três alças extracelulares interagindo com moléculas de ligantes, três alças intracelulares interagindo com proteínas G, uma região extracelular N-terminal e uma região intracelular C-terminal)[1] de resíduos de aminoácidos, sendo por isso chamados de receptores sete transmembrana.[2] Os ligantes podem se ligar ao terminal N extracelular e às alças (por exemplo, receptores de glutamato) ou ao sítio de ligação dentro das hélices transmembranares. Todos eles são ativados por agonistas, mesmo que também tenha sido observada uma auto ativação espontânea de um receptor vazio.[2]

Os receptores acoplados à proteína G são encontrados somente em eucariotos, incluindo leveduras e coanoflagelados.[3] Os ligantes que se ligam e ativam esses receptores incluem compostos sensíveis à luz, odores, feromônios, hormônios e neurotransmissores, podem estár desde moléculas pequenas a peptídeos e proteínas grandes. Os receptores estão envolvidos em muitas doenças.

Existem duas vias principais de transdução de sinal envolvendo os receptores acoplados à proteína G:

  • a via do sinal cAMP e
  • a via de sinalização do fosfatidilinositol.[4]

Quando um ligante se liga ao GPCR, causa uma mudança conformacional no GPCR, fazendo com que atue como um fator de troca de nucleotídeos guanina (GEF). O GPCR consegue ativar uma proteína G associada, trocando o GDP ligado à proteína G por um GTP. A subunidade α da proteína G, juntamente com o GTP ligado, podendo assim se dissociar das subunidades β e γ.[5]

Os GPCRs são um importante alvo de medicamentos e aproximadamente 34%[6] de todos os medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) têm como alvo 108 membros desta família.[6] Estima-se que os GPCRs sejam alvos de cerca de 50% dos medicamentos atualmente no mercado, pois existe o seu envolvimento em vias de sinalização relacionadas a muitas doenças, como: distúrbios mentais, metabólicos (endocrinológicos), imunológicos (infecções virais), cardiovasculares, inflamatórios, distúrbios dos sentidos, e câncer. Existe associação entre GPCRs e muitas substâncias endógenas e exógenas, levando a vários resultados (e.x.:analgesia).[2]

Papéis fisiológicos

Os receptores acoplados à proteína G, estão envolvidos em uma ampla variedade de processos fisiológicos. Algumas de suas funções fisiológicas incluem:

O sentido visual: as opsinas utilizam uma reação de fotoisomerização para traduzir a radiação eletromagnética em sinais celulares. A rodopsina, por exemplo, utiliza a conversão de 11-cis-retinal em totalmente trans-retinal para esse fim.

O sentido gustativo (paladar): GPCRs nas células gustativas medeiam a liberação de gustaducina em resposta a substâncias de sabor amargo, umami e doce.

O sentido do olfato: receptores do epitélio olfativo ligam odorantes (receptores olfativos) e feromônios (receptores vomeronasais)

Regulação comportamental e do humor: os receptores no cérebro dos mamíferos ligam vários neurotransmissores diferentes, incluindo serotonina, dopamina, histamina, GABA e glutamato

Regulação da atividade e inflamação do sistema imunológico: os receptores de quimiocinas ligam ligantes que medeiam a comunicação intercelular entre as células do sistema imunológico; receptores como os receptores de histamina ligam-se a mediadores inflamatórios e envolvem tipos de células alvo na resposta inflamatória. Os GPCRs também estão envolvidos na modulação imunológica, por exemplo. g. regulando a indução de interleucina[7] ou suprimindo as respostas imunes induzidas por TLR das células T.[8]

Transmissão do sistema nervoso autônomo: Os sistemas nervosos simpático e parassimpático são regulados pelas vias GPCR, responsáveis pelo controle de muitas funções automáticas do corpo, como pressão arterial, frequência cardíaca e processos digestivos.

Detecção de densidade celular: Um novo papel do GPCR na regulação da detecção de densidade celular.

Modulação da homeostase (por exemplo, balanço hídrico).[9]

Envolvido no crescimento e metástase de alguns tipos de tumores.[10]

Usado no sistema endócrino para hormônios derivados de peptídeos e aminoácidos que se ligam a GCPRs na membrana celular de uma célula-alvo. Isto ativa o AMPc, que por sua vez ativa diversas quinases, permitindo uma resposta celular, como a transcrição.

Estrutura do receptor

GPCRs são proteínas integrais de membrana que possuem sete domínios que abrangem a membrana ou hélices transmembranas.[11][12] As partes extracelulares do receptor podem ser glicosiladas . Estas alças extracelulares também contém dois resíduos de cisteína altamente conservados que formam ligações dissulfeto para estabilizar a estrutura do receptor. Algumas proteínas de hélice de sete transmembranas (canalrodopsina) que se assemelham aos GPCRs podem conter canais iônicos, dentro de sua proteína.

Em 2000, a primeira estrutura cristalina de um GPCR de mamífero, a da rodopsina bovina (1F88), foi resolvida.[13] Em 2007, a primeira estrutura de um GPCR humano foi resolvida. [14][15][16] Esta estrutura GPCR do receptor β 2 -adrenérgico humano provou ser altamente semelhante à rodopsina bovina. As estruturas dos GPCRs ativados ou ligados a agonistas também foram determinadas.[17][18][19][20] Essas estruturas indicam como a ligação do ligante no lado extracelular de um receptor leva a alterações conformacionais no lado citoplasmático do receptor. A maior mudança é um movimento para fora da parte citoplasmática da 5ª e 6ª hélice transmembrana (TM5 e TM6). A estrutura do receptor beta-2 adrenérgico ativado em complexo com Gs confirmou que o Gα se liga a uma cavidade criada por esse movimento.[21]

Os GPCRs são estruturas semelhantes a algumas outras proteínas com sete domínios transmembranares, como rodopsinas microbianas e receptores de adiponectina 1 e 2 (ADIPOR1 e ADIPOR2). Mas, estes receptores e canais não se associam às proteínas G.[22]

Relações estrutura-função

Em termos de estrutura, os GPCRs são caracterizados por um terminal N extracelular , seguido por sete hélices α transmembranares (7-TM) (TM-1 a TM-7) conectadas por três intracelulares (IL-1 a IL-3) e três alças extracelulares (EL-1 a EL-3) e, finalmente, um terminal C intracelular. O GPCR organiza-se em uma estrutura terciária semelhante a um barril, com as sete hélices transmembrana formando uma cavidade dentro da membrana plasmática que serve um domínio de ligação ao ligando que é frequentemente coberto por EL-2. Os ligantes também podem se ligar a outros lugares, no entanto, como é o caso de ligantes mais volumosos (por exemplo, proteínas ou peptídeos grandes ), que em vez disso interagem com as alças extracelulares, ou, como ilustrado pelos receptores metabotrópicos de glutamato classe C (mGluRs), os N- cauda terminal. Os GPCRs de classe C distinguem-se pela sua grande cauda N-terminal, que também contém um domínio de ligação ao ligante. Após a ligação do glutamato a um mGluR, a cauda N-terminal sofre uma mudança conformacional que leva à sua interação com os resíduos das alças extracelulares e dos domínios TM. O efeito final de todos os três tipos de ativação induzida por agonista é uma mudança nas orientações relativas das hélices da TM (comparada a um movimento de torção), levando a uma superfície intracelular mais ampla e à "revelação" de resíduos das hélices intracelulares e dos domínios da TM cruciais. para sinalizar a função de transdução (isto é, acoplamento da proteína G). Os agonistas e antagonistas inversos também podem ligar-se a vários locais diferentes, mas o efeito final deve ser a prevenção desta reorientação da hélice da TM.[2]

A estrutura das caudas N e C-terminais dos GPCRs também pode servir funções importantes além da ligação ao ligante. Por exemplo, o terminal C dos receptores muscarínicos M3 é suficiente, e o domínio polibásico de seis aminoácidos (KKKRRK) no terminal C é necessário para a sua pré-montagem com proteínas Gq.[23] Em particular, o terminal C frequentemente contém resíduos de serina (Ser) ou treonina (Thr) que, quando fosforilados , aumentam a afinidade da superfície intracelular para a ligação de proteínas de estrutura chamadas β- arrentinas (β-arr).[24] Uma vez ligadas, as β-arrestinas previnem estericamente o acoplamento da proteína G e podem recrutar outras proteínas, levando à criação de complexos de sinalização envolvidos na ativação da via da quinase regulada por sinal extracelular ( ERK ) ou na endocitose do receptor (internalização). Como a fosforilação destes resíduos Ser e Thr ocorre frequentemente como resultado da ativação do GPCR, o desacoplamento da proteína G mediado por β-arr e a internalização dos GPCRs são mecanismos importantes de dessensibilização.[25] Além disso, existem "megacomplexos" internalizados que consistem em um único GPCR, β-arr (na conformação da cauda)[26][27], e proteína G heterotrimérica e podem ser responsáveis ​​pela sinalização proteica dos endossomos.[28][29]

Um último tema estrutural comum entre os GPCRs é a palmitoilação de um ou mais locais da cauda C-terminal ou das alças intracelulares. A palmitoilação é a modificação covalente de resíduos de cisteína (Cys) por meio da adição de grupos acil hidrofóbicos e tem o efeito de direcionar o receptor para microdomínios ricos em colesterol e esfingolipídios da membrana plasmática, chamados jangadas lipídicas . Como muitas das moléculas transdutoras e efetorasdos GPCRs (incluindo aquelas envolvidas nas vias de feedback negativo ) também são direcionadas para jangadas lipídicas, isso tem o efeito de facilitar a sinalização rápida do receptor.

Os GPCRs respondem a sinais extracelulares mediados por uma enorme diversidade de agonistas, variando de proteínas a aminas biogênicas e prótons, mas todos transduzem esse sinal através de um mecanismo de acoplamento à proteína G. Isto é possível graças a um domínio do fator de troca de nucleótidos guanina (GEF) formado principalmente por uma combinação de IL-2 e IL-3 juntamente com resíduos adjacentes das hélices TM associadas.

Mecanismo

O receptor acoplado à proteína G é ativado por um sinal externo na forma de um ligante ou outro mediador de sinal. Isto cria uma mudança conformacional no receptor, causando a ativação de uma proteína G. O efeito adicional depende do tipo de proteína G. As proteínas G são subsequentemente inativadas por proteínas ativadoras de GTPase, conhecidas como proteínas RGS.

Ligação de ligante

Os GPCRs incluem um ou mais receptores para os seguintes ligantes: mediadores de sinais sensoriais (por exemplo, moléculas estimuladoras de luz e olfato ); adenosina , bombesina , bradicinina , endotelina , ácido γ-aminobutírico ( GABA ), fator de crescimento de hepatócitos ( HGF ), melanocortinas , neuropéptido Y , péptidos opióides , opsinas , somatostatina , GH , taquicininas , membros da família dos péptidos intestinais vasoativos , e vasopressina ; aminas biogênicas (por exemplo, dopamina , epinefrina , norepinefrina , histamina , serotonina e melatonina ); glutamato ( efeito metabotrópico ); glucagon ; acetilcolina ( efeito muscarínico ); quimiocinas ; mediadores lipídicos da inflamação (por exemplo, prostaglandinas , prostanóides , fator ativador de plaquetas e leucotrienos ); hormônios peptídicos (por exemplo, calcitonina , anafilatoxina C5a , hormônio folículo-estimulante [FSH], hormônio liberador de gonadotrofina [GnRH], neuroquinina , hormônio liberador de tireotropina [TRH] e oxitocina ); e endocanabinóides .

Os GPCRs que atuam como receptores para estímulos ainda não identificados são conhecidos como receptores órfãos . No entanto, em contraste com outros tipos de receptores que foram estudados, em que os ligandos se ligam externamente à membrana, os ligandos dos GPCRs ligam-se tipicamente dentro do domínio transmembranar. Contudo, os receptores ativados por proteases são ativados pela clivagem de parte do seu domínio extracelular.[30]

Mudança conformacional

A transdução do sinal através da membrana pelo receptor não é completamente compreendida. Sabe-se que, no estado inativo, o GPCR está ligado a um complexo heterotrimérico de proteína G. A ligação de um agonista ao GPCR resulta em uma mudança conformacional no receptor que é transmitida à subunidade G α ligada da proteína G heterotrimérica através da dinâmica do domínio proteico. A subunidade G α ativada troca GTP no lugar do GDP, o que por sua vez desencadeia a dissociação da subunidade G α do dímero G βγ e do receptor. As subunidades dissociadas G α e G βγ interagem com outras proteínas intracelulares para continuar a cascata de transdução de sinal enquanto o GPCR liberado é capaz de se religar a outra proteína G heterotrimérica para formar um novo complexo que está pronto para iniciar outra rodada de transdução de sinal.[31]

Acredita-se que uma molécula receptora exista em um equilíbrio conformacional entre estados biofísicos ativos e inativos.[32] A ligação de ligantes ao receptor pode deslocar o equilíbrio em direção aos estados ativos do receptor. Existem três tipos de ligantes: agonistas são ligantes que mudam o equilíbrio em favor de estados ativos; agonistas inversos são ligantes que alteram o equilíbrio em favor de estados inativos; e antagonistas neutros são ligantes que não afetam o equilíbrio. Ainda não se sabe exatamente como os estados ativo e inativo diferem um do outro.

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