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COX-2

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COX-2
COX-2
Indicadores
Símbolo PTGS2
Símbolos alt. COX2, PGG/HS, COX-2, PGHS-2, PHS-2, hCox-2
HUGO 9605
Entrez 5743
OMIM 600262
RefSeq NP_000954

Ciclo-oxigenase-2 (COX-2) também conhecida como prostaglandin-endoperoxide synthase 2 é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene Ptgs2.

É responsável pelos fenômenos da inflamação e produção das prostaglandinas,responsáveis pela proteção estomacal.[1]

Diferente da COX-1, que é apresentada em todo o organismo, a COX-2 só é apresentada em áreas de inflamação e no endotélio.

História

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Foi descoberta em 1991 por Daniel L. Simmons da Universidade Brigham Young.[2]

Função

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PTGS2 (COX-2), converte o ácido araquidônico (AA) em prostaglandina endoperóxido H2. PTGSs são alvos de AINEs e inibidores específicos de PTGS2 (COX-2) chamados coxibs. PTGS-2 é um homodímero de sequência. Cada monômero da enzima possui uma peroxidase e um sítio ativo PTGS (COX). As enzimas PTGS (COX) catalisam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas em duas etapas. Primeiro, o hidrogênio é extraído do carbono 13 do ácido araquidônico e, em seguida, duas moléculas de oxigênio são adicionadas pelo PTGS2 (COX-2), resultando em PGG2. Em segundo lugar, o PGG2 é reduzido a PGH2 no sítio ativo da peroxidase. A PGH2 sintetizada é convertida em prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α), prostaciclina (PGI2) ou tromboxano A2 por isomerases específicas do tecido.


Ao metabolizar o ácido araquidônico principalmente em PGG2, a COX-2 também converte esse ácido graxo em pequenas quantidades de uma mistura racêmica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenóicos (isto é, 15-HETEs) composta de ~22% 15(R)-HETE e ~78% Estereoisômeros 15(S)-HETE, bem como uma pequena quantidade de 11(R)-HETE. Os dois estereoisômeros 15-HETE têm atividades biológicas intrínsecas, mas, talvez mais importante, podem ser metabolizados em uma classe principal de agentes, as lipoxinas. Além disso, a COX-2 tratada com aspirina metaboliza o ácido araquidônico quase exclusivamente em 15(R)-HETE, cujo produto pode ser posteriormente metabolizado em epilipoxinas. As lipoxinas e as epilipoxinas são potentes agentes anti-inflamatórios e podem contribuir para as atividades gerais das duas COXs, bem como para a aspirina.


A COX-2 é naturalmente inibida pelo calcitriol (a forma ativa da vitamina D).[3][4]

Mecanismo

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As atividades de peroxidase e PTGS são inativadas durante a catálise por processos de primeira ordem baseados em mecanismos, o que significa que as atividades de PGHS-2 peroxidase ou PTGS caem para zero em 1 a 2 minutos, mesmo na presença de substratos suficientes.[5][6][7]

A conversão de ácido araquidônico em PGG2 pode ser mostrada como uma série de reações radicais análogas à autoxidação de ácidos graxos poliinsaturados.[8] O 13-pro(S) -hidrogênio é abstraído e o dioxigênio captura o radical pentadienil no carbono 11. O radical 11-peroxil cicliza no carbono 9 e o radical centrado no carbono gerado no C-8 cicliza no carbono 12, gerando o endoperóxido. O radical alílico gerado é capturado pelo dioxigênio no carbono 15 para formar o radical 15-(S)-peroxil; este radical é então reduzido a PGG2. Isto é suportado pelas seguintes evidências: 1) um efeito isotópico cinético significativo é observado para a abstração do 13-pro (S )-hidrogênio; 2) os radicais centrados no carbono são capturados durante a catálise;

Outro mecanismo no qual o 13-pro(S)-hidrogênio é desprotonado e o carbânion é oxidado a um radical é teoricamente possível. No entanto, a oxigenação do ácido 10,10-difluoroaraquidônico para o ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenóico não é consistente com a geração de um carbânion intermediário porque eliminaria o flúor para formar um dieno conjugado.[9] Acredita-se que a ausência de produtos contendo endoperóxido derivados do ácido 10,10-difluoroaraquidônico indique a importância de um carbocátion C-10 na síntese de PGG2.[10] No entanto, o mecanismo catiônico requer que a formação de endoperóxido ocorra antes da remoção do 13-pro(S)-hidrogênio. Isso não é consistente com os resultados dos experimentos com isótopos da oxigenação do ácido araquidônico.[11]

Ver também

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Notas e referências

  1. ↑ SCHELLACK, Gustav. Farmacologia na prática clínica da área de saúde. São Paulo: Fundamento Educacional, 2006
  2. ↑ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (abril de 1991). «Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (7): 2692–6. PMC 51304Acessível livremente. PMID 1849272. doi:10.1073/pnas.88.7.2692 
  3. ↑ Wang, Qingsong; He, Yuhu; Shen, Yujun; Zhang, Qianqian; Chen, Di; Zuo, Caojian; Qin, Jing; Wang, Hui; Wang, Junwen (25 de abril de 2014). «Vitamin D Inhibits COX-2 Expression and Inflammatory Response by Targeting Thioesterase Superfamily Member 4 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (17): 11681–11694. ISSN 0021-9258. PMID 24619416. doi:10.1074/jbc.M113.517581. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  4. ↑ Kassi, Eva; Adamopoulos, Christos; Basdra, Efthimia K.; Papavassiliou, Athanasios G. (dezembro de 2013). «Role of Vitamin D in Atherosclerosis». Circulation (em inglês) (23): 2517–2531. ISSN 0009-7322. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002654. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  5. ↑ Smith, William L.; Garavito, R. Michael; DeWitt, David L. (27 de dezembro de 1996). «Prostaglandin Endoperoxide H Synthases (Cyclooxygenases)-1 and −2 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (52): 33157–33160. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.271.52.33157. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  6. ↑ Wu, Gang; Wei, Chunhong; Kulmacz, Richard J.; Osawa, Yoichi; Tsai, Ah-lim (2 de abril de 1999). «A Mechanistic Study of Self-inactivation of the Peroxidase Activity in Prostaglandin H Synthase-1 *». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (14): 9231–9237. ISSN 0021-9258. PMID 10092596. doi:10.1074/jbc.274.14.9231. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  7. ↑ Callan, Ondine Harris; So, On-Yee; Swinney, David C. (16 de fevereiro de 1996). «The Kinetic Factors That Determine the Affinity and Selectivity for Slow Binding Inhibition of Human Prostaglandin H Synthase 1 and 2 by Indomethacin and Flurbiprofen (∗)». Journal of Biological Chemistry (em inglês) (7): 3548–3554. ISSN 0021-9258. PMID 8631960. doi:10.1074/jbc.271.7.3548. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  8. ↑ Porter, Ned A. (1 de setembro de 1986). «Mechanisms for the autoxidation of polyunsaturated lipids». Accounts of Chemical Research (em inglês) (9): 262–268. ISSN 0001-4842. doi:10.1021/ar00129a001. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  9. ↑ Kwok, Pui Yan; Muellner, Frank W.; Fried, Josef (junho de 1987). «Enzymatic conversions of 10,10-difluoroarachidonic acid with PGH synthase and soybean lipoxygenase». Journal of the American Chemical Society (em inglês) (12): 3692–3698. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00246a028. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  10. ↑ Dean, Antony M.; Dean, Francis M. (1999). «Carbocations in the synthesis of prostaglandins by the cyclooxygenase of pgh synthase? a radical departure!». Protein Science (em inglês) (5): 1087–1098. PMC 2144324Acessível livremente. PMID 10338019. doi:10.1110/ps.8.5.1087. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 
  11. ↑ Hamberg, Mats; Samuelsson, Bengt (novembro de 1967). «On the Mechanism of the Biosynthesis of Prostaglandins E1 and F1α». Journal of Biological Chemistry (22): 5336–5343. ISSN 0021-9258. doi:10.1016/s0021-9258(18)99433-0. Consultado em 14 de fevereiro de 2023 

Leitura de apoio

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  • Wang D, Patel VV, Ricciotti E, Zhou R, Levin MD, Gao E, Yu Z, Ferrari VA, Lu MM, Xu J, Zhang H, Hui Y, Cheng Y, Petrenko N, Yu Y, FitzGerald GA (maio de 2009). «Cardiomyocyte cyclooxygenase-2 influences cardiac rhythm and function». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (18): 7548–52. PMC 2670242Acessível livremente. PMID 19376970. doi:10.1073/pnas.0805806106 
  • Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (2002). «Signaling pathways regulating aromatase and cyclooxygenases in normal and malignant breast cells.». J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 80 (2): 203–12. PMID 11897504. doi:10.1016/S0960-0760(01)00187-X 
  • Koki AT, Khan NK, Woerner BM; et al. (2003). «Characterization of cyclooxygenase-2 (COX-2) during tumorigenesis in human epithelial cancers: evidence for potential clinical utility of COX-2 inhibitors in epithelial cancers.». Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 66 (1): 13–8. PMID 12051953. doi:10.1054/plef.2001.0335 
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  • Minghetti L, Pocchiari M (2007). «Cyclooxygenase-2, prostaglandin E2, and microglial activation in prion diseases.». Int. Rev. Neurobiol. 82: 265–75. PMID 17678966. doi:10.1016/S0074-7742(07)82014-9 
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