Síntese de cetonas de Weinreb

A síntese de cetonas de Weinreb é uma reação química utilizada na química orgânica para formar ligações carbono-carbono. Foi descoberta em 1981 por Steven M. Weinreb e Nahm Steven como um método para sintetizar cetonas.^[1] A reação original incluía duas substituições nucleofílicas com grupo acilo:

a conversão de um cloreto de ácido em uma N, O-dimetilidroxiamida, conhecida como amida de Weinreb,
o tratamento posterior da amida de Weinreb com um reagente organometálico, como um reagente de Grignard ou um reagente de organolitio.

Nahm e Weinreb também informarão da síntese de aldeídos pela redução da amida com um excesso de hidreto de lítio e alumínio (Ver redução da amida).

A principal vantagem deste método sobre a adição reagentes organometálicos a compostos de acilo é que se evita o problema comum de adições posteriores indesejadas nas quais se forma um álcool:

As amidas de Weinreb tem sido empregadas regularmente pelos químicos orgânicos como um método confiável para sínteses de cetonas. Uma aplicação muito difundida é o seu uso na síntese de produtos naturais.

Mecanismo

Weinreb e Nahm propuseram o seguinte mecanismo de reação para explicar a seletividade que se observa nas reações das amidas de Weinreb. Sua proposta foi que o intermediário tetraédrico ( A) se forma como resultado da substituição nucleofílica de acilo pelo reagente organometálico e se estabiliza pela quelação do grupo metoxi.^[1] Este intermediário é estável só a baixas temperaturas.

Este quelante é a diferença com as condições das adições posteriores quando se utilizam derivados carboxílicos convencionais. A conjectura do mecanismo por parte de Weinreb foi aceita de imediato pela comunidade acadêmica, mas não foi até 2006 que foi confirmada por análises espectroscópica e cinética.^[2]

Preparação

Além da técnica original que se mostra acima (que pode ter problemas de compatibilidade para substratos sensíveis), as amidas de Weinreb podem ser sintetizadas a partir de uma variedade de derivados de ácidos carboxílicos. A grande maioria destes procedimentos utilizam o sal disponível no mercado, o cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina [MeO (Me) NH • HCl], que geralmente é mais fácil de manusear do que a amina livre.^[3]

O tratamento de um éster ou lactona com Alme 3 ou Alme 2 Cl produz a amida de Weinreb correspondente com bons rendimentos. Por outro lado, os reagentes de Grignard não nucleofílicos, tais como cloreto de isopropílmagnésio, podem ser utilizados para ativar a amina antes da adição do éster.^[4]

Uma grande variedade de reativos utilizados em síntese de peptídeos podem ser utilizados para preparar amidas de Weinreb de ácidos carboxílicos. Várias carbodiimidas, hidroxibenzotriazóis, e trifenilfosfinas tem sido reportadas especificamente para este propósito.^[3]^[4]

Finalmente, uma reação aminocarbonilação reportada por Stephen Buchwald permite a conversão de halogenetos de arilo diretamente a amidas de Weinreb aromáticas.^[5]

Escopo

As condições padrão para a síntese de cetonas de Weinreb toleram uma ampla variedade de grupos funcionais em outras partes de a molécula, incluindo a substituição de α-halogêneo, N-aminoácidos protegidos, éteres de sililo α-β insaturados, lactamas e lactonas diferentes, sulfonatos, sulfinatos, e ésteres de fosfonato.^[3]^[4] Uma ampla variedade de nucleófilos podem ser utilizados em conjunção com a amida. Os reagentes de Grignard e os organolítios são os mais comumente empregados; alguns exemplos que envolvem nucleófilos de carbono alifáticos, vinílicos, aromáticos e acetilênicos tem sido reportados. Entretanto, com nucleófilos muito básicos ou com alto impedimento estérico, a eliminação da fração de metóxido em forma de formaldeído pode ocorrer como uma reação secundária significativa.^[6]

No entanto, a amida de Weinreb ocupa um lugar destacado em muitas sínteses, servindo como uma ferramenta poderosa importante para o acoplamento de vários fragmentos. Adiante são apresentados os passos chave relacionados com as amidas de Weinreb durante a síntese de vários produtos naturais, incluídos os membros da família de imunossupressores macrosfélidos, ou anfidinólido J e a família de antibióticos das espirofunginas.^[7]^[8]^[9]

Variações

A reação de amidas de Weinreb com reagentes de Wittig tem sido realizada para evitar algumas condições rigorosas necessárias para adição de reagentes de hidreto de compostos organometálicos. O resultado é uma N-metil-N-metoxi-enamina que se converte na correspondente cetona ou aldeído.^[10]

Além disso, tem sido desenvolvido um intercâmbio de magnésio-halogênio com arilação posterior, mostrando-se assim a estabilidade da amida de Weinreb e isto proporciona um método operativo simples para a síntese de aril cetonas.^[11]

Tem sido sintetizadas amidas de Weinreb com múltiplos grupos funcionais menos usuais, funcionando como síntons de CO₂ e α-dicetonas.^[12]^[13]

Por último, Stephen G. Davies de Oxford projetou um auxiliar quiral que combina a funcionalidade da amida de Weinreb com a de Myers para pseudoefedrina, permitindo assim a alquilação diastereosseletiva do enolato, seguido pela ruptura simples dos correspondentes aldeídos ou cetonas opticamente ativos.

Auxiliar de Davies’ Auxiliary com funcionalidade do tipo Weinreb

Referências

↑ ^a ^b == Referências em contribuições recentes ==

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↑ ^a ^b ^c Singh, J.; Satyamurthi, N.; Aidhen, I. S. (2000). «The Growing Synthetic Utility of Weinreb′s Amide». Journal für praktische Chemie. 342. 340 páginas. doi:10.1002/(sici)1521-3897(200004)342:4<340::aid-prac340>3.0.co;2-1
↑ ^a ^b ^c Mentzel, M.; Hoffmann, H. M. R. (1997). «N-methoxy-N-methylamides (Weinreb amides) in modern organic synthesis». Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung. 339. 517 páginas. doi:10.1002/prac.19973390194
↑ Martinelli, J. R.; Freckmann, D. M. M.; Buchwald, S. L. (2006). «Convenient Method for the Preparation of Weinreb Amides via Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of Aryl Bromides at Atmospheric Pressure». Organic Letters. 8. 4843 páginas. doi:10.1021/ol061902t
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↑ Paek, S.-M.; Seo, S.-Y.; Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G. (2005). «Concise Syntheses of (+)-Macrosphelides A and B». Organic Letters. 7. 3159 páginas. doi:10.1021/ol0508429
↑ == Referências em contribuições recentes ==

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↑ Hisler, K.; Tripoli, R.; Murphy, J. A. (2006). «Reactions of Weinreb amides: formation of aldehydes by Wittig reactions». Tetrahedron Letters. 47. 6293 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2006.06.118
↑ Conrad, K.; Hsiao, Y.; Miller, R. (2005). «A practical one-pot process for α-amino aryl ketone synthesis». Tetrahedron Letters. 46. 8587 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2005.09.183
↑ Whipple, W. L.; Reich, H. J. (1991). «Use of N,N'-dimethoxy-N,N'-dimethylurea as a carbonyl dication equivalent in organometallic addition reactions. Synthesis of unsymmetrical ketones». The Journal of Organic Chemistry. 56. 2911 páginas. doi:10.1021/jo00008a057
↑ Sibi, M. P.; Sharma, R.; Paulson, K. L. (1992). «N,N′-Dimethoxy-N,N -Dimethylethanediamide: A Useful α-Oxo-N-Methoxy-N-Methylamide and 1,2-Diketone Synthon». Tetrahedron Letters. 33. 1941 páginas. doi:10.1016/0040-4039(92)88108-h

[Weinreb-1] == Referências em contribuições recentes ==

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[Mechanism-2] == Referências em contribuições recentes ==

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Por favor, leia com atenção as políticas e regulamentos apresentados acima, assim seu esforço aqui terá um bom resultado. Se, ao ler a política, lhe surgir alguma dúvida, por favor deixe-me uma mensagem em minha página de discussão e quando eu puder lhe responderei, ou então, pode consultar algum membro do programa de tutoria ou um administrador da Wikipédia. Também pode utilizar o assistente para a criação de artigos, que o guiará passo a passo no processo de criação. Saudações e boa sorte em suas edições.

[Review1-3] Singh, J.; Satyamurthi, N.; Aidhen, I. S. (2000). «The Growing Synthetic Utility of Weinreb′s Amide». Journal für praktische Chemie. 342. 340 páginas. doi:10.1002/(sici)1521-3897(200004)342:4<340::aid-prac340>3.0.co;2-1

[Review2-4] Mentzel, M.; Hoffmann, H. M. R. (1997). «N-methoxy-N-methylamides (Weinreb amides) in modern organic synthesis». Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung. 339. 517 páginas. doi:10.1002/prac.19973390194

[Buchwald-5] Martinelli, J. R.; Freckmann, D. M. M.; Buchwald, S. L. (2006). «Convenient Method for the Preparation of Weinreb Amides via Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of Aryl Bromides at Atmospheric Pressure». Organic Letters. 8. 4843 páginas. doi:10.1021/ol061902t

[elim-6] == Referências em contribuições recentes ==

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[Macrosphel-7] Paek, S.-M.; Seo, S.-Y.; Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G. (2005). «Concise Syntheses of (+)-Macrosphelides A and B». Organic Letters. 7. 3159 páginas. doi:10.1021/ol0508429

[Amphidin-8] == Referências em contribuições recentes ==

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[Spirofun-9] == Referências em contribuições recentes ==

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[Wittig-10] Hisler, K.; Tripoli, R.; Murphy, J. A. (2006). «Reactions of Weinreb amides: formation of aldehydes by Wittig reactions». Tetrahedron Letters. 47. 6293 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2006.06.118

[Onepot-11] Conrad, K.; Hsiao, Y.; Miller, R. (2005). «A practical one-pot process for α-amino aryl ketone synthesis». Tetrahedron Letters. 46. 8587 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2005.09.183

[CO-12] Whipple, W. L.; Reich, H. J. (1991). «Use of N,N'-dimethoxy-N,N'-dimethylurea as a carbonyl dication equivalent in organometallic addition reactions. Synthesis of unsymmetrical ketones». The Journal of Organic Chemistry. 56. 2911 páginas. doi:10.1021/jo00008a057

[diketone-13] Sibi, M. P.; Sharma, R.; Paulson, K. L. (1992). «N,N′-Dimethoxy-N,N -Dimethylethanediamide: A Useful α-Oxo-N-Methoxy-N-Methylamide and 1,2-Diketone Synthon». Tetrahedron Letters. 33. 1941 páginas. doi:10.1016/0040-4039(92)88108-h

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