Usuário(a):Ma.G.Tx/Testes
 | Esta é uma página de testes de Ma.G.Tx, uma subpágina da principal. Serve como um local de testes e espaço de desenvolvimento, desta feita não é um artigo enciclopédico. Para uma página de testes sua, crie uma aqui. Como editar: Tutorial • Guia de edição • Livro de estilo • Referência rápida Como criar uma página: Guia passo a passo • Como criar • Verificabilidade • Critérios de notoriedade |
MYC[editar | editar código-fonte]
O Myc -Myelocytomatosis oncogene- (c-Myc) é um gene regulador que codifica um fator de transcrição. A proteína codificada por este gene é uma fosfoproteína nuclear multifuncional, que desempenha papel na progressão do ciclo celular, da apoptose e da transformação celular.
No genoma humano, Myc está localizado no cromossomo 8 e acredita-se que ele eleva em 15% a expressão de todos os genes através de sua ligação à potenciadores de sequências box (E-boxes) e recrutando histonas acetiltransferases (HATs). Isso significa que, além de seu papel clássico como fator de transcrição, o Myc também funciona como regulador da estrutura global da cromatina, regulando a acetilação de histonas tanto em regiões ricas em genes quanto em locais distantes de qualquer gene conhecido.
Uma versão mutada do Myc é encontrada em muitos tipos de câncer, fazendo com que ele seja constitutivamente expresso. Isso leva à expressão não regulada de muitos genes, alguns dos quais estão envolvidos na proliferação celular, resultando na formação de um câncer. Como por exemplo, falhas funcionais no Myc são encontradas em carcinomas do colo do útero, cólon, mama, pulmão e estômago além de que uma translocação comum envolvendo Myc em humanos leva ao desenvolvimento da maioria dos casos de linfoma de Burkitt. Por isso, Myc é visto como um alvo promissor para as drogas anticancerígenas devido a sua ação direta na ocorrência de diversos tipos de câncer.
Descoberta
O gene Myc foi descoberto pela primeira vez em pacientes com linfoma de Burkitt, doença onde as células cancerosas apresentam translocações cromossômicas nas quais o cromossomo 8 está frequentemente envolvido. A clonagem do “ponto de ruptura” dos cromossomos fusionados revelou um gene que era semelhante ao oncogene viral da mielocitomatose (v-Myc). Assim, o novo gene celular foi chamado de c-Myc.
Cinco genes são denominados “ Família oncogenes MYC ”, são eles: B-Myc;C-Myc;L-Myc;S-Myc; e V-Myc. O C-Myc foi estudado por Varmus e Bishop e em 1911, Peyton Rous evidenciou que um sarcoma presente em aves, poderia ser transmitido através de células não tumorais, o gene nas aves é homólogo ao V-Myc e foi identificado enquanto estudos eram feitos acerca de retrovírus causadores da mielocitomatose. Após a identificação do C-Myc, outros dois genes foram identificados em humanos, o N-Myc (neuroblastoma) e o L-myc (carcinomas do pulmão) e em roedores, foram encontrados o B-Myc e o S-Myc.
A descoberta destes proto-oncogene revelou vários mecanismos de neoplasias e bases genéticas como o retrovírus e inserção viral, além da possibilidade de um gene desregulado promover transformação neoplásica. Myc também foi importante na identificação de outros oncogenes.
O gene Myc foi fundamental no andamento de pesquisas relacionadas ao câncer pois ele eleva o ritmo de multiplicação das células cancerígenas. Para entender o porquê de células cancerígenas produzirem muita proteína Myc, desenvolveu-se um estudo, feito em camundongos que tiveram células hepáticas modificadas fazendo com que a proteína Myc fosse sintetizada descontroladamente. Como resultado da pesquisa, descobriu-se como ocorre esse mecanismo: essa proteína envia sinais para as células se dividirem. Então, esses cientistas fizeram um antibiótico que desliga esse gene e interrompe a síntese dessa proteína. Ao receber esse tratamento, os camundongos permaneceram saudáveis. Esse estudo foi publicado na Nature.
Estrutura
O gene Myc pertence à família dos fatores de transcrição, que também inclui os genes N-Myc e L-Myc. Os fatores de transcrição da família Myc contêm estrutura tipo hélice-volta-hélice (do inglês bHLH) e Zíper de Leucina (LZ). Pela sua estrutura bHLH de ligação, Myc interage com o DNA enquanto o Zíper de Leucina, ao se ligar, permite a dimerização com seu correspondente MAX, que é outro fator de transcrição de bHLH.
Possui três exons de 6 a 7 quilobases, e se encontra no braço longo do cromossomo 8. Os três exons codificam fosfoproteínas nucleares através de seus produtos.
A proteína Myc possui um domínio de transativação na região N-terminal, onde estão localizadas as regiões “myc-boxes” que atuam nas atividades biológicas do Myc. Já na porção C-Terminal estão três domínios importantes: a região básica que é responsável pelo reconhecimento da sequência de DNA, a sequência hélice-volta-hélice e o zíper de leucina que formam heterodímeros entre a proteína myc e seus ligantes.
A proteína Max é o principal ligante de Myc, e esse complexo max/myc está ligado à atividade transcricional, podendo ativar genes que controlam o crescimento celular e a apoptose. Myc mRNA, um tipo de RNA mensageiro, contém um IRES (sítio de entrada de ribossoma interno) que permite o RNA ser traduzido em proteínas quando a tradução dependente de cap 5’ é inibida, como acontece durante a infecção viral.
Função
A proteína Myc é um fator de transcrição que ativa a expressão de muitos genes ao se ligar em potenciadores de sequências box (E-box) e recrutando histonas acetiltransferases (HATs). Pode atuar também como repressor de transcrição ao se ligar ao fator de transcrição Miz-1 e deslocar o co-ativador p300, inibindo a expressão de genes alvo de Miz-1. Além disso Myc tem um papel direto no controle de replicação do DNA.
O Myc é ativado através de vários sinais mitogênicos como, por exemplo, pela estimulação do plasma sanguíneo ou por Wnt, Shh e EGF (via MPAK/ ERK). Ao modificar a expressão dos seus genes alvos, a ativação do Myc resulta em inúmeros efeitos biológicos. O primeiro a ser descoberto foi a capacidade de impulsionar a proliferação celular, (aumenta a concentração de ciclina e diminui p21), o Myc também desempenha um papel muito importante na regulação do crescimento celular (aumenta a quantidade de RNA ribossomal e proteínas); apoptose (reduz a concentração de Bcl-2); diferenciação celular e na auto-renovação de células-tronco.
Dentro da família MYC, o gene C-Myc é fundamental durante o desenvolvimento embrionário, evidências sugerem que o complexo MYC/MAX regulam, em parte, a transcrição através do recrutamento de acetilases, desacetilases e histonas. A atividade de C-Myc é regulada por sinais externos e internos como fatores de crescimento e ativação do ciclo celular. Além disso, a ativação inadequada do gene C-Myc, pode contribuir para o desenvolvimento de neoplasias humanas.
Myc-nick
Myc-nick é uma forma citoplasmática de Myc gerada por proteólise dependente de calpaína na lisina 298 de c-Myc’s e n-Myc’s. Esse modelo retém regiões box de Myc conservadas mas não faz o mesmo para sinais de localização nuclear e para domínios de bHLHZ, essenciais para heterodimerização com Max e ligações com o DNA.
A clivagem de Myc é mediada pela família das calpaínas, proteases citosólicas dependentes de cálcio. Possivelmente, essa clivagem anula a inibição transcricional de diferenciação e gera Myc-nick, que leva a reorganização e diferenciação na célula. Esse processo constitutivo é melhorado em condições onde ocorre rápida redução dos níveis de Myc, como ocorre na diferenciação terminal.
O Myc-nick induz acetilação de alfa-tubulinas e altera a morfologia celular ao recrutar HAT’s GCN5 para microtúbulos. Durante diferenciação muscular, enquanto os níveis de Myc diminuem, os níveis de Myc-nick e de alfa-tubulina acetilada aumentam. Expressão ectópica de Myc-nick acelera fusão de mioblastos, ativando marcadores miogênicos e permitindo fibroblastos deficientes em Myc transdiferenciarem-se em resposta ao MyoD.
As funções da Myc-nick ainda estão sendo investigadas, mas como dito anteriormente, já foi descoberto que esse novo membro da família Myc regula a morfologia celular, pelo menos em parte, ao interagir com HAT’s para promover a acetilação de alfa-tubulina. Além disso, a expressão ectópica de Myc-nick acelera a diferenciação de mioblastos em células musculares.
Importância clínica
Com exceção de genes de resposta precoce, o Myc normalmente acelera a expressão de genes, mas essa regulação não é linear. Genes nos quais a expressão já é consideravelmente alta na ausência de Myc são fortemente impulsionados na presença dessa proteína enquanto genes com baixa expressão quando não há Myc sofrem um pequeno aumento quando ela está presente.
Quando observado em situações de câncer, o C-Myc aparece frequentemente superexpresso, e isso pode influenciar na expressão e desregulação de outros genes, incluindo genes que estão envolvidos na proliferação celular como o Bcl-2, e como consequência levar à formação de tumores. Devido a esta característica o c-myc é classificado como um proto-oncogenese. Estudos com o objetivo de elucidar os efeitos de C-Myc em vários tipos de câncer, apontou que há maior indução de tumorigênese em camundongos que superexpressavam C-Myc, afirmando seu caráter proto-oncogenico. Outro estudo apontou que inibidores de sumoilação podem ser um possível tratamento para o câncer, porque a inativação da enzima ativadora de SUMO na presença de C-Myc resulta na morte celular de células cancerosas. Ainda, no processo de transformação experimental de células saudáveis em células cancerosas, o gene Myc pode cooperar com o gene RAS, contribuindo para o desenvolvimento de modelos para futuras pesquisas sobre o câncer.
Sobre terapias baseadas em MYC, é sabido que sua inibição já pode ser utilizada como método terapêutico contra gliomas, abrindo portas para novos tratamentos contra tumores cerebrais e outros assim como evidencia que ainda há muito o que se descobrir sobre potenciais terapêuticos de Myc.
Ainda não há nada que seja útil em humanos, mas em modelos pré clínicos têm demonstrado-se atividade com MYC antisentido, e tem achado-se que os tumores que não estão dominados pela ativação de MYC regressam quando revoga-se completamente a expressão do MYC. A inserção de proteínas como murinos dependentes de MYC, e certas moléculas pequenas como Mycro 1 ou 2 também interferem com a união MYC-Max com alguns resultados interessantes.
Modelos Animais
Durante a descoberta do gene Myc, percebeu-se que cromossomos que reciprocamente translocam para o cromossomo 8 continham genes de imunoglobulinas no “ponto de ruptura”. Potenciadores que normalmente levam à expressão de gene de imunoglobulina passaram a conduzir excessiva expressão de Myc proto oncogênica em células de linfomas.
Para estudar o mecanismo de tumorigênese no linfoma de Burkitt imitando o padrão de expressão de Myc nessas células cancerosas, foi desenvolvido modelos de camundongos transgênicos. O gene Myc, sobre o controle de IgM, faz com que cadeias pesadas de enhancers em camundongos transgênicos se elevem a grandes linfomas. Posteriormente, para estudar os efeitos do Myc em outros tipos de câncer, foram feitos camundongos transgênicos que expressam Myc excessivamente em diferentes tecidos (fígado, mama). Em todos os modelos testados, a expressão excessiva de Myc causou tumorigênese, evidenciando a potência de sua oncogênese.
Em um estudo com camundongos, a redução da expressão de Myc se mostrou como indutor de longevidade, com significante extensão da vida útil em ambos os sexos e uma redução nos níveis de mortalidade em todas as idades de camundongo. Também, a progressão de câncer foi mais lenta, a saúde e o metabolismo melhoraram e eles ficaram com corpos menores além de haver menos TOR, AKT, S6K e outras mudanças nas vias metabólicas (como AMPK, maior consumo de oxigênio, mais movimentos corporais, etc.)
O estudo de John M. Sedivy e outros usou recombinase Cre-Loxp pra derrubar uma cópia de Myc e isso resultou em um genótipo de haplo-insuficiência definido como Myc+/-. Os fenótipos vistos foram opostos aos efeitos de envelhecimento normal e se assemelham com vários outros modelos de camundongos como o CR (restrição de calorias).. Um estudo descobriu que genes de Myc e p53 eram a chave para a sobrevivência de células de CML (Leucemia Mieloide Crônica). Atingindo proteínas Myc e p53 com drogas em camundongos com CML gerou resultado positivo.
Usos em biologia C-Myc é um dos quatro fatores de Yamanaka (Os outros 3: Oct4, Sox2 e Klf4) e exerce papel importante na geração de IPS (células-tronco pluripotentes induzidas), embora seja possível gerar IPS sem c-Myc. Além disso, Myc recruta fatores de replicação do DNA e, com isso, consegue catalisar o processo de replicação do material genético.
Myc faz-se uma ferramenta importante para diversas pesquisas pois, ao recrutar GCN5 (um tipo de histona acetiltranferase), promove acetilação de alfa-tubulina, processo químico que pode mudar a função de proteínas. Outrossim, Myc é capaz de desencadear diferenciação celular sem que seja pela via de transcrição. Embora seja necessário o desenvolvimento de estudos mais aprofundados, Myc oferece a possibilidade de desenvolvimento de novos métodos terapêuticos.
Interações Até então é sabido que Myc interage com:
- ACTL6A
- BRCA1
- Bcl-2
- Cyclin T1
- CHD8
- DNMT3A
- EP400
- GTF2I
- HTATIP
- let-7
- MAPK1
- MAPK8
- MAX
- MLH1
- MYCBP2
- MYCBP
- NMI
- NFYB
- NFYC
- P73
- PCAF
- PFDN5
- RuvB-like 1
- SAP130
- SMAD2
- SMAD3
- SMARCA4
- SMARCB1
- SUPT3H
- TIAM1
- TADA2L
- TAF9
- TFAP2A
- TRRAP
- WDR5
- YY1
- ZBTB17.
- Myc página em inglês [[1]]
Referências
- 1- Mário Henrique Girão Faria; e Silvia Helena Barem Rabenhorst (2015) - Impacto do oncogene C-MYC no câncer ( Revisão) - Disponivel em: <http://www.inca.gov.br/rbc/n_52/v02/pdf/revisao2.pdf>
- 2- XIAOTING JIA et al - TCRP1 transcriptionally regulated by c-Myc confers cancer chemoresistance in tongue and lung câncer - Scientific Reports 7, Article number: 3744(2017)- Disponível em : < https://www.nature.com/articles/s41598-017-03763-0 >
- 3-HANG YUAN et al - HPV positive neuroendocrine cervical cancer cells are dependent on Myc but not E6/E7 viral oncogenes - Scientific Reports 7, Article number: 45617 (2017) Disponível em: <# https://www.nature.com/articles/srep45617 >
- 4- CONACCI- SORRELLl M, NGOUENET C, EISENMAN N R, - Myc-nick: A cytoplasmic cleavage product of Myc that promotes α-tubulin acetylation and cell differentiation - Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2923036/>