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Síndrome de Richieri-Costa Pereira: diferenças entre revisões

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Um estudo de ligação (o [https://www.medley.com.br/blog/saude-mental/dna-mapeado mapeamento] por [[homozigose]]) em 7 pacientes com SRCP de 4 famílias brasileiras com casamentos consanguíneos não relacionadas entre si revelou uma região de homozigose exclusiva dos indivíduos afetados no cromossomo 17, especificamente na posição '''17q25.3''' (leia-se cromossomo 17, na região 25.3 do braço longo). A '''genotipagem''' com marcadores [[Microssatélite (genética)|microssatélites]] e [[Polimorfismo de nucleotídeo único|SNP]] em 20 membros afetados de 17 famílias brasileiras aparentemente não relacionadas e 46 parentes não afetados confirmou uma associação da síndrome com a região cromossômica 17q25.3.<ref name=":9">{{Citar periódico|ultimo=Favaro|primeiro=Francine P.|ultimo2=Alvizi|primeiro2=Lucas|ultimo3=Zechi-Ceide|primeiro3=Roseli M.|ultimo4=Bertola|primeiro4=Debora|ultimo5=Felix|primeiro5=Temis M.|ultimo6=de Souza|primeiro6=Josiane|ultimo7=Raskin|primeiro7=Salmo|ultimo8=Twigg|primeiro8=Stephen R. F.|ultimo9=Weiner|primeiro9=Andrea M. J.|data=2014-01-02|titulo=A Noncoding Expansion in EIF4A3 Causes Richieri-Costa-Pereira Syndrome, a Craniofacial Disorder Associated with Limb Defects|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929713005351|jornal=The American Journal of Human Genetics|volume=94|numero=1|paginas=120–128|doi=10.1016/j.ajhg.2013.11.020|issn=0002-9297}}</ref>
Um estudo de ligação (o [https://www.medley.com.br/blog/saude-mental/dna-mapeado mapeamento] por [[homozigose]]) em 7 pacientes com SRCP de 4 famílias brasileiras com casamentos consanguíneos não relacionadas entre si revelou uma região de homozigose exclusiva dos indivíduos afetados no cromossomo 17, especificamente na posição '''17q25.3''' (leia-se cromossomo 17, na região 25.3 do braço longo). A '''genotipagem''' com marcadores [[Microssatélite (genética)|microssatélites]] e [[Polimorfismo de nucleotídeo único|SNP]] em 20 membros afetados de 17 famílias brasileiras aparentemente não relacionadas e 46 parentes não afetados confirmou uma associação da síndrome com a região cromossômica 17q25.3.<ref name=":9">{{Citar periódico|ultimo=Favaro|primeiro=Francine P.|ultimo2=Alvizi|primeiro2=Lucas|ultimo3=Zechi-Ceide|primeiro3=Roseli M.|ultimo4=Bertola|primeiro4=Debora|ultimo5=Felix|primeiro5=Temis M.|ultimo6=de Souza|primeiro6=Josiane|ultimo7=Raskin|primeiro7=Salmo|ultimo8=Twigg|primeiro8=Stephen R. F.|ultimo9=Weiner|primeiro9=Andrea M. J.|data=2014-01-02|titulo=A Noncoding Expansion in EIF4A3 Causes Richieri-Costa-Pereira Syndrome, a Craniofacial Disorder Associated with Limb Defects|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929713005351|jornal=The American Journal of Human Genetics|volume=94|numero=1|paginas=120–128|doi=10.1016/j.ajhg.2013.11.020|issn=0002-9297}}</ref>


A mutação que caracteriza a síndrome é descrita nos trabalhos mais atuais como se tratando de '''repetições''' '''na região 5'UTR''' (região transcrita) e <u>não expansões</u> como feito anteriormente. Essas repetições são principalmente descritas com base em três "sequências motivo"[https://en.wikipedia.org/wiki/Sequence_motif] em um estudo publicado em 2014. São elas: (1) TCGGCAGCGGCACAGCGAGG, (2) TCGGCAGCGGCAGCGAGG e (3) TCGGCAGCGGCGCAGCGAGG. Neste mesmo estudo é relatado um padrão mais recorrente de repetições entre os indivíduos afetados em comparação aos indivíduos que não manifestam o fenótipo da síndrome. Cerca de 97% dos indivíduos controle apresentaram um padrão alélico com repetições em que uma sequência motivo (1) se repete de 2 a 9 vezes, seguida pela sequência motivo (2) apenas 1 vez, seguida pela (1) também uma vez e depois a sequência (2) por uma vez novamente. Por outro lado, a maioria dos indivíduos afetados apresentaram o seguinte padrão de sequências motivo: três vezes a sequência (1) seguida de 13 repetições da sequência (3), que é seguida por mais uma sequência (1) e outra (2).<ref name=":10" /> [[Ficheiro:Síndrome de Richieri-Costa-Pereira (RCPS).tif|miniaturadaimagem|600x600px|Esquema dos tipos de motivos encontrados na região 5´UTR do gene EIF4A3. Nos pacientes com a SRCP são observados de 14 a 16 repetições nos dois alelos, enquanto nos controles, a maioria dos individuos tem apenas 7 motivos. Além disso há uma pequena diferença na sequencia  nos motivos com 20 nucleotídeos nos afetados quando comparados com os dos controles, como indicado no motivo representado pela cor verde (afetados).]]
A mutação que caracteriza a síndrome é descrita nos trabalhos mais atuais como se tratando de '''repetições''' '''na região 5'UTR''' (região transcrita)<ref>{{Citar periódico|ultimo=Hsia|primeiro=Gabriella S. P.|ultimo2=Musso|primeiro2=Camila M.|ultimo3=Alvizi|primeiro3=Lucas|ultimo4=Brito|primeiro4=Luciano A.|ultimo5=Kobayashi|primeiro5=Gerson S.|ultimo6=Pavanello|primeiro6=Rita C. M.|ultimo7=Zatz|primeiro7=Mayana|ultimo8=Gardham|primeiro8=Alice|ultimo9=Wakeling|primeiro9=Emma|data=2018|titulo=Complexity of the 5′ Untranslated Region of EIF4A3, a Critical Factor for Craniofacial and Neural Development|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2018.00149/full|jornal=Frontiers in Genetics|lingua=English|volume=9|doi=10.3389/fgene.2018.00149|issn=1664-8021}}</ref> e <u>não expansões</u> como se acreditava anteriormente. Essas repetições são principalmente descritas com base em três "sequências motivo"[https://en.wikipedia.org/wiki/Sequence_motif] em um estudo publicado em 2014. São elas: (1) TCGGCAGCGGCACAGCGAGG, (2) TCGGCAGCGGCAGCGAGG e (3) TCGGCAGCGGCGCAGCGAGG. Neste mesmo estudo é relatado um padrão mais recorrente de repetições entre os indivíduos afetados em comparação aos indivíduos que não manifestam o fenótipo da síndrome. Cerca de 97% dos indivíduos controle apresentaram um padrão alélico com repetições em que uma sequência motivo (1) se repete de 2 a 9 vezes, seguida pela sequência motivo (2) apenas 1 vez, seguida pela (1) também uma vez e depois a sequência (2) por uma vez novamente. Por outro lado, a maioria dos indivíduos afetados apresentaram o seguinte padrão de sequências motivo: três vezes a sequência (1) seguida de 13 repetições da sequência (3), que é seguida por mais uma sequência (1) e outra (2).<ref name=":10" /> [[Ficheiro:Síndrome de Richieri-Costa-Pereira (RCPS).tif|miniaturadaimagem|600x600px|Esquema dos tipos de motivos encontrados na região 5´UTR do gene EIF4A3. Nos pacientes com a SRCP são observados de 14 a 16 repetições nos dois alelos, enquanto nos controles, a maioria dos individuos tem apenas 7 motivos. Além disso há uma pequena diferença na sequencia  nos motivos com 20 nucleotídeos nos afetados quando comparados com os dos controles, como indicado no motivo representado pela cor verde (afetados).]]


Foi então elencado o gene '''''EIF4A3''''' como gene candidato no qual possivelmente estava a fonte da manifestação da síndrome, sendo observado '''homozigose''' de um alelo com '''repetição genômica''', de '''16''' '''repetições''', em 17 dos pacientes afetados, ao passo que identificaram [http://unifenasresumida.blogspot.com/2012/03/heranca-monogenica.html heterozigosidade composta] (dois alelos distintos, porém ambos com mutações) nos outros 3 pacientes nos quais um alelo contava com '''16 repetições''' e o outro alelo com '''15''' '''repetições'''. A análise de outros 5 pacientes brasileiros identificou homozigose para o alelo com 16 repetições em 4 pacientes, enquanto o quinto paciente era um '''heterozigoto composto''' para um alelo com 14 repetições e uma [[Mutação|mutação ''missense'']]. Os membros não afetados da família '''não tinham o alelo com repetições''' ou eram '''heterozigotos para o alelo de 16 repetições''' e o alelo sem essas repetições características não foi encontrado em 520 indivíduos brasileiros considerados como grupo [[Grupo de controle|controle]], que dispunham de apenas '''3''' '''a''' '''12 repetições''' em alelos do gene ''EIF4A3''. Ficando caracterizado que '''a partir de 15 repetições''' de forma bialélica, há manifestação do fenótipo da síndrome, ao passo que abaixo de 13 repetições ou repetições a partir de 15, porém monoalélica, não são descritos fenótipos característicos de SRCP. Não foram descritos casos de pessoas com 13 repetições nesses trabalhos.<ref name=":9" />
Foi então elencado o gene '''''EIF4A3''''' como gene candidato no qual possivelmente estava a fonte da manifestação da síndrome, sendo observado '''homozigose''' de um alelo com '''repetição genômica''', de '''16''' '''repetições''', em 17 dos pacientes afetados, ao passo que identificaram [http://unifenasresumida.blogspot.com/2012/03/heranca-monogenica.html heterozigosidade composta] (dois alelos distintos, porém ambos com mutações) nos outros 3 pacientes nos quais um alelo contava com '''16 repetições''' e o outro alelo com '''15''' '''repetições'''. A análise de outros 5 pacientes brasileiros identificou homozigose para o alelo com 16 repetições em 4 pacientes, enquanto o quinto paciente era um '''heterozigoto composto''' para um alelo com 14 repetições e uma [[Mutação|mutação ''missense'']]. Os membros não afetados da família '''não tinham o alelo com repetições''' ou eram '''heterozigotos para o alelo de 16 repetições''' e o alelo sem essas repetições características não foi encontrado em 520 indivíduos brasileiros considerados como grupo [[Grupo de controle|controle]], que dispunham de apenas '''3''' '''a''' '''12 repetições''' em alelos do gene ''EIF4A3''. Ficando caracterizado que '''a partir de 15 repetições''' de forma bialélica, há manifestação do fenótipo da síndrome, ao passo que abaixo de 13 repetições ou repetições a partir de 15, porém monoalélica, não são descritos fenótipos característicos de SRCP. Não foram descritos casos de pessoas com 13 repetições nesses trabalhos.<ref name=":9" />

Revisão das 00h13min de 20 de dezembro de 2019

A síndrome de Richieri-Costa-Pereira (SRCP - MIM# 268305 [1]) é uma doença genética com padrão de herança autossômico recessivo causada por mutações bialélicas no gene EIF4A3 [2]. Essa mutação resulta em disostose (malformação congênita do osso) acrofacial caracterizada por fenda mandibular compreendendo outras anomalias craniofaciais como fenda palatina/ Sequência de Robin, microstomia, ausência de incisivos centrais inferiores, além de alterações nos membros tais como malformações nos pés.[1][2]


Contexto histórico

Cromossomo 17. Os relatos na literatura sugerem que a região afetada que desencadeia o fenótipo para a Síndrome de Richieri-Costa-Pereira é a 17q25.3.

A síndrome de Richieri-Costa-Pereira foi descrita em 1992, pelo médico geneticista Richieri-Costa e a bióloga Pereira  no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, “Centrinho de Bauru”, São Paulo, Brasil.[3] É uma síndrome rara que tem como principais características malformação da mandíbula, fenda palatina, micrognatia. O histórico familiar das mulheres descritas pelo grupo mostrou consanguinidade. Além disso, notou-se aumento da taxa de morte entre os homens, o que levou aos pesquisadores acreditarem que a síndrome tinha padrão de herança autossômica recessiva.[4]

No ano seguinte, Richieri-Costa e Pereira descreveram os primeiros homens com a síndrome e considerando que os afetados vinham da mesma região geográfica do estado de São Paulo,[5] sugeriram que havia um ancestral comum.[6] Dentre as descobertas feitas nesse período relacionadas com a síndrome estão: encurtamento dos membros, maior tendência a infecções na laringe, boca e ouvidos. Vale ressaltar que de todos os casos identificados na literatura atualmente, apenas dois foram descritos fora do Brasil, o que pode sugerir um sub-diagnóstico ou que a síndrome seja mais frequente no Brasil.

O gene mutado responsável pela manifestação da síndrome, por muito tempo, ficou desconhecido, entretanto, sabe-se, atualmente, que mutações no gene EIF4A3 no cromossomo 17 são responsáveis pelo fenótipo.[7][8][9][5] Muito embora, a doença ainda não está totalmente caracterizada, devido a descrição recente.

Região média mandibular.

Em 2011, foi relatado um resultado de um acompanhamento de vinte anos, com vinte e cinco famílias brasileiras, contabilizando um total de vinte e oito pessoas. Além das pessoas apresentarem o quadro clínico já mencionado de gravidade e sintomas variáveis, um sintoma era comum em todos: envolvimento mandibular grave e atípico da linha média, que variava desde a fusão anormal observada em radiografia até a completa falta de fusão, resultando em um grande espaço mandibular. Ademais, a proporção mulher/homem afetados era de 1,8:1, porém, considerando natimortos e mortos depois de uma semana, a proporção era de 1,3:1.[5] Nota-se então que homens, quando não morrem precocemente, nascem natimortos ou morrem com uma semana após o nascimento[4], apresentam o fenótipo da síndrome, em sua maioria, mais intenso, com danos mais graves a saúde. É importante esclarecer que a maioria das pessoas afetadas nos estudos feitos tem algum tipo de consanguinidade.[5]

Condição clínica

Crânio humano (destaque em verde para a mandíbula).

Os fenótipos apresentados são variáveis, porém a maioria são anomalias morfológicas da face, sendo principalmente um desenvolvimento da mandíbula gravemente afetado. Ao longo dos anos, pouquíssimos casos clínicos foram relatados. Os primeiros descritos com essa síndrome apresentavam baixa estatura, sequência de Robin, mandíbula fissurada, defeitos nos membros, orelhas baixas e proeminentes, retromicrognatia (mandíbula pequena retraída), microstomia (abertura diminuída da cavidade oral), palato altamente arqueado, dentre outros sintomas acompanhados por má-formação da mandíbula, fenda através da linha média com ausência dos incisivos inferiores, polegares hipoplásicos (desenvolvimento defeituoso) e também pé torto.[4]

Em 1996, cinco pacientes com a síndrome de Richieri-Costa-Pereira (SRCP) foram analisados em exames fonoaudiológicos[6][4] Durante os testes, foi relatada medialização das pregas ariepiglóticas, provavelmente um mecanismo de proteção das vias aéreas inferiores ao engolir. Essas características fizeram os autores dessa pesquisa concluírem que essas anormalidades anatômicas e funcionais causam o distúrbio da voz (rouquidão e soprosidade acentuada), que é característica da síndrome. Os mesmos autores examinaram mais dois pacientes em 2003 com essa síndrome e encontraram as mesmas alterações laríngeas e características da voz.[8]

Foram relatadas anormalidade laríngeas, como a laringe mais curta e redonda que o esperado, com ausências de epiglote, além de demais características que poderiam levar a dificuldade de fala, perda de qualidade vocal e em casos mais graves, à obstrução de vias aéreas.[10][7]

Além disso, há casos reportados em que há ausência de incisivos centrais inferiores, fenda palatina e anormalidades estruturais nas orelhas e dedos.[11] Distúrbios de aprendizagem e linguagem são reportados em mais de 50% de indivíduos afetados pela Síndrome de Richieri-Costa-Pereira.[9] Em 2007, foi relatado um caso de uma mulher brasileira que apresentava, além das características já mencionadas, pseudartrose da clavícula, subluxação do quadril com displasia acetabular bilateral e encurtamento da parte média dos membros (hipoplasia da tíbia e fíbula).[12]

Padrão de herança autossômico recessivo.

Mapeamento e genética molecular

Favaro et. al. (2011) realizou um estudo em que descreve 36% de recorrência entre irmãos e primos e 44% na consanguinidade dos pais, entrando em acordo com a hipótese de Richieri-Costa e Pereira em 1992 de que se trata de um padrão de herança autossômico recessivo.[5]

Um estudo de ligação (o mapeamento por homozigose) em 7 pacientes com SRCP de 4 famílias brasileiras com casamentos consanguíneos não relacionadas entre si revelou uma região de homozigose exclusiva dos indivíduos afetados no cromossomo 17, especificamente na posição 17q25.3 (leia-se cromossomo 17, na região 25.3 do braço longo). A genotipagem com marcadores microssatélites e SNP em 20 membros afetados de 17 famílias brasileiras aparentemente não relacionadas e 46 parentes não afetados confirmou uma associação da síndrome com a região cromossômica 17q25.3.[13]

A mutação que caracteriza a síndrome é descrita nos trabalhos mais atuais como se tratando de repetições na região 5'UTR (região transcrita)[14] e não expansões como se acreditava anteriormente. Essas repetições são principalmente descritas com base em três "sequências motivo"[3] em um estudo publicado em 2014. São elas: (1) TCGGCAGCGGCACAGCGAGG, (2) TCGGCAGCGGCAGCGAGG e (3) TCGGCAGCGGCGCAGCGAGG. Neste mesmo estudo é relatado um padrão mais recorrente de repetições entre os indivíduos afetados em comparação aos indivíduos que não manifestam o fenótipo da síndrome. Cerca de 97% dos indivíduos controle apresentaram um padrão alélico com repetições em que uma sequência motivo (1) se repete de 2 a 9 vezes, seguida pela sequência motivo (2) apenas 1 vez, seguida pela (1) também uma vez e depois a sequência (2) por uma vez novamente. Por outro lado, a maioria dos indivíduos afetados apresentaram o seguinte padrão de sequências motivo: três vezes a sequência (1) seguida de 13 repetições da sequência (3), que é seguida por mais uma sequência (1) e outra (2).[1]

Esquema dos tipos de motivos encontrados na região 5´UTR do gene EIF4A3. Nos pacientes com a SRCP são observados de 14 a 16 repetições nos dois alelos, enquanto nos controles, a maioria dos individuos tem apenas 7 motivos. Além disso há uma pequena diferença na sequencia  nos motivos com 20 nucleotídeos nos afetados quando comparados com os dos controles, como indicado no motivo representado pela cor verde (afetados).

Foi então elencado o gene EIF4A3 como gene candidato no qual possivelmente estava a fonte da manifestação da síndrome, sendo observado homozigose de um alelo com repetição genômica, de 16 repetições, em 17 dos pacientes afetados, ao passo que identificaram heterozigosidade composta (dois alelos distintos, porém ambos com mutações) nos outros 3 pacientes nos quais um alelo contava com 16 repetições e o outro alelo com 15 repetições. A análise de outros 5 pacientes brasileiros identificou homozigose para o alelo com 16 repetições em 4 pacientes, enquanto o quinto paciente era um heterozigoto composto para um alelo com 14 repetições e uma mutação missense. Os membros não afetados da família não tinham o alelo com repetições ou eram heterozigotos para o alelo de 16 repetições e o alelo sem essas repetições características não foi encontrado em 520 indivíduos brasileiros considerados como grupo controle, que dispunham de apenas 3 a 12 repetições em alelos do gene EIF4A3. Ficando caracterizado que a partir de 15 repetições de forma bialélica, há manifestação do fenótipo da síndrome, ao passo que abaixo de 13 repetições ou repetições a partir de 15, porém monoalélica, não são descritos fenótipos característicos de SRCP. Não foram descritos casos de pessoas com 13 repetições nesses trabalhos.[13]

O gene EIF4A3 codifica uma proteína homônima, que significa Eukaryotic Initiation Factor 4A-III [4] que é membro de uma família de proteínas denominadas "DEAD box" [5]. Estudos sugerem que esta família de proteínas está relacionada a uma série de processos celulares ligados a modificações de ácidos nucleicos, em especial o RNA. De modo geral atribui-se a elas a função de helicase do RNA e aparentemente muitas dessas proteínas se mostram atuantes em processos de splicing, fundamentais para a correta produção de proteínas (principal constituinte orgânico do ser humano).[15] Um estudo em 2017 mostrou que mutações no gene EIF4A3 podem estar associadas a uma migração alterada das células da crista neural, demonstrando que há exigência da proteína EIF4A3 nestas células, ao passo que pode explicar as anormalidades craniofaciais descritas na SRCP, levando a crer que as repetições descritas que levam à manifestação do fenótipo podem acarretar em uma perda de função da proteína oriunda do gene EIF4A3.[16]

Os estudos de correlação entre o genótipo e fenótipo confirmaram que a expressividade da síndrome é variável, mesmo entre os indivíduos afetados das famílias, e que a principal característica craniofacial clínica da síndrome, o envolvimento mandibular da linha média, foi encontrada em todos os homozigotos do alelo de 16 repetições e heterozigotos compostos do alelo de 16 ou 15 repetições. Em contraste, um único homem brasileiro que era heterozigoto composto para um alelo de 14 repetições e uma mutação patogênica missense tinha um fenótipo mais brando, com fusão mandibular.[13]

Diagnóstico

O diagnóstico é feito pela análise clínica e confirmado com teste específico para a Síndrome de Richieri-Costa Pereira.[11]

É importante dizer que o diagnóstico requer a avaliação médica de todos os sistemas comprometidos. Avaliações clínicas e instrumentais da dificuldade de alimentação e respiração são realizadas de forma a auxiliar o diagnóstico, uma vez que as malformações já descritas interferem nestas atividades. Em crianças com sequência de Robin, por exemplo, as dificuldades alimentares são mais frequentes e severas nos primeiros meses de vida, pois a obstrução respiratória interfere na coordenação, sucção, deglutição e respiração.[17]

Pesquisadores do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-tronco e da Duke University (EUA) descobriram, no ano de 2017, que os pacientes afetados pela síndrome apresentam adversidades no desenvolvimento do crânio e da face, graças à problemas na migração e diferenciação de células que participam do processo. Isto leva, entre outros sintomas, à característica má-formação da mandíbula.[18]

A formação do crânio é um processo que envolve muitos processos complexos e uma série de genes que atuam no desenvolvimento de diversos ossos.[19] O desenvolvimento de estudos in vitro pela Universidade de Duke e pelo CEGH-CEL permitiu fazer análises mais específicas na formação dessas estruturas que compõem o complexo craniofacial e abriu expectativas para facilitar diagnóstico e o prognóstico de tratamentos cirúrgicos.[20]

Tratamento

Até o momento não existe tratamento efetivo para evitar os avanços da doença e não há cura. Assim, os procedimentos médicos efetuados nos afetados com a Síndrome de Richieri-Costa-Pereira são cirurgias ortopédicas feitas de maneira paliativa, ou seja, para abrandar os sintomas e proporcionar maior conforto ao paciente. Entre os tratamentos cirúrgicos realizados, destacam-se distração mandibular para reconstrução da mandíbula.[10]

Em determinados casos, quando a cirurgia ainda não pode ser realizada, são efetuadas técnicas alternativas, como uma traqueostomia para facilitar a respiração ou a introdução de um tubo para facilitar a deglutição, já que a doença afeta consideravelmente a capacidade de deglutição do indivíduo. Essas situações são comuns em crianças, por exemplo. Pode ser recomendada, também, sessões de fisioterapia e terapia ocupacional como forma de auxiliar na recuperação pós-operatória, ajudando o indivíduo em sua readaptação à sua rotina de maneira saudável e menos agressiva.[21][22][17]

Referências

  1. ↑ a b Favaro, Francine P.; Alvizi, Lucas; Zechi-Ceide, Roseli M.; Bertola, Debora; Felix, Temis M.; de Souza, Josiane; Raskin, Salmo; Twigg, Stephen R. F.; Weiner, Andrea M. J. (2 de janeiro de 2014). «A Noncoding Expansion in EIF4A3 Causes Richieri-Costa-Pereira Syndrome, a Craniofacial Disorder Associated with Limb Defects». The American Journal of Human Genetics. 94 (1): 120–128. ISSN 0002-9297. doi:10.1016/j.ajhg.2013.11.020 
  2. ↑ Pinto, Rayane de Oliveira; Peixoto, Adriano Porto; Pinto, Ary dos Santos; Richieri-Costa, Antonio; Zechi-Ceide, Roseli Maria; Ozawa, Terumi Okada; Dalben, Gisele da Silva (setembro de 2018). «Cephalometric Findings in Nine Individuals With Richieri-Costa-Pereira Syndrome». Journal of Craniofacial Surgery (em inglês). 29 (6). 1596 páginas. ISSN 1049-2275. doi:10.1097/SCS.0000000000004588 
  3. ↑ «Uma mutação, vários defeitos | Revista Pesquisa Fapesp». revistapesquisa.fapesp.br. Consultado em 23 de novembro de 2019 
  4. ↑ a b c d Richieri-Costa, A.; Pereira, Sonia Cristina Silveira (1 de março de 1992). «Short stature, Robin sequence, cleft mandible, pre/postaxial hand anomalies, and clubfoot: A new autosomal recessive syndrome». American Journal of Medical Genetics (em inglês). 42 (5): 681–687. ISSN 0148-7299. doi:10.1002/ajmg.1320420511 
  5. ↑ a b c d e Favaro, Francine Pinheiro; Zechi‐Ceide, Roseli Maria; Alvarez, Camila Wenceslau; Maximino, Luciana P.; Antunes, Luis Fernando B. B.; Richieri‐Costa, Antonio; Guion‐Almeida, Maria Leine (2011). «Richieri-Costa–Pereira syndrome: A unique acrofacial dysostosis type. An overview of the Brazilian cases». American Journal of Medical Genetics Part A (em inglês). 155 (2): 322–331. ISSN 1552-4833. doi:10.1002/ajmg.a.33806 
  6. ↑ a b Richieri-Costa, A.; Pereira, Sonia Cristina Silveira (1 de outubro de 1993). «Autosomal recessive short stature, Robin sequence, cleft mandible, pre/postaxial hand anomalies, and clubfeet in male patients». American Journal of Medical Genetics (em inglês). 47 (5): 707–709. ISSN 0148-7299. doi:10.1002/ajmg.1320470524 
  7. ↑ a b Tabith, A.; Gonçalves, C. G. A. Bento (1996). «Laryngeal malformations in the Richieri-Costa and pereira form of acrofacial dysostosis». American Journal of Medical Genetics (em inglês). 66 (4): 399–402. ISSN 1096-8628. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19961230)66:43.0.CO;2-G 
  8. ↑ a b Tabith, Alfredo; Guedes de Azevedo Bento-Gonçalves, Cristina (1 de outubro de 2003). «Laryngeal malformation in the Richieri-Costa-Pereira acrofacial dysostosis: Description of two new patients: Laryngeal Malformation in Acrofacial Dysostosis». American Journal of Medical Genetics Part A (em inglês). 122A (2): 133–138. doi:10.1002/ajmg.a.10227 
  9. ↑ a b Favaro, Francine P.; Alvizi, Lucas; Zechi-Ceide, Roseli M.; Bertola, Debora; Felix, Temis M.; de Souza, Josiane; Raskin, Salmo; Twigg, Stephen R.F.; Weiner, Andrea M.J. (janeiro de 2014). «A Noncoding Expansion in EIF4A3 Causes Richieri-Costa-Pereira Syndrome, a Craniofacial Disorder Associated with Limb Defects». The American Journal of Human Genetics (em inglês). 94 (1): 120–128. PMC PMC3882729Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 24360810. doi:10.1016/j.ajhg.2013.11.020 
  10. ↑ a b Ogando, Patrícia Barcelos; Pires, Fábio; Krummenauer, Rita Carolina Pozzer; Collares, Marcus Vinícius Martins; Lubianca Neto, José Faibes (fevereiro de 2011). «Laryngeal malformations in the Richieri Costa and Pereira syndrome with airway obstruction». Brazilian Journal of Otorhinolaryngology (em inglês). 77 (1): 138–138. ISSN 1808-8694. doi:10.1590/S1808-86942011000100026 
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