Metilenotetrahidrofolato redutase

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Metilenotetrahidrofolato Redutase
Indicadores
Número EC 1.5.1.20
Número CAS 9028-69-7--
Bases de dados
IntEnz IntEnz
BRENDA BRENDA
ExPASy NiceZyme
KEGG KEGG
MetaCyc via metabólica
PRIAM PRIAM
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO

Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma enzima (EC 1.5.1.20) que existe nas células humanas, auxiliando principalmente no metabolismo do ácido fólico através de sua participação no ciclo da metilação. Também possui um papel importante na redução dos níveis de homocisteína no sangue. A MTHFR é considerada uma enzima marca-passo no ciclo da metilação, ou seja, cuja atividade determina a taxa global da via metabólica a que pertence. É codificada pelo gene MTHFR[1].

Diversas mutações podem provocar a doença genética homocistinuria.[2]

Bioquímica[editar | editar código-fonte]

A metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) catalisa a redução de 5,10-metilenotetrahidrofolato (CH2-H4folato) a 5-metiltetrahidrofolato (CH3-H4folato). A catálise dessa reação fornece a única fonte de CH3-H4folato utilizado pela metionina sintase na síntese de metionina a partir da homocisteína. O MTHFR desempenha um papel fundamental no metabolismo do folato e na homeostase da homocisteína.[3]

  • 5,10-metileno-tetrahidrofolato é usado para converter dUMP em dTMP para a síntese “de novo” da timidina.
  • O 5-metiltetrahidrofolato é usado para converter homocisteína (um aminoácido potencialmente tóxico) em metionina pela enzima metionina sintase. (Observe que a homocisteína também pode ser convertida em metionina pela enzima independente de folato betaína-homocisteína metiltransferase)

MTHFR contém um cofator de flavina ligado e usa NAD(P)H como o agente redutor.

Conversão pela MTHFR

Genética[editar | editar código-fonte]

A enzima é codificada pelo gene com o símbolo da MTHFR no cromossomo 1 localização p36.3 em seres humanos[4]. Há sequência de DNA variantes (polimorfismos genéticos) associado a este gene. Em 2000, um relatório trouxe o número de polimorfismos de até 24[5]. Dois dos mais investigados são C677T (rs1801133) e A1298C (rs1801131) de polimorfismos de nucleotídeo único(SNPs)[6]. Estima-se que cerca de 30 a 50% da população apresente polimorfismos nos genes C677T ou A1298C, responsáveis pela síntese de MTHFR.


A relação entre polimorfismos de MTHFR e hiper-homocisteinemia ainda não foi bem estabelecida. As variantes do gene também foram relatadas como associadas a doenças cardiovasculares. Além disso, os polimorfismos C677T podem desempenhar um papel no desenvolvimento da hipertensão. Pesquisas recentes sugeriram que variantes de MTHFR podem estar independentemente ligadas a doenças cardiovasculares e hipertensão, devido ao envolvimento do produto da enzima MTHFR (5-metil-tetraidrofolato /5-MTHF) na regulação das funções endoteliais.[7]


A baixa ingestão de folato afeta indivíduos com o genótipo 677TT em maior extensão do que aqueles com os genótipos 677CC/CT. Indivíduos 677TT (mas não 677CC/CT) com níveis plasmáticos mais baixos de folato estão em risco de níveis plasmáticos elevados de homocisteína.[8] Em estudos de MTHFR recombinante humano, a proteína codificada por 677T perde seu cofator FAD três vezes mais rápido que a proteína do tipo selvagem.[9] O 5-metil-THF diminui a taxa de liberação de FAD nas enzimas do tipo selvagem e mutantes, embora seja muito maior na enzima mutante.[10] O baixo nível de folato com a consequente perda de FAD aumenta a termolabilidade da enzima, fornecendo assim uma explicação para os níveis normalizados de homocisteína e metilação do DNA em indivíduos 677TT repletos de folato.


Detecção de polimorfismos MTHFR

Um método ARMS-PCR triplex tetra-primer foi desenvolvido para a detecção simultânea de polimorfismos C677T e A1298C com o polimorfismo A66G MTRR em uma única reação de PCR.[11]


Deficiência grave de MTHFR

A deficiência grave de MTHFR é rara (cerca de 50 casos em todo o mundo) e é causada por mutações que resultam em 0–20% de atividade enzimática residual.[12] Os pacientes apresentam atraso no desenvolvimento, disfunção motora e da marcha, convulsões e comprometimento neurológico e têm níveis extremamente altos de homocisteína no plasma e na urina, bem como níveis plasmáticos de metionina baixos a normais. Essa deficiência e mutações no MTHFR também foram associadas à paraparesia espástica recessiva com deficiência do complexo I.[13]

Um estudo sobre a população uigur chinesa indicou que o polimorfismo rs1801131 em MTHFR foi associado com nsCL/P na população uigur chinesa. Dadas as características genéticas e ambientais únicas da população uigur, esses achados podem ser úteis para explorar a patogênese dessa doença complexa.[14]

Epigenética[editar | editar código-fonte]

A hipermetilação aberrante do promotor MTHFR está associada à infertilidade masculina. Além disso, esse fenômeno epigenético impróprio foi observado em amostras de sêmen de homens inférteis pertencentes a casais com histórico de aborto espontâneo recorrente.[15] A hipermetilação imprópria do promotor MTHFR pode afetar os dois papéis essenciais da metilação do DNA em células espermatogenéticas, o processo de metilação global do genoma e a impressão genômica de genes paternos. Além disso, a hipermetilação do promotor do gene MTHFR também foi associada à perda de metilação no gene H19 impresso em amostras de sêmen de homens inférteis.[16]

Referências

  1. Goyette, Philippe; Sumner, James S.; Milos, Renate; Duncan, Alessandra M. V.; Rosenblatt, David S.; Matthews, Rowena G.; Rozen, Rima (junho de 1994). «Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification». Nature Genetics (em inglês) (2): 195–200. ISSN 1546-1718. doi:10.1038/ng0694-195. Consultado em 22 de junho de 2022 
  2. MTHFR and homocysteine, Dr. Stephan Moll (28 de Dezembro de 2004)
  3. Trimmer, Elizabeth E. «Methylenetetrahydrofolate Reductase: Biochemical Characterization and Medical Significance». Current Pharmaceutical Design (em inglês) (14): 2574–2593. doi:10.2174/1381612811319140008. Consultado em 22 de junho de 2022 
  4. «Erratum: Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification». Nature Genetics (em inglês). 7 (4): 551–551. Agosto de 1994. ISSN 1546-1718. doi:10.1038/ng0894-551a 
  5. Sibani, Sahar; Christensen, Benedicte; O'Ferrall, Erin; Saadi, Irfan; Hiou‐Tim, François; Rosenblatt, David S.; Rozen, Rima (2000). «Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria». Human Mutation (em inglês). 15 (3): 280–287. ISSN 1098-1004. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:33.0.CO;2-I 
  6. «Mutação da MTHFR: O que é para que serve essa enzima». Google News (em inglês). Consultado em 13 de julho de 2020 
  7. Marosi, Krisztina; Agota, Annamária; Végh, Veronika; Joó, József Gábor; Langmár, Zoltán; Kriszbacher, Ildikó; Nagy, Zsolt B. (25 de março de 2012). «[The role of homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase, methionine synthase reductase polymorphisms in the development of cardiovascular diseases and hypertension]». Orvosi Hetilap (12): 445–453. ISSN 0030-6002. PMID 22411217. doi:10.1556/OH.2012.29326. Consultado em 22 de junho de 2022 
  8. Reilly, R.; McNulty, H.; Pentieva, K.; Strain, J. J.; Ward, M. (fevereiro de 2014). «MTHFR 677TT genotype and disease risk: is there a modulating role for B-vitamins?». Proceedings of the Nutrition Society (em inglês) (1): 47–56. ISSN 0029-6651. doi:10.1017/S0029665113003613. Consultado em 23 de junho de 2022 
  9. Yamada, Kazuhiro; Chen, Zhoutao; Rozen, Rima; Matthews, Rowena G. (18 de dezembro de 2001). «Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês) (26): 14853–14858. ISSN 0027-8424. PMC PMC64948Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 11742092. doi:10.1073/pnas.261469998. Consultado em 23 de junho de 2022 
  10. Yamada, Kazuhiro; Chen, Zhoutao; Rozen, Rima; Matthews, Rowena G. (18 de dezembro de 2001). «Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês) (26): 14853–14858. ISSN 0027-8424. PMC PMC64948Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 11742092. doi:10.1073/pnas.261469998. Consultado em 23 de junho de 2022 
  11. Lajin, Bassam; Alachkar, Amal; Alhaj Sakur, Amir (1 de fevereiro de 2012). «Triplex tetra-primer ARMS-PCR method for the simultaneous detection of MTHFR c.677C>T and c.1298A>C, and MTRR c.66A>G Polymorphisms of the folate-homocysteine metabolic pathway». Molecular and Cellular Probes (em inglês) (1): 16–20. ISSN 0890-8508. doi:10.1016/j.mcp.2011.10.005. Consultado em 23 de junho de 2022 
  12. Sibani, S.; Christensen, B.; O'Ferrall, E.; Saadi, I.; Hiou-Tim, F.; Rosenblatt, D. S.; Rozen, R. (2000). «Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria». Human Mutation (3): 280–287. ISSN 1059-7794. PMID 10679944. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<280::AID-HUMU9>3.0.CO;2-I. Consultado em 23 de junho de 2022 
  13. Bathgate, Deborah; Yu-Wai-Man, Patrick; Webb, Brian; Taylor, Robert W.; Fowler, Brian; Chinnery, Patrick F. (1 de janeiro de 2012). «Recessive spastic paraparesis associated with complex I deficiency due to MTHFR mutations». Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (em inglês) (1): 115–115. ISSN 0022-3050. PMID 21131308. doi:10.1136/jnnp.2010.218586. Consultado em 23 de junho de 2022 
  14. Xu, Xianrong; Pan, Huiwen; Yu, Lei; Hong, Yu (1 de outubro de 2016). «Association of MTHFR polymorphisms with nsCL/P in Chinese Uyghur population». Egyptian Journal of Medical Human Genetics (em inglês) (4): 311–316. ISSN 1110-8630. doi:10.1016/j.ejmhg.2016.03.003. Consultado em 23 de junho de 2022 
  15. Rotondo, J.C.; Bosi, S.; Bazzan, E.; Di Domenico, M.; De Mattei, M.; Selvatici, R.; Patella, A.; Marci, R.; Tognon, M. (1 de dezembro de 2012). «Methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples of infertile couples correlates with recurrent spontaneous abortion». Human Reproduction (12): 3632–3638. ISSN 0268-1161. doi:10.1093/humrep/des319. Consultado em 23 de junho de 2022 
  16. Rotondo, John C; Selvatici, Rita; Di Domenico, Maura; Marci, Roberto; Vesce, Fortunato; Tognon, Mauro; Martini, Fernanda (1 de setembro de 2013). «Methylation loss at H19 imprinted gene correlates withmethylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males». Epigenetics (9): 990–997. ISSN 1559-2294. PMC PMC3883776Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 23975186. doi:10.4161/epi.25798. Consultado em 23 de junho de 2022 


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