Usuário(a):Maria Clara Silva Oliveira/Testes

Junção Neuromuscular

Definição

A junção neuromuscular é o local de uma sinapse especializada entre o terminal axônico de um neurônio motor e uma célula muscular (estriada esquelética, cardíaca ou lisa). É nela que se transmite o potencial de ação do nervo para o músculo, a fim de ocorrer a contração deste. Também é o ponto onde podem se desenvolver diversas doenças e, por conta disso, o local de ação de vários fármacos.

Elementos

Os componentes da junção neuromuscular são o terminal do neurônio motor (motoneurônio), a fibra muscular, o neurotransmissor acetilcolina, a enzima acetilcolinesterase.

O motoneurônio

Contração Muscular

O processo de contração muscular se dá pela despolarização do sarcolema pelo sinal transmitido pela acetilcolina e sua interação com os receptores nicotínicos. Gera-se um potencial de ação da placa motora, o qual se espalha pelo sarcolema e pelos túbulos T. Esse fenômeno leva à liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático da fibra muscular para iniciar a contração muscular. O receptor de di-hidropiridina (DHP), um canal de cálcio voltagem-dependente, está presente na região dos túbulos T e percebe a despolarização, ativando o receptor de rianodina (RyR), presente na superfície do retículo sarcoplasmático, o que permite saída de íons cálcio do retículo para o sarcoplasma. Essa quantidade de cálcio intracelular interage com a unidade de contração da célula, o sarcômero. Ele é formado por filamentos finos, compostos por actina, e filamentos grossos, compostos por miosina. Os filamentos de actina possuem um sítio de interação com a miosina, o qual no repouso permanece bloqueado por uma molécula de tropomiosina. Quando há cálcio, esse cátion interage com a troponina, o que faz a tropomiosina se deslocar e deixar exposto o sítio de interação da actina. Assim, as cabeças das moléculas de miosina conseguem interagir com as moléculas de actina, sofrem alteração conformacional e realizam um movimento de rotação que fazem o filamento fino deslizar sobre o filamento grosso, encurtando o sarcômero e promovendo a contração da miofibrila. Esse processo depende também de ATP. Quando o estímulo nervoso cessa, o receptor de rianodina é desativado, e os íons cálcio voltam ao retículo sarcoplasmático por meio de bombas de cálcio. As calsequestrinas, presentes na membrana desse retículo, associam-se ao cálcio e aprisionam-no nele. A presença de ATP também desconecta a cabeça da miosina dos sítios de actina. Note que esse é o mecanismo para a fibra muscular estriada esquelética.

REF: channelopathies; aging and disorders; bear; histologia básica

Rigor Mortis

A desconexão da cabeça de miosina da actina, depois de feita a interação entre os filamentos dessas duas moléculas, depende de ATP. Quando não há oxigênio nas células, não há respiração celular e, consequentemente, não há produção de ATP. Sem ATP nas miofibrilas, o desligamento das cabeças de miosina não ocorre. As pontes cruzadas dos filamentos finos, portanto, não se desfazem, o que caracteriza o rigor mortis. Essa condição se reverte de 15 a 25 horas depois, quando há degradação proteica da cabeça da miosina por enzimas lisossomais.

(BEAR) pg 468., guyton e hall pg 89

Fármacos relacionados

Bloqueadores Neuromusculares

Toxina Botulínica

É uma exotoxina bacteriana que faz bloqueio na região pré-sináptica da junção, impedindo a liberação de acetilcolina das vesículas sinápticas e causando paralisia flácida, uma vez que não há contração muscular. Existem vários tipos dessa toxina, com vários alvos diferentes, como a proteína SNAP-25, da família das proteínas SNARE, a sinaptobrevina e a sintaxina. Em altas concentrações provoca o botulismo, normalmente ocasionado por ingestão de alimentos contendo Clostridium botulinum e cujos sintomas são náuseas, vômitos, visão turva, paralisia parassimpática e motora progressiva, podendo ocorrer paralisia respiratória.

A injeção de toxina botulínica na prática clínica tem inúmeros usos, como tratamento de blefarospasmo, prevenção ou correção de rugas e profilaxia para bruxismo.

Tubocurarina

É um bloqueador não despolarizante, isto é, age como um antagonista competitivo dos receptores de acetilcolina na região pós-sináptica. As moléculas do fármaco interagem com esse receptor e não provocam nenhuma modificação conformacional dele, o que neste caso provoca paralisia muscular flácida, pois a fibra muscular não é despolarizada. Ela ainda pode ser estimulada eletricamente de forma direta e responder a esse estímulo.

Hoje, a tubocurarina não é muito utilizada; foi substituída por sintéticos como o pancurônio, o vecurônio, o cisatracúrio e o mivacúrio, que têm propriedades que tornam seu uso mais vantajoso na prática clínica.

Succinilcolina

Também chamada de suxametônio, é um bloqueador despolarizante, isto é, bloqueia a transmissão do potencial de ação por meio da despolarização do sarcolema. Isso acontece porque a molécula é um agonista dos receptores de acetilcolina da região pós-sináptica. Quando administrada, ela interage com esse receptor, provoca mudança conformacional nele. Ele então vai para seu estado ativado, permitindo a entrada de íons de sódio para o sarcolema e despolarizando a membrana plasmática da fibra muscular. Entretanto, a interação da succinilcolina com o receptor é prolongada, uma vez que ela é resistente à acetilcolinesterase e demora mais a ser degradada. Depois de ativado, o receptor vai para o estado de repouso, para então ser ativado novamente; ainda interagindo com a succinilcolina, não consegue passar do estado inativado para o de repouso. O receptor então mantém-se no estado inativado e, mesmo com a acetilcolina, não é ativado, pois foi dessensibilizado, e consequentemente não permite ocorrência de potencial de ação. Ela provoca inicialmente fasciculações musculares, logo seguidas de paralisia neuromuscular.

(REF: Rang & Dale)

Doenças relacionadas

As doenças que se desenvolvem na junção neuromuscular são divididas em duas classes: esporádicas, que envolvem autoanticorpos contra componentes dela, e de herança genética, em que há mutação de genes que codificam elementos da junção, comprometendo suas funções. Elas podem envolver, por exemplo, atividade exacerbada da acetilcolinesterase, falta de neurotransmissores ou problema na sua liberação (“quantal content” reduzido), menos canais de cálcio voltagem-dependentes no motoneurônio, menos dobras no sarcolema e menos receptores de acetilcolina na fibra muscular. REF some unanswered questions, REF 1

Miastenia gravis

Essa condição é uma reação de hipersensibilidade do tipo II, causada pela produção de auto-anticorpos contra os receptores nicotínicos de acetilcolina pós-sinápticos, na junção neuromuscular. Eles competem com as moléculas de acetilcolina endógenas. Sem a interação da acetilcolina com seu receptor, não há formação do potencial da placa motora, nem contração da miofibrila. Como resultado, há fadiga e fraqueza muscular, que pode ocorrer em crises e comprometer a atividade respiratória. Normalmente é acompanhada por timoma, um tumor no timo. Em uma parcela menor dos casos, os auto-anticorpos têm como alvo a quinase MuSK. ref1

Tratamento

Os fármacos da classe de anticolinesterásicos ou inibidores da acetilcolinesterase de duração intermediária são usados por pacientes com miastenia gravis. Pela inibição dessa enzima, eles promovem maior concentração desse neurotransmissor na fenda sináptica, a fim de que ela seja maior do que a concentração dos auto-anticorpos e que haja maior probabilidade de interação entre acetilcolina e seus receptores. Os principais utilizados na prática clínica são a neostigmina e a piridostigmina. Também podem ser usados imunossupressores, como prednisolona, azatioprina, micofenolato, ciclosporina e tacrolimo, a fim de diminuir a resposta do sistema imune de produção desses auto-anticorpos. (HANG & DALE). O Rituximab, um anticorpo monoclonal anti-CD20, pode ser usado em pacientes com miastenia gravis refratária, principalmente as que envolvem a proteína MuSK. ref 1 e hang & dale