Via de sinalização Notch

A via de sinalização Notch é uma via de sinalização celular que atua principalmente no desenvolvimento de células embrionárias, coordenando a diversificação celular. É provavelmente a via mais utilizada no desenvolvimento animal. Está envolvida no desenvolvimento da maioria dos tecidos, apesar de ser mais conhecida pela atuação no desenvolvimento de células nervosas da Drosophila.

Notch é um receptor localizado na membrana celular que, quando ativado, faz a célula produzir proteínas que inibem a própria diferenciação ou a fazem seguir um caminho de desenvolvimento diferente da célula que a inibiu.

Inibição lateral

Esquema demonstrando ligação entre o ligante Delta e o receptor Notch.

A sinalização pelo receptor Notch ocorre na dependência de contato célula-célula num processo chamado inibição lateral. A célula que expressa o receptor é desencorajada a se diferenciar pelo contato entre a célula vizinha que está em desenvolvimento. O receptor Notch é ativado por um ligante chamado Delta. Esse ligante é produzido em maior quantidade por células que estão em processo de diferenciação e "avisam" as que estão ao redor para que não tomem o mesmo caminho de desenvolvimento. Quanto maior é a expressão do ligante Delta por uma célula, maior é sua capacidade de impedir que células adjacentes se desenvolvam da mesma forma e ao mesmo tempo.

A inibição lateral ocorre de maneira competitiva. Delta se liga aos receptores Notch da célula vizinha e, além de inibir o seu desenvolvimento, inibe a expressão do ligante Delta nessa célula. Esse processo é recíproco. A célula que inibe o desenvolvimento e expressão de Delta também é inibida pela célula vizinha através do mesmo mecanismo.

Nesse processo de inibição competitiva, quando uma célula adquire alguma vantagem sobre as outras, ela se torna cada vez mais capaz de expressar o ligante Delta, o que aumenta ainda mais sua capacidade de inibição. Como consequência, as células vizinhas, que são cada vez mais inibidas por essa célula, diminuem sua capacidade de inibição, pois expressam o ligante Delta em menor quantidade até parar por completo. A célula "vencedora", então emerge como a célula-mãe única que dará origem a um determinado tipo celular diferenciado das outras ao seu redor e passa a emitir um forte sinal inbitório para suas vizinhas, mas sem receber esse sinal dessas outras células.

Um exemplo de inibição lateral é a formação de cerdas sensoriais em moscas. No início, as células vizinhas à célula que formará a cerda são inibidas e se diferenciam em células epidérmicas. Posteriormente, o mecanismo inibitório atua na formação dos componentes da cerda. Uma mutação no gene que expressa Notch não permite a definição de qual célula irá se diferenciar em determinado tipo e quais se diferenciarão em outro. Como todas células de uma mesma região possuem o potencial de se diferenciar igualmente, essa falha faz com que quase todas células tomem o mesmo caminho na diferenciação, produzindo, por exemplo, um excesso de cerdas sensoriais na região da epiderme da mosca que sofreu a mutação. Defeitos nesse processo podem ocorrer também em células neurais, quando células vizinhas a neurônios não sofrem inibição e se desenvolvem também em neurônios, produzidos, assim, em excesso, o que pode levar à morte.

O mecanismo de competição frequentemente é desigual desde o início. No processo de divisão celular, uma proteína chamada Numb é fornecida a uma das células-filhas. Aquela que detém essa proteína possui uma ligeira vantagem em relação às outras, pois Numb interage com Notch bloqueando sua atividade. Se Notch é bloqueado, os sinais inibitórios não são captados e a célula se diferencia e inibe as outras com mais facilidade.

Nem sempre a sinalização por Notch atua por inibição. Em alguns casos, ocorre o oposto, quando a sinalização induz um comportamento similar em células vizinhas.

Função

A via de sinalização faz parte de diferentes processos.

• Na mosca, controla a produção de neurônios, além de atuar na formação de músculos, revestimento do intestino, sistema excretor, traqueia, olho e outros órgãos sensoriais.
• Em vertebrados, atua no equilíbrio de neurônios e de células não-neuronais no sistema nervoso central, no revestimento do intestino, das células endócrinas e exócrinas do pâncreas e células sensoriais e auxiliares em diversos órgãos sensoriais.

Em geral, pode-se dizer que a sinalização por Notch atua no balanceamento entre diferentes tipos celulares, possibilitando a diferenciação de determinadas células e garantindo que suas vizinhas não sigam pelo mesmo caminho.

O receptor

O receptor Notch é uma proteína transmembrânica (que atravessa a membrana). Quando esse receptor é ativado por Delta, que também é uma proteína transmembrânica, a sua cauda que está direcionada para o citoplasma sofre uma clivagem por hidrólise. Essa cauda, então, se desloca para o núcleo, onde ativará a transcrição de genes, cujos produtos serão proteínas reguladoras gênicas com atividade inibitória, que bloquearão a atividade de genes relacionados a processos de diferenciação.