Imunogenicidade

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A imunogenicidade é a capacidade de uma substância estranha, como um antígeno, de provocar uma resposta imune no corpo de um ser humano ou de outro animal. Pode ser desejado ou indesejado:

  • A imunogenicidade desejada está tipicamente relacionada às vacinas, onde a injeção de um antígeno (a vacina) provoca uma resposta imune contra o patógeno, protegendo o organismo de futuras exposições. A imunogenicidade é um aspecto central do desenvolvimento de vacinas.[1]
  • A imunogenicidade indesejada é uma resposta imune de um organismo contra um antígeno terapêutico. Essa reação leva à produção de anticorpos antifármacos (ADAs), inativando os efeitos terapêuticos do tratamento e potencialmente induzindo efeitos adversos.[2]

Um desafio na bioterapia é prever o potencial imunogênico de novas proteínas terapêuticas.[3] Por exemplo, os dados de imunogenicidade de países de alta renda nem sempre são transferíveis para países de baixa e média renda.[4] Outro desafio é considerar como a imunogenicidade das vacinas muda com a idade.[5][6] Portanto, conforme declarado pela Organização Mundial da Saúde, a imunogenicidade deve ser investigada em uma população-alvo, uma vez que os testes em animais e modelos in vitro não podem prever com precisão a resposta imune em humanos.

Potência imunogênica antigênica[editar | editar código-fonte]

Muitos lipídios e ácidos nucleicos são moléculas relativamente pequenas e podem ter propriedades não imunogênicas. Consequentemente, eles podem requerer conjugação com um epítopo, como uma proteína ou polissacarídeo, para aumentar a potência imunogênica de modo que possam evocar uma resposta imune.[7]

  • Proteínas e poucos polissacarídeos possuem propriedades imunogênicas, o que lhes permite induzir respostas imunes humorais.[8]
  • Proteínas e alguns lipídios / glicolipídios podem servir como imunógenos para imunidade mediada por células.
  • As proteínas são significativamente mais imunogênicas do que os polissacarídeos.[9]

Características do antígeno[editar | editar código-fonte]

A imunogenicidade é influenciada por múltiplas características de um antígeno :

  • Degradabilidade (capacidade de ser processado e apresentado como peptídeo MHC para células T)

Epítopos de células T[editar | editar código-fonte]

O conteúdo do epítopo da célula T é um dos fatores que contribui para a antigenicidade. Da mesma forma, os epítopos de células T podem causar imunogenicidade indesejada, incluindo o desenvolvimento de ADAs. Um determinante chave na imunogenicidade do epítopo das células T é a força de ligação dos epítopos das células T às moléculas dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC ou HLA ). Os epítopos com afinidades de ligação mais altas são mais prováveis de serem exibidos na superfície de uma célula. Como o receptor de células T de uma célula T reconhece um epítopo específico, apenas certas células T são capazes de responder a um certo peptídeo ligado ao MHC na superfície celular.[10]

Quando drogas terapêuticas de proteínas (como em enzimas, monoclonais, proteínas de substituição) ou vacinas são administradas, células apresentadoras de antígenos (APCs), como células B ou células dendríticas, apresentarão essas substâncias como peptídeos, que as células T podem reconhecer. Isso pode resultar em imunogenicidade indesejada, incluindo ADAs e doenças autoimunes, como trombocitopenia autoimune (ITP) após a exposição à trombopoietina recombinante e aplasia eritrocitária pura, que foi associada a uma formulação particular de eritropoietina (Eprex).[10]

Anticorpos monoclonais[editar | editar código-fonte]

Fatores que afetam a imunogenicidade de anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais terapêuticos (mAbs) são usados para várias doenças, incluindo câncer e artrite reumatóide.[11] Consequentemente, a alta imunogenicidade limitou a eficácia e foi associada a reações graves à infusão. Embora o mecanismo exato não seja claro, suspeita-se que os mAbs estão induzindo reações de infusão ao desencadear interações de antígeno de anticorpo, como o aumento da formação de anticorpos imunoglobulina E (IgE), que podem se ligar aos mastócitos e subsequente desgranulação, causando sintomas semelhantes aos da alergia bem como a liberação de citocinas adicionais.[12]

Várias inovações na engenharia genética resultaram na diminuição da imunogenicidade (também conhecida como desimunização ) dos mAbs. A engenharia genética levou à geração de anticorpos humanizados e quiméricos, trocando as regiões constantes e complementares murinas das cadeias de imunoglobulinas com as contrapartes humanas.[13][14] Embora isso tenha reduzido a imunogenicidade às vezes extrema associada com mAbs murinos, a antecipação de que todos os mAbs totalmente humanos não teriam propriedades imunogênicas indesejadas permanece não cumprida.[15][16]

Métodos de avaliação[editar | editar código-fonte]

Peneiramento in silico[editar | editar código-fonte]

O conteúdo do epítopo da célula T, que é um dos fatores que contribui para o risco de imunogenicidade, pode agora ser medido com relativa precisão usando ferramentas in silico. Algoritmos de imunoinformática para identificar epítopos de células T estão agora sendo aplicados para triagem de proteínas terapêuticas em categorias de alto risco e baixo risco. Essas categorias referem-se a avaliar e analisar se uma imunoterapia ou vacina causará imunogenicidade indesejada.[17]

Uma abordagem é analisar as sequências de proteínas em quadros de peptídeos não -âmeros sobrepostos (isto é, 9 aminoácidos), cada um dos quais é então avaliado quanto ao potencial de ligação a cada um dos seis alelos HLA comuns de classe I que "cobrem" as origens genéticas da maioria dos humanos em todo o mundo.[10] Ao calcular a densidade de quadros de alta pontuação dentro de uma proteína, é possível estimar a "pontuação de imunogenicidade" geral de uma proteína. Além disso, sub-regiões de quadros de pontuação alta densamente compactados ou "clusters" de imunogenicidade potencial podem ser identificados e os escores de cluster podem ser calculados e compilados.

Usando esta abordagem, a imunogenicidade clínica de uma nova proteína terapêutica pode ser calculada. Consequentemente, várias empresas de biotecnologia integraram a imunogenicidade in silico em seu processo pré-clínico, à medida que desenvolvem novos medicamentos de proteína.

Ver também[editar | editar código-fonte]

Referências

  1. ↑ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (agosto de 2011). «Vaccine development». Perspectives in Vaccinology. 1: 115–150. doi:10.1016/j.pervac.2011.05.005 
  2. ↑ De Groot, Anne S.; Scott, David W. (novembro de 2007). «Immunogenicity of protein therapeutics». Trends in Immunology. 28: 482–490. PMID 17964218. doi:10.1016/j.it.2007.07.011 
  3. ↑ Baker, Matthew; Reynolds, Helen M.; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (outubro de 2010). «Immunogenicity of protein therapeutics: The key causes, consequences and challenges». Self/Nonself. 1: 314–322. PMC 3062386Acessível livremente. PMID 21487506. doi:10.4161/self.1.4.13904 
  4. ↑ Lindsey, Benjamin B; Armitage, Edwin P; Kampmann, Beate; de Silva, Thushan I (abril de 2019). «The efficacy, effectiveness, and immunogenicity of influenza vaccines in Africa: a systematic review». The Lancet Infectious Diseases. 19: e110–e119. PMID 30553695. doi:10.1016/S1473-3099(18)30490-0 
  5. ↑ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan J M (novembro de 2019). «Immunogenicity, effectiveness, and safety of measles vaccination in infants younger than 9 months: a systematic review and meta-analysis». The Lancet Infectious Diseases. 19: 1235–1245. PMC 6838664Acessível livremente. PMID 31548079. doi:10.1016/S1473-3099(19)30395-0 
  6. ↑ Samson, Sandrine I.; Leventhal, Phillip S.; Salamand, Camille; Meng, Ya; Seet, Bruce T.; Landolfi, Victoria; Greenberg, David; Hollingsworth, Rosalind (4 de março de 2019). «Immunogenicity of high-dose trivalent inactivated influenza vaccine: a systematic review and meta-analysis». Expert Review of Vaccines. 18: 295–308. PMID 30689467. doi:10.1080/14760584.2019.1575734 
  7. ↑ Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S.; Zeissig, Sebastian (1 de janeiro de 2014). «Lipid antigens in immunity». Biological Chemistry. 395: 61–81. PMC 4128234Acessível livremente. PMID 23999493. doi:10.1515/hsz-2013-0220 
  8. ↑ Stephen, Tom Li; Groneck, Laura; Kalka-Moll, Wiltrud Maria (2010). «The Modulation of Adaptive Immune Responses by Bacterial Zwitterionic Polysaccharides». International Journal of Microbiology. 2010: 1–12. PMC 3017905Acessível livremente. PMID 21234388. doi:10.1155/2010/917075 
  9. ↑ Fishman, Jonathan M.; Wiles, Katherine; Wood, Kathryn J. (2015). «The Acquired Immune System Response to Biomaterials, Including Both Naturally Occurring and Synthetic Biomaterials». In: Badylak. Host Response to Biomaterials. [S.l.]: Academic Press. pp. 151–187. ISBN 978-0-12-800196-7. doi:10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6 
  10. ↑ a b c Weber, Constanze A.; Mehta, Preema J.; Ardito, Matt; Moise, Lenny; Martin, Bill; De Groot, Anne S. (30 de setembro de 2009). «T cell epitope: Friend or Foe? Immunogenicity of biologics in context». Advanced Drug Delivery Reviews. 61: 965–976. PMC 7103283Acessível livremente. PMID 19619593. doi:10.1016/j.addr.2009.07.001 
  11. ↑ Singh, Surjit; Kumar, Nitish K.; Dwiwedi, Pradeep; Charan, Jaykaran; Kaur, Rimplejeet; Sidhu, Preeti; Chugh, Vinay K. (9 de outubro de 2018). «Monoclonal Antibodies: A Review». Current Clinical Pharmacology. 13: 85–99. PMID 28799485. doi:10.2174/1574884712666170809124728 
  12. ↑ Schnyder, Benno; Pichler, Werner J. (2009). «Mechanisms of Drug-Induced Allergy». Mayo Clinic Proceedings. 84: 268–272. PMC 2664605Acessível livremente. PMID 19252115 
  13. ↑ Doevendans, Erik; Schellekens, Huub (5 de março de 2019). «Immunogenicity of Innovative and Biosimilar Monoclonal Antibodies». Antibodies. 8. 21 páginas. PMC 6640699Acessível livremente. PMID 31544827. doi:10.3390/antib8010021 
  14. ↑ Stryjewska, Agnieszka; Kiepura, Katarzyna; Librowski, Tadeusz; Lochyński, Stanisław (setembro de 2013). «Biotechnology and genetic engineering in the new drug development. Part II. Monoclonal antibodies, modern vaccines and gene therapy». Pharmacological Reports. 65: 1086–1101. PMID 24399705. doi:10.1016/s1734-1140(13)71467-1 
  15. ↑ Lonberg, Nils; Huszar, Dennis (janeiro de 1995). «Human Antibodies from Transgenic Mice». International Reviews of Immunology. 13: 65–93. PMID 7494109. doi:10.3109/08830189509061738 
  16. ↑ Pecoraro, Valentina; De Santis, Elena; Melegari, Alessandra; Trenti, Tommaso (junho de 2017). «The impact of immunogenicity of TNFα inhibitors in autoimmune inflammatory disease. A systematic review and meta-analysis». Autoimmunity Reviews. 16: 564–575. PMID 28411169. doi:10.1016/j.autrev.2017.04.002 
  17. ↑ Kuriakose, Anshu; Chirmule, Narendra; Nair, Pradip (2016). «Immunogenicity of Biotherapeutics: Causes and Association with Posttranslational Modifications». Journal of Immunology Research. 2016: 1–18. PMC 4942633Acessível livremente. PMID 27437405. doi:10.1155/2016/1298473 

Leitura adicional[editar | editar código-fonte]

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