Saxagliptina

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Saltar para a navegação Saltar para a pesquisa
Estrutura química de Saxagliptina
Saxagliptina
Star of life caution.svg Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)
acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile
Identificadores
CAS 361442-04-8
ATC ?
PubChem ?
Informação química
Fórmula molecular C18H25N3O2 
Massa molar 315, 41 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade ~ 75% (T max = 2 h)
Metabolismo Hepático (CYP3A4 e CYP3A5)
Meia-vida 2,5 h (saxagliptina), 3,1 h (metabolito principal)
Excreção 22% (bile), 75% (urina)
Considerações terapêuticas
Administração oral
DL50 ?

A saxagliptina (BMS-477118) é um fármaco antidiabético de administração oral utilizado no tratamento do diabetes tipo 2 para o controle da glicemia, comumente associado a metformina ou uma glitazona[1]. É um inibidor da enzima dipeptidil peptidase-4[2].

No Brasil é comercializado sob o nome de referência Onglyza, das biofarmacêuticas Bristol-Myers Squibb (BMS) e AstraZeneca, nas apresentações de comprimidos revestidos com 2,5 mg ou 5 mg. Onglyza foi aprovado pelo FDA em 31 de julho de 2009.

Uso e Eficácia[editar | editar código-fonte]

Na monoterapia a saxagliptina é adjunta à dieta e exercícios no controle da hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2 em pacientes que não atingem o controle satisfatório da glicemia somente com acompanhamento nutricional e a prática de atividade física[3].

Pode ser associada com a metformina, separadamente ou em um mesmo comprimido com metformina de ação prolongada, ou uma sulfonilureia, glitazona, e até mesmo insulina para o controle glicêmico do diabetes tipo 2 em pacientes que não alcançaram um nível de controle satisfatório mesmo com um estilo de vida saudável e com a monoterapia[4][5][6]. Com a progressão do diabetes, pacientes que inicialmente faziam uso de um antidiabético eventualmente farão uso de múltiplas classes de medicamentos para o controle da glicemia devido a perda da função das células β pancreáticas.

A American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) sugere um inibidor da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) tal e qual a saxagliptina como uma das diversas alternativas para monoterapia inicial em pacientes que a metformina é contra-indicada (como nos casos de doença renal, doença hepática e o risco de acidose lática)[7].

Dose e Administração[editar | editar código-fonte]

Monoterapia com saxagliptina[editar | editar código-fonte]

Dose oral de 2,5 mg ou 5 mg uma vez ao dia (indiferente se de estomago cheio ou vazio). Se o paciente também estiver um uso de um potente inibidor da CYP3A4/5 a dose pode ser limitada a 2,5 mg[3].

Combinação de saxagliptina com metformina[editar | editar código-fonte]

Dose diária junto com a refeição da noite. A concentração da dose de metformina pode ser ajustada gradualmente a depender da terapia recomendada pelo médico[8].

Doses superiores a 5 mg de saxagliptina não demonstraram benefícios nos ensaios clínicos, não sendo recomendado pelo fabricante[9].

Efeitos Adversos[editar | editar código-fonte]

Efeitos comuns ao uso da saxagliptina

  • infecção respiratória
  • infecção do trato urinário
  • cefaleia

Efeitos cardiovasculares

Possível aumento do risco de insuficiência cardíaca, principalmente em pacientes com histórico de doença cardíaca e insuficiência renal[10]. Em um teste randomizado, duplo-cego, com pacientes acometidos pela diabetes mellitus do tipo 2 e aterosclerose foi observado um risco de hospitalização equivalente a 27% mais internações por complicações cardiovasculares em comparação com o grupo placebo[11]. Como outros inibidores da DPP-4, tem capacidade de redução relativamente modesta da hemoglobina glicada (HbA1c), está associada a um risco relativamente baixo de hipoglicemia e não causa ganho de peso[12].

Pancreatite e alterações pré-cancerosas pancreáticas:

Pancreatite aguda relatada durante a experiência pós-comercialização.

O FDA vem avaliando achados não publicados sugerindo um aumento do risco de pancreatite e alterações pré-cancerosas das células pancreáticas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 recebendo incretina mimética. É indicado que os médicos continuem a seguir as recomendações nas informações de prescrição para os miméticos da incretina. Se houver suspeita de pancreatite, interrompa imediatamente a saxagliptina e institua o tratamento adequado. Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes com histórico de pancreatite; desconhecido se tais pacientes apresentam risco aumentado de pancreatite.

Terapia concomitante com agentes hipoglicêmicos:

Aumento do risco de hipoglicemia em pacientes que recebem saxagliptina em combinação com um secretagogo de insulina (por exemplo, sulfonilureia) ou insulina; ajustes na dose de sulfonilureia ou de insulina podem ser necessários.

Interações medicamentosas[editar | editar código-fonte]

Drogas que afetam as enzimas microssomais hepáticas:

Inibidores potentes do CYP3A4/5: São esperados aumentos substanciais das concentrações plasmáticas da saxagliptina e da AUC (área sob a curva). Limite a dose de saxagliptina a 2,5 mg por dia quando utilizada concomitantemente com um potente inibidor do CYP3A4/5.

Drogas Metabolizadas por Enzimas Microsômicas Hepáticas:

Medicamentos metabolizados pelas isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4: interações farmacocinéticas improváveis.

Fármacos específicos:

Fármaco Interação Comentário
Antiácidos (contendo alumínio, magnésio e simeticona) Diminuição da concentração máxima da saxagliptina; AUC (área sob a curva) inalterada Não requer ajuste de dose
Antifúngicos, azóis (por exemplo, itraconazol, cetoconazol) Cetoconazol: Diminuição do pico de concentração e AUC do cetoconazol; aumento da concentração máxima e AUC da saxagliptina

Itraconazol: aumento substancial das concentrações plasmáticas e da AUC da saxagliptina esperada

Limitar a dose de saxagliptina a 2,5 mg por dia
Digoxina Interação farmacocinética improvável Não requer ajuste de dose
Diltiazem Maior concentração de pico de diltiazem; aumento da concentração máxima e AUC da saxagliptina e da 5-hidroxi saxagliptina Não requer ajuste de dose
Famotidina Concentração máxima aumentada de saxagliptina Não requer ajuste de dose
Inibidores da protease do HIV

(por exemplo, atazanavir, indinavir, nelfinavir,

ritonavir, saquinavir)

Aumento substancial das concentrações plasmáticas e da AUC da saxagliptina esperada Limitar a dose de saxagliptina a 2,5 mg por dia
Contraceptivos hormonais Etinilestradiol / norgestimato: Nenhum efeito apreciável na farmacocinética do etinilestradiol ou norgestimato Não requer ajuste de dose
Antibióticos macrólidos (por exemplo,

claritromicina, telitromicina)

Aumento substancial das concentrações plasmáticas e da AUC da saxagliptina esperada Limitar a dose de saxagliptina a 2,5 mg por dia
Metformina Diminuição da concentração máxima da saxagliptina; sem efeito na farmacocinética da saxofliptina AUC ou metformina Não requer ajuste de dose
Nefazodona Aumento substancial das concentrações plasmáticas e da AUC da saxagliptina esperada Limitar a dose de saxagliptina a 2,5 mg por dia
Omeprazol Farmacocinética da saxagliptina não substancialmente alterada Não requer ajuste de dose
Pioglitazona Maior concentração de pico de pioglitazona; AUC não significativamente alterada Não requer ajuste de dose
Rifampina Diminuição da concentração máxima e AUC da saxagliptina Não requer ajuste de dose
Sinvastatina Aumento da concentração máxima e AUC da saxagliptina Não requer ajuste de dose
Sulfonilureias (por exemplo, gliburida) Glyburide: Concentrações de pico aumentadas de gliburida e saxagliptina Pode ser necessário diminuir a dosagem de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia

Ações da saxagliptina[editar | editar código-fonte]

  • Inibe a dipeptidil peptidase-4, uma enzima que inativa hormônios incretínicos como GLP-1 e GIP
  • Aumenta a concentração circulante de GIP e GLP-1 glicose dependente
  • GIP e GLP-1 estimulam a síntese e a liberação de insulina nas células β pancreáticas do maneira dependente de glicose
  • O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon das células α pancreáticas de uma forma dependente da glicose, levando à redução da produção de glicose hepática
  • Reduz as concentrações de glicose plasmática em jejum e reduz as excursões de glicose após carga de glicose ou refeição em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
  • A saxagliptina geralmente não está associada a hipoglicemia ou alterações substanciais no peso corporal.

Farmacocinética[editar | editar código-fonte]

Na absorção estima-se que a biodisponibilidade do comprimido oral seja de 67%, com rápida absorção logo após a administração oral, atingindo o pico da concentração plasmática geralmente 2h após a administração da dose recomendada[13]. Aparentemente a comida não interfere na absorção da saxagliptina[14].

A eliminação ocorre principalmente pela metabolização via CYP3A4 e CYP3A5. A meia vida é de 2,5h e a saxagliptina e os seus metabólitos são excretados na urina e fezes.

A farmacocinética em pacientes pediátricos não está completamente esclarecida.

Nomes comerciais[editar | editar código-fonte]

  • Onglyza®
  • Kombiglyze XR

Referências

  1. Herman, G A; Stein, P P; Thornberry, N A; Wagner, J A (28 de março de 2007). «Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes: Focus On Sitagliptin». Clinical Pharmacology & Therapeutics. 81 (5): 761–767. ISSN 0009-9236. doi:10.1038/sj.clpt.6100167 
  2. News Med. «FDA aprova o Onglyza (saxagliptina), novo medicamento para diabetes tipo 2». Consultado em 19 de dezembro de 2009 
  3. a b «Saxagliptin (Onglyza) for Type 2 Diabetes». Obstetrics & Gynecology. 115 (5): 1081–1083. 2010-05. ISSN 0029-7844. doi:10.1097/01.aog.0000371637.82093.54  Verifique data em: |data= (ajuda)
  4. Jadzinsky, M.; Pfützner, A.; Paz-Pacheco, E.; Xu, Z.; Allen, E.; Chen, R. (2009-06). «Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial». Diabetes, Obesity and Metabolism. 11 (6): 611–622. ISSN 1462-8902. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01056.x  Verifique data em: |data= (ajuda)
  5. DeFronzo, R. A.; Hissa, M. N.; Garber, A. J.; Luiz Gross, J.; Yuyan Duan, R.; Ravichandran, S.; Chen, R. S. (28 de maio de 2009). «The Efficacy and Safety of Saxagliptin When Added to Metformin Therapy in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes With Metformin Alone». Diabetes Care. 32 (9): 1649–1655. ISSN 0149-5992. doi:10.2337/dc08-1984 
  6. Chacra, A. R.; Tan, G. H.; Apanovitch, A.; Ravichandran, S.; List, J.; Chen, R. (2009-09). «Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial». International Journal of Clinical Practice. 63 (9): 1395–1406. ISSN 1368-5031. doi:10.1111/j.1742-1241.2009.02143.x  Verifique data em: |data= (ajuda)
  7. Rodbard, Helena; Jellinger, Paul; Davidson, Jaime; Einhorn, Daniel; Garber, Alan; Grunberger, George; Handelsman, Yehuda; Horton, Edward; Lebovitz, Harold (2009-09). «Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control». Endocrine Practice. 15 (6): 540–559. ISSN 1530-891X. doi:10.4158/ep.15.6.540  Verifique data em: |data= (ajuda)
  8. Gummesson, Anders; Li, Haiyan; Gillen, Michael; Xu, John; Niazi, Mohammad; Hirshberg, Boaz (11 de setembro de 2014). «Bioequivalence of Saxagliptin/Metformin Extended-Release (XR) Fixed-Dose Combination Tablets and Single-Component Saxagliptin and Metformin XR Tablets in Healthy Adult Chinese Subjects». Clinical Drug Investigation. 34 (11): 763–772. ISSN 1173-2563. doi:10.1007/s40261-014-0230-1 
  9. Lewis, Amanda M.; Croughan, William D.; Aranibar, Nelly; Lee, Alison G.; Warrack, Bethanne; Abu-Absi, Nicholas R.; Patel, Rutva; Drew, Barry; Borys, Michael C. (16 de junho de 2016). «Understanding and Controlling Sialylation in a CHO Fc-Fusion Process». PLOS ONE. 11 (6): e0157111. ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0157111 
  10. «FDA adding HF warnings to labels of alogliptin, saxagliptin». Reactions Weekly. 1597 (1): 1–1. 2016-04. ISSN 0114-9954. doi:10.1007/s40278-016-16443-8  Verifique data em: |data= (ajuda)
  11. Doggrell, Sheila A; Dimmitt, Simon B (2014-04). «Gliptins – do they increase cardiovascular risk or benefit?». Expert Opinion on Drug Safety. 13 (5): 675–680. ISSN 1474-0338. doi:10.1517/14740338.2014.904284  Verifique data em: |data= (ajuda)
  12. Ali, Shamsa; Fonseca, Vivian (9 de novembro de 2012). «Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects». Expert Opinion on Drug Safety. 12 (1): 103–109. ISSN 1474-0338. doi:10.1517/14740338.2013.741584 
  13. Fura, A.; Khanna, A.; Vyas, V.; Koplowitz, B.; Chang, S.-Y.; Caporuscio, C.; Boulton, D. W.; Christopher, L. J.; Chadwick, K. D. (27 de fevereiro de 2009). «Pharmacokinetics of the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Saxagliptin in Rats, Dogs, and Monkeys and Clinical Projections». Drug Metabolism and Disposition. 37 (6): 1164–1171. ISSN 0090-9556. doi:10.1124/dmd.108.026088 
  14. Frederich, Robert; Alexander, John H.; Fiedorek, Fred T.; Donovan, Mark; Berglind, Niklas; Harris, Susan; Chen, Roland; Wolf, Robert; Mahaffey, Kenneth W. (2010-05). «A Systematic Assessment of Cardiovascular Outcomes in the Saxagliptin Drug Development Program for Type 2 Diabetes». Postgraduate Medicine. 122 (3): 16–27. ISSN 0032-5481. doi:10.3810/pgm.2010.05.2138  Verifique data em: |data= (ajuda)


Ligações externas[editar | editar código-fonte]

Ícone de esboço Este artigo sobre fármacos é um esboço. Você pode ajudar a Wikipédia expandindo-o.