TLR4

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O receptor do tipo Toll 4 é uma proteína codificada em humanos pelo gene TLR4.[1][2] TLR 4 é um receptor do tipo Toll. Ele detecta lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram-negativas e é, por consequência, importante na ativação da resposta imune inata. O TLR 4 também foi denominado como CD284 (cluster of differentiation 284). O peso molecular do TLR 4 é aproximadamente 95 kDa.

Função[editar | editar código-fonte]

Essa proteína faz parte da família dos Toll-like receptors (TLR) que possui um papel crucial no reconhecimento de patógenos e na ativação da imunidade inata. TLRs são altamente conservados de Drosophila até humanos e compartilham semelhanças estruturais e funcionais. Eles reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (do inglês, PAMPs) que são expressados por agentes infecciosos e medeiam a produção de citocinas necessárias para o desenvolvimento de uma resposta imune eficiente.

Os variados TLRS apresentam padrões de expressam diferentes també, Esse receptor é expresso mais abundatemente na  placenta em subpopulações mielomonocíticas dos leucócitos.

Ele coopera com  LY96 (atambém conhecido comoMD-2) e CD14 para mediar os eventos de transdução de sinal induzidos por lipopolissacarídeo (LPS),[3] encontrado na maior parte das bactérias gram-negativas

Muitas variantes transcripcionais já foram descobertas, mas o potencial codificador de proteína da maioria delas é incerto..[4]

Via de sinalização dos receptores do tipo Toll. As linhas pontilhadas cinzas representam associações desconhecidas

Interações[editar | editar código-fonte]

TLR 4  interage com:

O tráfego intracelular de  TLR4 depende da GTPase Rab-11a, e "knock downs" de Rab-11a resultam em recrutamento dificultado de TLR4 para fagossomoas contendo E. coli-ce reduão subsequente do sinal pela via independente de MyD88.[12]

Significado clínico[editar | editar código-fonte]

Vários polimorfismos de sítio único (SNPs) do  TLR4 in já foram identificados[13]e, para alguns deles, foram mostradas associações com a susceptibilidade a infecções por bactérias gram-negativas [14] ou progressão mais rápida ou mais severa da sepse em pacientes críticos. [15]

TLR 4 e etanol[editar | editar código-fonte]

Uma correlação entre o receptor  TLR 4 e " binge drinking " ( beber muito de uma vez só) já foi sugerido. Com manipulação dos genes para  TLR 4 e receptores GABA , animais treinados para beber excessivamente demonstraram uma "profunda redução" no comportamento de beber.[16] Adicionalmente, já foi mostrado que etanol, mesmo na ausência de LPS, pode ativar a via de sinalização do TLR4 .[17]

Drogas com TLR4 como alvo[editar | editar código-fonte]

TLR4 é importante para os efeitos adversos de longo prazo de opióides. Diversos ligantes do receptor opióide μ possuem também ação como agonistas ou antagonistas do TLR4, sendo agonistas opióides como morfina, agonistas TLR4 e antonistas opioides, como naloxona, TLR4 antagonistas. A ativação de TLR4 leva à liberação "downstream" de moduladores inflamatórios, incluindo TNF-α e IL-1, e acredita-se que a liberação constante,  em baixo nível, desses moduladores diminui a eficácia do tratamento com o tempo e pode estar envolvida tanto no desenvolvimento de tolerância ao tratamento,[18][19] como no surgimento de efeitos adversos como hiperalgesia e alodinia .[20][21] Drogas que bloqueiam a ação de TNF-α ou IL-1β foram testadas, e são capazes de aumentar o efeito analgésico de opióides, diminuindo tolerância e efeitos adversos,[22][23] demonstrado tambem com drogas que bloqueiam diretamente oTLR4 .A resposta do TLR4 a drogas opióides é independente de enantiomeria , com os enantiômeros inativos de morfina e naloxona, que não tem afinidade por receptores opióides, produzem a mesma atividade dos TLR4 [24][25] Logo enantiômeros inativos como (+)-naloxone, podem ser usados para bloquear a atividade do TLR4 sem afetar a resposta analgésica do receptor μ.[26])[25][27] [28]

Morfina causa inflammation ligando-se ao lymphocyte antigen 96, que leva a ligação da proteína ao TLR4.[29] Esse processo de ativação do TLR4 atenua a supressão da dor pelo opióide e diminui o desenvolvimento detolerância e dependência, abuso de drogas e outros efeitos colaterais negativos, como depressão respiratória.Fármacos candidatos que têm como alvo o TLR4 podem melhorar as terapias de controle da dor com opióides[30]

Agonistas[editar | editar código-fonte]

  • Glicuronoxilomanano de Cryptococcus[31][32]
  • Morfina-3-glicuronida (inativo em receptores opioides, seletivo para TLR4)[21][33]
  • Isômeros "não-naturais" como a (+)-morfina ativa TLR4 sem ativar normalmente receptores opióides.[24] Contudo, (+)-morfina também um agonista de receptores sigma.[34]

Antagonistas[editar | editar código-fonte]

  • O análogo do lipídeo A eritroran age como antagonista do TLR4. [35] É usado para tratar gripes severas, apesar de não atacar o vírus em si, mas sim prevenir uma reação imune massiva chamada de 'cytokine storm" (tempestade de citocinas")  .[36]
  • (+)-naloxona (isômero "não natural" inativo em receptores opióides, seletivo para inibição do TLR4 )[25]

Referências[editar | editar código-fonte]

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  3. «O00206 (TLR4_HUMAN)». Uniprot 
  4. «Entrez Gene: TLR 4 toll-like receptor 4» 
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  25. a b c Predefinição:Vcite2 journal
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  27. Predefinição:Vcite2 journal
  28. Predefinição:Vcite2 journal
  29. «Neuroscience: Making morphine work better». Nature. 484 (7395): 419. 26 de abril de 2012. doi:10.1038/484419a 
  30. Drahl C (22 de agosto de 2012). «Small Molecules Target Toll-Like Receptors». Chemical & Engineering News 
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  36. «New drug offers novel approach to taming flu virus - Vitals». NBCNews. 1 de maio de 2013