Trombomodulina

Trombomodulina.

A trombomodulina (TM) ou CD141 ou BDCA-3 é uma proteína integral de membrana que é expressa na superficie das células endoteliais e funciona como cofactor para a trombina. Ela reduz a coagulação do sangue ao converter a enzima pró-coagulante trombina em uma forma anticoagulante. A trombomodulina também é expressada nas células humanas mesoteliais, monócitos e em um subconjunto de células dendríticas.

Caracterização

Nos humanos a trombomodulina é codificada pelo gene THBD, no cromossoma 20. A proteína tem massa molecular de 74kDa, e é composta por5 domínios distintos. Os pontos de contatos fundamentais da união da trombomodulina com a trombina osão interações hidrofóbicas entre as cadeas laterais dos resíduos Ile 414 e Ile 424 da trombomodulina e um bolso hidrofóbico na superficie da trombina.

Função

A trombomodulina é uma glicoproteína da superficie das células endoteliais que funciona como um cofator na ativação induzida por trombina da proteína C na via anticoagulante, formando um complexo de estequiometria 1:1 com a trombina. Isto multiplica a velocidade de activação da proteína C por mil. A proteína C ativada cliva os fatores Va e VIIIa, diminuindo a produção de trombina (resultado da ação desses fatores). Por tanto, o sistema trombina/trombomodulina/proteína C é um sistema de retroalimentação negativa da produção de trombina.

A trombina unida à trombomodulina também tem efeito inibitório sobre a fibrinólise, ativando, por clivagem, o inibidor da fibrinólise ativado por trombina (ou TAFI, também chamado carboxipeptidase B2) .

Além de ligar-se à trombina, a trombomodulina regula a inativação de C3b (do sistema do complemento) pelo fator I. Mutações no gene da trombomodulina (THBD) também foram associados à síndrome urêmica hemolítica atípica.

Descubriu-se que o antígeno descrito inicialmente como BDCA-3 em células dendríticas é quimicamente idêntico à trombomodulina. Sendo assim, há evidência dessa proteína aparecendo em um subconjunto raro  (0,02%) de células dendríticas humanas chamadas MDC2. A función que exerce nessas células não é conhecida.

Bibliografia

• Esmon CT (1995). «Thrombomodulin as a model of molecular mechanisms that modulate protease specificity and function at the vessel surface.». FASEB J. 9 (10): 946–55. PMID 7615164. 
• Ohlin AK, Norlund L, Marlar RA (1997). «Thrombomodulin gene variations and thromboembolic disease.». Thromb. Haemost. 78 (1): 396–400. PMID 9198186. 
• Van de Wouwer M, Collen D, Conway EM (2005). «Thrombomodulin-protein C-EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation.». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24 (8): 1374–83. doi:10.1161/01.ATV.0000134298.25489.92. PMID 15178554. 
• Boffa MC, Jackman RW, Peyri N et al. (1992). «Thrombomodulin in the central nervous system.». Nouvelle revue française d'hématologie 33 (6): 423–9. PMID 1667949. 
• Jakubowski HV, Owen WG (1989). «Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin.». J. Biol. Chem. 264 (19): 11117–21. PMID 2544585. 
• Jackman RW, Beeler DL, Fritze L et al. (1987). «Human thrombomodulin gene is intron depleted: nucleic acid sequences of the cDNA and gene predict protein structure and suggest sites of regulatory control.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (18): 6425–9. doi:10.1073/pnas.84.18.6425. PMC 299089. PMID 2819876. 
• Suzuki K, Kusumoto H, Deyashiki Y et al. (1987). «Structure and expression of human thrombomodulin, a thrombin receptor on endothelium acting as a cofactor for protein C activation.». EMBO J. 6 (7): 1891–7. PMC 553573. PMID 2820710. 
• Wen DZ, Dittman WA, Ye RD et al. (1987). «Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene.». Biochemistry 26 (14): 4350–7. doi:10.1021/bi00388a025. PMID 2822087. 
• Shirai T, Shiojiri S, Ito H et al. (1988). «Gene structure of human thrombomodulin, a cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C.». J. Biochem. 103 (2): 281–5. PMID 2836377. 
• Yonezawa S, Maruyama I, Tanaka S et al. (1988). «Immunohistochemical localization of thrombomodulin in chorionic diseases of the uterus and choriocarcinoma of the stomach. A comparative study with the distribution of human chorionic gonadotropin.». Cancer 62 (3): 569–76. doi:10.1002/1097-0142(19880801)62:3<569::AID-CNCR2820620322>3.0.CO;2-T. PMID 2839283. 
• Ishii H, Majerus PW (1986). «Thrombomodulin is present in human plasma and urine.». J. Clin. Invest. 76 (6): 2178–81. doi:10.1172/JCI112225. PMC 424339. PMID 3001144. 
• Adler M, Seto MH, Nitecki DE et al. (1995). «The structure of a 19-residue fragment from the C-loop of the fourth epidermal growth factor-like domain of thrombomodulin.». J. Biol. Chem. 270 (40): 23366–72. doi:10.1074/jbc.270.40.23366. PMID 7559494. 
• Ohlin AK, Marlar RA (1995). «The first mutation identified in the thrombomodulin gene in a 45-year-old man presenting with thromboembolic disease.». Blood 85 (2): 330–6. PMID 7811989. 
• Srinivasan J, Hu S, Hrabal R et al. (1994). «Thrombin-bound structure of an EGF subdomain from human thrombomodulin determined by transferred nuclear Overhauser effects.». Biochemistry 33 (46): 13553–60. doi:10.1021/bi00250a007. PMID 7947766. 
• Gerlitz B, Hassell T, Vlahos CJ et al. (1993). «Identification of the predominant glycosaminoglycan-attachment site in soluble recombinant human thrombomodulin: potential regulation of functionality by glycosyltransferase competition for serine474.». Biochem. J. 295. ( Pt 1): 131–40. PMC 1134829. PMID 8216207. 
• Yasuda K, Espinosa R, Davis EM et al. (1993). «Human somatostatin receptor genes: localization of SSTR5 to human chromosome 20p11.2.». Genomics 17 (3): 785–6. doi:10.1006/geno.1993.1410. PMID 8244401. 
• Yamamoto S, Mizoguchi T, Tamaki T et al. (1993). «Urinary thrombomodulin, its isolation and characterization.». J. Biochem. 113 (4): 433–40. PMID 8390446. 
• Meininger DP, Hunter MJ, Komives EA (1996). «Synthesis, activity, and preliminary structure of the fourth EGF-like domain of thrombomodulin.». Protein Sci. 4 (9): 1683–95. doi:10.1002/pro.5560040904. PMC 2143218. PMID 8528067. 
• Maglott DR, Feldblyum TV, Durkin AS, Nierman WC (1996). «Radiation hybrid mapping of SNAP, PCSK2, and THBD (human chromosome 20p).». Mamm. Genome 7 (5): 400–1. doi:10.1007/s003359900120. PMID 8661740. 

Ligações externas

• MeSH Thrombomodulin