Sistema complemento

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Esquema demonstrando as vias clássica e alternativa

O Sistema Complemento é composto por proteínas de membrana plasmática e solúveis no sangue e participam das defesas inatas (natural)e adquiridas( memória). Essas proteínas reagem entre elas para opsonizar os patógenos e induzir uma série de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção. Inúmeras proteínas do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica [4].

Introdução e Conceito[editar | editar código-fonte]

Às vezes a interacção dos anticorpos com antígenos é eficiente por si só. Por exemplo:

  • Revestindo um vírus ou bactéria prevenindo assim a sua ligação – e invasão – a uma célula hospedeira (anticorpos antipólio)
  • Ligando-se a uma toxina (toxina da difteria ou tétano) impedindo assim a entrada da toxina na célula - neutralizando a toxina.

Mas, muitas vezes, a ligação de anticorpos a antigénios não produz função útil a menos que ela possa activar um mecanismo efectivo, seja ele celular ou humoral. O sistema complemento participa nestas funções efectoras.

Denomina-se complemento um complexo sistema multiprotéico com mais de 30 componentes, na sua maioria proteínas plasmáticas, cujas funções principais são a defesa frente às infecções por microorganismos, a eliminação da circulação dos complexos antigénio-anticorpo e alguns dos seus fragmentos actuam como mediadores inflamatórios.

O complemento é um dos mecanismos efectores mais importantes da resposta imune inata. Quando um microorganismo penetra no organismo, normalmente provoca a activação do complemento. Como resultado da sua activação e amplificação, alguns componentes do complemento depositam-se sobre a superfície do patogénico responsável pela activação, o que determina a sua destruição (lise) e/ou a sua eliminação por células do sistema fagocítico.

Para que o sistema complemento expresse a sua atividade é necessária a sua ativação prévia. As actividades mais importantes de defesa do hospedeiro são efectuadas por C3 e C5, estruturalmente semelhantes. A clivagem de tais proteínas é feita por proteases altamente específicas, as convertases. Existem três C3 convertases (C4b2a, C3(H20)Bb, C3bBb) e duas C5 convertases (C4b2a3b, C3bBb3b), organizadas durante a activação das três vias do complemento, denominadas vias: clássica, da lectina, e alternativa.

Uma das funções do sistema complemento é a opsonisação, ou seja, a facilitação para o processo de fagocitose.

Via clássica[editar | editar código-fonte]

Nessa via a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno. Várias outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-reativa (PCR), determinados vírus e bactérias Gram-negativas, também podem ativar esta via. Os ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Esta ligação ativa C1r que ativa a pró-enzima C1s. Então, C1s ativado cliva C4, resultando na fixação covalente do seu principal fragmento, C4b, à superfície do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos (este processo necessita da intervenção de Ca++ o Mg++), dos quais C2a permanece ligado a C4b, completando a montagem do complexo C4bC2a, que é a C3 convertase da via clássica. Esta cliva C3 resultando na ligação de C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b2a, formando a C4b2a3b que é C5 convertase da via clássica.

Via da Lectina[editar | editar código-fonte]

A via da lectina utiliza uma proteína similar a C1q para ativar a cascata do complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). A MBL liga-se a resíduos de manose e outros açúcares, organizados em um padrão, que recobrem superficialmente muitos patógenos. A lectina ligadora de manose é uma molécula formada por duas a seis cabeças, semelhante a C1q, que formam um complexo com duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é similar as proteínas C1r e C1s. Quando o complexo MBL liga-se à superfície de um patógeno, MASP-2 é ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3 convertase da via da lectina - C4b2a. O papel de MASP-1 ainda não está bem claro na ativação do complemento.

As pessoas deficientes em MBL têm maior suscetibilidade a infecções na infância, o que mostra a importância da via da lectina na defesa do hospedeiro [4]. Esta via partipa da resposta imune inata, uma vez que não é mediada por anticorpos.

Via Alternativa[editar | editar código-fonte]

Esta via foi denominada alternativa por razões históricas, por ter sido descoberta após a via clássica. A ativação desta via inicia-se a partir da hidrólise espontânea tiol-éster localizada na cadeia alfa do componente C3, gerando o C3(H20).Esta molécula exibe sítios reativos que permite a ligação de uma proteína plasmática, fator B (fB), formando o complexo C3(H2O)B. O fB então é clivado por uma enzima denominada fator D (fD). Esta clivagem origina 2 fragmentos Ba e Bb. O fragmento Bb fica ligado a C3(H2O), gerando o C3(H2O)Bb, que na presença de íons Mg++, tem atividade serino-protease, clivando o C3 em C3a e C3b. Assim como o C3(H2O), C3b também apresenta sítio de ligação com o fB. Formando o complexo C3bBb, após clivagem do fB em fBb e fBa pelo fD. O C3bBb atua então como C3 convertase, clivando mais moléculas de C3, formando C3bBb3b que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b permanece ligado ao complexo e os outros componentes (C6,C7, C8 e C9)se ligam para a formação MAC. Esta via faz parte da resposta imune inata, uma vez que não é mediada por anticorpos.

Complexo de Ataque à Membrana (MAC)[editar | editar código-fonte]

A clivagem de C5 pela C5-convertase produz C5a, que é lançado nas vizinhanças do plasma onde é uma potente anafilatoxina (como C3a) e uma agente quimiotático para neutrófilos; C5b, que serve como uma âncora para a formação de uma única estrutura composta por C6, C7 e C8.

O complexo resultante C5b-6-7-8 guia a polimerização de até 18 moléculas de C9 em um tubo inserido na bicamada lipídica da membrana plasmática. Esse tubo forma um canal permitindo a passagem de íons e pequenas moléculas. Água entra na célula por osmose e a célula sofre lise.

Controle da Ativação do Complemento[editar | editar código-fonte]

A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o complemento é ativado, e, em particular, a capacidade do complemento de mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os patógenos invasores mas também às células e aos tecidos do hospedeiro. Esse potencial de autolesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática, bem como em nível das moléculas efetoras.

O C1 INH liga-se aos C1r, C1s, MASP-1 e MASP-2 ativados e os inibem, regulando assim a ativação da via clássica, bem como da via da lectina. Diversas proteínas no plasma e associadas à membrana, tais como C4bp, H, DAF, MCP e CR1, controlam a taxa de formação e a atividade das convertases do complemento. Algumas dessas proteínas atuam como co-fatores obrigatórios para a enzima proteolítica I, que cliva C4b e C3b em fragmentos menores. Duas proteínas séricas, a proteína S, também denominada vitronectina, e SP 40/40, bem como uma proteína associada a células, CD59, inibem a formação do MAC. Por fim, a C3a/C5a INA, uma carboxipeptidase, inativa as anafilatoxinas do complemento. Em seu conjunto, as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes: asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra o potencial deletério dos produtos de ativação do complemento

Deficiências do Complemento[editar | editar código-fonte]

Já foram descritos casos déficits do complemento para quase todos os componentes desse sistema. Normalmente esses indivíduos sofrem infecções freqüentes e/ou enfermidades associadas a imunocomplexos. O déficit se transmite com caráter autossômico recessivo. Os indivíduos heterozigóticos são fáceis de identificar porque seu soro contém aproximadamente metade dos níveis normais do componente em questão. A única exceção a este modelo é o déficit de C1-Inh, que é herdado por um modelo autossômico dominante. Em geral, a situação clínica dos pacientes com déficits genéticos do complemento reflete o papel biológico e a importância de seus distintos componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivíduos toleram os déficits de complemento muito melhor que outros.

A via clássica é necessária para manter os imunocomplexos em solução e facilitar sua eliminação. Disto, a manifestação mais comum nos déficits dos componentes da via clássica é a presença de enfermidades associadas a imunocomplexos. A importância da via alternativa como mecanismo de defesa inespecífico do organismo contra a infecção por microorganismos reflete o caráter excepcional do déficit destes componentes. Não existe nenhum indivíduo com déficit de fator B e só se conhece um com déficit parcial de fator D (FARRERAS). O déficit de properdina é herdado de forma recessiva ao cromossomo X, só ocorrendo em homens. Sua maior aplicação clínica consiste nas infecções freqüentes.

O déficit na fase lítica provoca infecções recorrentes por Neisseria, seguramente pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita intracelular em macrófagos.

O déficit dos componentes reguladores é raro e leva ao consumo dos componentes do complemento. No déficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infecções bacterianas repetidas por ausência de opsonização.

Existem duas situações patológicas, a glomerulonefrite mesangiocapilar e a lipodistrofia parcial, nas quais existe uma grande estabilização das C3-convertases, devido a produção de anticorpos frente aos componentes ativados dessas convertases. Tais autoanticorpos ou fatores nefríticos só podem ser da classe IgG. A estabilização das C3-convertases produzem um consumo continuado de C3, pelo que estes pacientes possuem níveis muito baixos desse componente.

Tabela sobre Deficiências do Complemento[editar | editar código-fonte]

Componente Sintomatologia
Via Clássica
C1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidas
C1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)
C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
C4b Infecções repetidas
C2 LES. Mais de 90% assintomático
Via Alternativa
Fator D Infecções repetidas das vias respiratórias
Properdina Meningite
C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos
Fase Lítica
C5 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C6 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C7 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C8 Infecções repetidas por Neisseria, LES
C9 Assintomático
Reguladores
C1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4
Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B
Fator H Meningite
CR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos
CR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95
DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna

Imagens adicionais[editar | editar código-fonte]

Bibliografia Consultada[editar | editar código-fonte]

  • ABBAS, A. K. Imunologia celular e molecular. 5ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.
  • GOLDMAN, L. Cecil: Tratado de medicina interna. 22ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.
  • FARRERAS & ROZMAN. Medicina interna: Edición em CD-ROM. 13ª Edición.
  • JANEWAY, C. A.; TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. J. Imunobiologia: O sistema imune na saúde e na doença. 6ª Edição. Porto Alegre: Artmed, 2007.
  • The role of complement in the elimination of microorganisms. Disponível em http://www-micro.msb.le.ac.uk/MBChB/Merralls/Merralls.html Acesso: 25/10/2005